专利名称：一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法
技术领域：
一种制备(i-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物的方法，涉及一种合成抗癌药紫杉 醇需用的C-13侧链的制备方法，属于医药化工合成技术领域。
背景技术：
a -羟基-e -氨基丙酸乙酯衍生物是一类非常重要的结构单元，广泛存在于具有 生理活性的化合物和天然产物中。在医药领域，具有很高的应用价值。通过a-羟
基- e -氨基丙酸乙酯衍生物可以合成抗癌药物紫杉醇的c-i3侧链，如下面的结构式 (n)线框部分。
o
紫杉醇(paclitaxel ，商品名Taxol ， 1)是由红豆杉属植物分离提取的一种具有 独特抗癌活性的紫杉烷二萜类化合物.它已在40多个国家获准上市,用于治疗晚期 卵巢癌和乳腺癌等.目前其临床适应症扩大到肺癌、头颈部癌、软组织癌、白血病 和胃肠道癌，被认为是迄今人类发现的最有效的抗癌药物。而a -羟基-e -氨基丙酸 乙酯衍生物是紫杉醇C-13侧链的重要中间体。(《紫杉醇的半合成》；王九一；中国 药物化学杂志；Vo119 Noll p. 56)
另外，a-羟基-氨基丙酸乙酯衍生物在有机合成方法学方面，作为手性配 体以及辅助试剂，越来越多地应用于不对称合成中(Chem. Rev. 1996， 96， 835-875)，J. Org, Chem. 1977， Whitesell， J， K; Meyers. A. I Whitesell'J, K;Whitesell, M. A. 等人曾经报道利用a -羟基-e -氨基类化合物辅助环己酮的不对称烷基化，e. e值可 达95%。 Yamaguchi, S; Brinkmeyer, R. S ( J. Am. Chem. Soc. 1976,98,3032)等人 曾以此类化合物作配体实现酮的不对称氢化，取得良好效果。
wen-sen Li， Marlboro (美国专利号5， 602， 272)公开了一条紫杉醇侧链的 合成路线。其路线关键技术是以氨基酸为原料经叠氮丙酮酸酯或3-胺基丙酮酸 酯的还原再进行拆分得到紫杉醇侧链，制得a-羟基-氨基丙酸乙酯衍生物过程 中，除去拆分步骤，还需要3步，而且反应过程中要使用具有强腐蚀性的酰氯，易 燃易爆的金属氢化物以及需要零下78度的苛刻反应条件。Seung-Han Lee, Jin Yang (《Synthesis of 1, 3—oxazolidines by copper-catalyzed addition of acetone and ethyl diazoacetate to imines》；Tetrahedron Letters 42(2001) 3487-3490) 等人以重氮乙酸乙酯、丙酮、亚胺为原料在三氟甲磺酸铜的催化下发生[3+2]环化反 应得到1， 3-oxazolidines,然后经对甲苯磺酸水解只能得到消旋的a -羟基-e -氨基丙酸乙酯衍生物。
本发明的目的在于公开一种原料价廉易得，制备路线短，操作简单，易于工业 化的a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物的生产方法。
为了达到上述目的，本发明采用一步三组分反应获得目标物a-羟基-e-氨基
丙酸乙酯衍生物(I)
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式中R1、 R2为芳香族基团，R为氢或垸基，。
具体步骤如下
先量取重氮水亚胺催化剂=2: 2: 1: 0.01摩尔比，然后用溶剂将亚胺 和催化剂溶解，并将水也加入其中制成亚胺和催化剂混合溶液，溶剂的用量是重氮 量的50-IOO倍；接着，另外称量一份与上述同质同量的溶剂，将重氮与该份溶剂混
发明内容合均匀制成重氮溶液，然后，通过蠕动泵，用1小时时间将重氮溶液注入亚胺和催 化剂混合溶液中，常温搅拌l-2小时后，4(TC-70'C旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分 离得到目标产物a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物粗品；最后，用石油醚乙酸乙 酯体积比为1: 1-5:1的溶液对a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物粗品进行重结晶， 得到纯品a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物；上述重氮是重氮乙酸乙酯或垸基取代 的重氮乙酸乙酯；上述溶剂是二氯甲垸、四氢呋喃、1， 2-二氯乙烷、三氯甲垸、甲 苯、乙腈或乙醚；上述催化剂是醋酸铑或二氯二 (4-异丙基甲苯)合钌；上述亚胺 是取代或非取代的芳香族亚胺。 本发明具有以下优点和效果
1. 本发明的所用的原料重氮乙酸乙酯或垸基取代的重氮乙酸乙酯、亚胺、水和 溶剂价廉易得，本发明制得目标化合物a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物的成本低 廉。
2. 本发明的合成路线简单， 一步到位。具有合成路线短，操作简单的优点。
3. 由于本发明采用的催化剂容易制备、比较稳定，而且反应条件温和、容易操
作，因此容易扩大工业化生产a -羟基-e -氨基丙酸乙酯衍生物。
4. 本发明所采用的三组分反应，具有原子经济性的特点，符合绿色化学的要求。
5. 本发明所采用反应的化学选择性和非对映选择性都很好，反应收率达到 80%-90%，两对非对映体的比值最高可以达到98: 2。
6. 本发明中的反应所需时间短，通常只需要l小时左右，这将有助于縮短工业 化后的生产周期。
具体实施例方式
实施例1
称取N-苯基苯甲醛亚胺(0.52画1)、醋酸铑(2. 30mg，0. 0052mmo1)，将它们 放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。 用微量进样器量取水(18.8(al， 1.04mmo1)，注入20ml两口瓶中，充分搅拌混合均 匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg， 1. 04ramo1)加入二氯甲垸配成4ml混合溶液，用5ml 注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲 垸溶液中，常温搅拌l小时后，4(TC旋蒸去除二氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目标产物粗品；将得到的粗品用体积 比为1: 1石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏式-N-苯基-3-苯基异丝氨酸乙酯
(a -羟基-e -氨基丙酸乙酯衍生物)。
'H NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.39—7.24 (m, 5 H)， 7.11—7.07 (m， 2 H)， 6. 67-6. 56 (tn, 3 H) ， 4. 94—4. 93 (d, J = 2. 5 Hz, 0. 7 H), 4. 859—4. 854 (d, J = 2.5Hz, 0. 3H), 4.66-4.65 (d, J = 2. 5 Hz， 0. 3H), 4.507-4.503 (d， J = 2. 5 Hz， 0.7 H)， 4.26—4.21 (m, 1.4 H)， 4.18—4.15 (m' 0.6H), 1.31—1.22 (m, 3 H); 13C收率80%， d. r,值:50: 50。
实施例2
称取N- ( 4 '-甲氧基苯基)-苯甲醛亚胺(0. 52咖ol )、醋酸铑 (2. 30mg， 0. 0052歸1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级四氢呋喃，搅 拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8pl,1.04咖o1),注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg, 1.04mmo1)加入四 氢呋喃配成4mi混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌l小时后，40'C旋蒸去除四
氢呋喃，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目 标产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏 式一N—(4 '-甲氧基苯基)-3-苯基异丝氨酸乙酯(a -羟基-e -氨基丙酸乙酯衍生物)。 丽R (CDC13， 500 MHz): S 7.37-7.22 (m， 5 H)， 6.. 70-6.68 (m, 2 H), 6.58—6.51 (m, 2 H), 4.836—4.831 (d, J 二 2. 5 Hz， 0. 6H)， 4.777—4.770 (d， J =3.5 Hz, 0. 4 H)， 4.638-4.631 (d, J 二 3. 5 Hz, 0. 4 H)， 4.469-4.464 (d， J = 2. 5Hz, 0.6 H), 4.23-4.19 (m, 1.2 H)， 4.15—4.12 (m, 0.6 H)， 3.677 (s， 1.8 H)， 3.672 (s, 1.2 H)， 1.25-1.20 (m, 3H);收率:82%， d.r.值:50: 50 实施例3
称取N- (3 '-氯苯基)-苯甲醛亚胺(0. 52 mraol)、醋酸铑(2. 30mg, 0. 0052mmo1)， 将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级1， 2-二氯乙烷，搅拌配置成总量为8ml 的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8]ul， 1.04mmo1)，注入20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg, 1.04mrno1)加入l， 2-二氯乙垸配成 4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、 醋酸铑和水的二氯甲垸溶液中，常温搅拌l小时后，5(TC旋蒸去除旋干，再通过柱
层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目标产物粗品；将得 到的粗品用体积比为l: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏式-N- (3'-氯苯 基)-3-苯基异丝氨酸乙酯(a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物)。 'H NMR (CDC13， 500 MHz) : S 7,37—7.26 (m， 5 H), 7. 00—6. 98 (t， J = 8. 0 Hz, 1 H)， 6.62-6.61 (d， J = 7. 0 Hz, 1 H)， 6.55 (s, 1 H)， 6.44-6.42 (d， J = 7. 0 Hz， 1 H)， 4.91-4.89 (d, J = 7. 5 Hz， 1 H), 4.81-4.79 (d， J = 9. 0 Hz， 1 H)， 4.50-4,49 (t， J = 2. 5 Hz' 1 H), 4.27-4.23 (m， 2 H)， 3. 08—3. 07 (d, J = 3. 5 Hz, 1 H), 1.25-1.20 (m, 3 H) 收率86%， d.r.值86: 14 实施例4
称取N-苯基-(2 '-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52 mmol )、醋酸铑 (2. 30mg，0.0052mmo1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级三氯甲烷，搅 拌配置成总量为8ral的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8^1, 1.04mmo1)，注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg, 1.04mmo1)加入三 氯甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲垸溶液中，常温搅拌1小时后，5(TC旋蒸去除三
氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目 标产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏
式-N-苯基-3-(2 '-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯(a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物)。 LH NMR (CDC13， 500 MHz) : S 7. 90-7. 88 (d， J = 8. 5 Hz， 2 H), 7. 695-7. 679 (d, J = 8. 5 Hz， 2 H), 7. 53—7. 52 (t, J = 6. 0 Hz' 1 H), 7. 41—7. 40 (t， J = 6. 0 Hz, 1 H), 7.14-7.10 (t， J = 8. 5 Hz, 2 H)， 6.72—6.69 (m， 3 H)， 5.77 (br, 1 H), 5. 04—5. 02 (d, J = 9. 0 Hz， 1 H), 4. 83—4. 80 (m, 1 H), 4. 62—4. 60 (m， 1 H)， 4.25-4.23 (m， 1 H)， 4.05—4.03 (m， 1 H)， 1.25-1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)收
率亂d. r.值90: 10实施例5
称取N-苯基-(4'-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52 mmol)、醋酸铑 (2. 30rag, 0. 0052腿o1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级甲苯，搅拌配 置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18. 8pl， 1. 04mmo1),注入20ml 两口瓶中，充分搅拌混合均匀。再称取重氮乙酸乙酯(120mg， 1.04mmo1)加入二氯 甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时 时间注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，7(TC旋蒸去除
甲苯，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目标 产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏式 -N-苯基-3- (4'-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
W NMR (CDC13， 500 MHz): S 8.19-8,17 (d， J = 8. 5 Hz， 2 H), 7.58-7.57 (d' J = 8. 5 Hz， 2 H)， 7. 11-7. 08 (t， J = 8. 0 Hz, 2 H)， 6. 71-6. 68 (t， J = 7. 5 Hz， 1 H) ， 6. 54-6. 52 (d, J = 8. 0 Hz， 2 H) ， 5. 04-5. 02 (d， J = 9. 0 Hz， 1 H), 4. 75-4. 73 (d, J = 9. 0 Hz， 1 H)， 4.51-4.50 (d， J = 2. 5 Hz， 1 H)， 4.30-4.23 (m, 2 H)， 1.25-1.23 (t, J = 7.0 Hz， 3 H)收率84%， d.r.值95: 5 实施例6
称取N-苯基-(4 '-溴苯基)_甲醛亚胺(0. 52 mmol )、醋酸铑 (2.30mg，0.0052mmo1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级乙腈，搅拌配 置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18. 8^1， 1. 04酬o1)，注入20ml 两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg，1.04mmo1)加入二氯甲 烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注 入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，5(TC范围内旋蒸去除
乙腈，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目标 产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏式 -N-苯基-3- (4 '-溴苯基)-异丝氨酸乙酯
'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.45—7.43 (d, J = 8.0 Hz， 2 H)， 7.27—7.25 (d, J = 8. 0 Hz， 2 H)， 7. 10-7. 07 (t， J = 7. 5 Hz, 2 H)， 6. 68-6. 65 (t, J = 7. 0 Hz' 1 H) ， 6. 54-6. 52 (d, J = 7. 5 Hz, 2 H) ， 4. 889-4. 884 (d， J = 2. 0 Hz， 1 H),4. 457-4. 452 (d, J = 2. 0 Hz' 1 H), 4. 26_4. 20 (m, 2 H), 1. 25—1. 23 (t, J = 7. 0 Hz, 3 H);收率:80%, d.r.值:87: 13
实施例7
称取N-苯基-(4 '-氯苯基)_甲醛亚胺(0. 52 mmol )、醋酸铑 (2.30mg，0.0052mmo1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅 拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8nl，1.04mmo1)，注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg, 1.04mmol)加入二 氯甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40-130'C范围内 旋蒸去除二氯甲垸旋干，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: 1的石油醚乙酸 乙酯)分离出目标产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结 晶，得到纯品苏式-N-苯基-3- (4'-氯苯基)-异丝氨酸乙酯。 LH NMR (CDC13, 500 MHz) : S 7.35-7.26 (m， 4H), 7.12—7.09 (t, J = 8. 0 Hz， 2H), 6.70-6.67 (t， J = 7. 5 Hz' 1H), 6.56-6.54 (d， J=llHz， 2H), 4. 925-4. 920 (d， J = 2. 5 Hz， 1 H)， 4.480—4.476 (d， J = 2. 5 Hz， 1 H), 4.28—4.22 (m, 2 H)， 1.26-1.24 (t， J = 7.0 Hz' 3 H)收率84%， d. r.值:94: 6
实施例8
称取N-苯基-(2 ' ， 4 ' -二氯苯基)-甲醛亚胺(0.52 mmol)、醋酸铑 (2.30mg，0.0052mrao1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅 拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8pl，1.04mmo1)，注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg， 1.04mmo1)加入二 氯甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲垸溶液中，常温搅拌l小时后，40-130'C范围内
旋蒸去除二氯甲垸旋干，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: 1的石油醚乙酸 乙酯)分离出目标产物粗品；将得到的粗品用体积比为l: l石油醚和乙酸乙酯重结 晶，得到纯品苏式-N-苯基-3- (2'， 4'-二氯苯基)-异丝氨酸乙酯
NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.50 (s, 1 H)， 7.40-7.38 (d， J = 10 Hz， 1 H)， 7.24-7.21 (d， J = 7. 5 Hz， 1 H), 7.11-7.08 (t， J = 7. 5 Hz, 2 H)， 6. 70-6. 67(t， J = 7.0 Hz, 1 H)， 6.54—6.52 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.88—4.87 (d, J = 8. 0 Hz, 1 H), 4. 68—4. 66 (d， J = 8. 0 Hz， 1 H) ， 4. 44-4. 43 (d, J = 4. 0 Hz， 1 H)' 4.25—4.20 (m， 2 H), 3.03—3.02 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 1.23—1.21 (t, J = 7.0 Hz， 3 H);收率82%; d. r.值95: 5。
实施例9
称取N- (4'-溴苯基)-(4'-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52 mmol)、醋酸铑 (2. 30mg,0.0052mmo1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级乙醚，搅拌配 置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18. 8|ul, 1. (Mmrnol)，注入20ml 两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg， 1.04mmol)加入二氯甲 烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注 入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌l小时后，4(TC旋蒸去除乙醚，
再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目标产物粗 品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏式-N-(4
'-溴苯基)-3- (4 ,-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
'H隨R (CDC13, 500 MHz): S 8.20—8.19 (d, J = 8. 5 Hz' 2 H), 7.56—7.54 (d, J = 8. 5 Hz, 2 H)， 7. 19—7. 17 (d, J = 9. 0 Hz, 2 H), 6. 42—6. 40 (d， J = 9. 0 Hz' 2 H), 4.97 (s， 1 H)， 4.78 (br, 1 H), 4.49 (s， 1 H), 4.30-4.23 (q， J = 7. 0 Hz, 2 H)， 3.25 (s， 1 H)， 1.27-1.24 (t' J = 7.0 Hz, 3 H);收率80%; d. r. 值97: 3。 实施例10
称取N- (4'-甲基苯基)-(4'-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑 (2.30rag，0.0052mmo1)，将它们放入20ral两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅 拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8)^1, L04mmo1),注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg, 1.04mmo1)加入二 氯甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，4(TC旋蒸去除二
氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目 标产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品苏式-N- (4'-甲基苯基)-3- (4'-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。 'H NMR (CDC13, 500 MHz) : S 8.18-8.16 (d， J = 9. 0 Hz， 2H)， 7.57—7.55 (d， J = 9. 0 Hz， 2 H)， 6. 91-6. 89 (d， J = 8. 5 Hz， 2 H)， 6. 45—6. 44 (d, J = 8. 5 Hz， 2 H) ， 5. 00—4. 98 (d, J = 7. 5 Hz, 1 H) ， 4. 60—4. 58 (d, J = 9. 5 Hz, 1 H), 4. 48 (s， 1 H) ， 4. 28-4. 23 (ra， 2 H), 3.24 (s， 1H), 2.17 (s, 3H)， 1.25-1.23 (t' J =7.0 Hz， 3 H);收率81%; d. r.值96: 4。 实施例11
称取N- (4'-甲氧基苯基)-(4'-硝基苯基)-甲醛亚胺(0. 52ramo1)、醋酸 铑(2. 30mg, 0. 0052廳1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷， 搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18. 8pl， 1. 04mmo1),注 入20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120rag， 1.04ramo1)加入 二氯甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1 小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌l小时后，40旋蒸去除
二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: 1的石油醚乙酸乙酯)分离出 目标产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，，得到纯 品苏式-N- (4 '-甲氧基苯基)-3- (4 '-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯 'H NMR (CDC13, 500 MHz): 5 8.17-8,15 (d, J = 8. 5 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (d, J = 8. 5 Hz, 2 H), 6. 69-6. 67 (d, J = 9. 0 Hz， 2 H), 6. 49-6. 48 (d， J = 9. 0 Hz,
2 H), 4. 94 (s, 1 H) ， 4. 47 (s, 1 H), 4. 27-4. 23 (q， J = 7. 0 Hz' 2 H), 3. 67 (s'
3 H)， 3.29 (s， 1 H)' 1.25-1.23 (t, J = 7.0 Hz， 3 H);收率88%， d.r.值: 96: 4。
实施例12
称取N- (2'-甲氧基苯基)-(4'-硝基苯基))-甲醛亚胺(0.52誦ol)、醋 酸铑(2. 30mg， 0. 0052mrao1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲垸， 搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18. 8pl， 1. 04mmo1),注 入20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg， 1.04mmo1)加入 二氯甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1 小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌l小时后，4(TC范围内旋蒸去除二氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: 1的石油醚乙酸乙 酯)分离出目标产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: 1石油醚和乙酸乙酯重结晶， 得到苏式-N- (2 '-甲氧基苯基)-3- (4 '-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。 力画R (CDC13, 500 MHz): S 8. 17-8. 16 (d， J = 8. 5 Hz， 2 H)， 7.55-7.54 (d， J = 8. 5 Hz, 2 H), 6.78-6.76 (m， 1 H), 6.70—6.64 (m, 2 H), 6.36—6.35 (d, J =7.5 Hz， 2 H), 5.34-5.33 (d， J = 9. 5 Hz' 1 H)， 5.05—5.04 (d， J = 8. 0 Hz, 1 H)， 4.53-4.52 (t, J = 3.0 Hz， 1 H)， 4.28-4.24 (m， 2 H)， 3.89 (s' 3 H)' 3.28-3.27 (d, J = 3. 5 Hz， 1 H) ， 1.30-1.27 (t， J = 7. 0 Hz, 3 H); 收率83%， d.r.值96: 4。 实施例13
称取N- (4'-氯苯基)-(4'-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52 mmol)、醋酸铑 (2. 30mg，0.0052咖o1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅 拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8pl，1.04mmo1)，注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg, 1.04mmo1)加入二 氯甲垸配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40'C旋蒸去除二
氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目 标产物粗品；将得到的粗品用体积比为1: 1石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到苏式-N-
(4 '-氯苯基)-3- (4 '-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。 'H NMR (CDC13' 500 MHz): S 8.20—8.19 (d， J = 9.0 Hz， 2 H), 7.57—7.55 (d， J = 9. 0 Hz， 2 H)， 7. 02-6. 99 (t' J = 8. 0 Hz， 1 H), 6. 67-6. 65 (d， J = 8. 0 Hz， 1 H)， 6.52 (s' 1 H), 6.41-6.39 (d， J = 8. 0 Hz， 1 H)， 5.01—4.99 (d, J = 9. 0 Hz, 1 H)， 4.86-4.85 (d， J = 9. 0 Hz， 1 H)， 4.50 (s' 1 H), 4.30-4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.33 (br， 1 H)， 1.27-1.24 (t， J = 7. 0 Hz, 3 H);收率84%; d,r.值95: 5。 实施例14
称取N- (3 '-氯苯基)_ (4 '-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52咖ol)、醋酸铑 (2.30mg，0.0052咖o1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲垸，搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18. 8^1， 1. 04mmo1),注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg， 1.04咖o1)加入二 氯甲烷配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲垸溶液中，常温搅拌1小时后，4CTC旋蒸去除二
氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目
标产物粗品；将得到的粗品用体积比为5: 1石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到苏式-N-
(3 '-氯苯基)-3- (4 '-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。 'H NMR (CDC13, 500 MHz) : S 8.20-8.19 (d, J = 9. 0 Hz， 2H), 7.57—7.55 (d， J = 9. 0 Hz， 2 H), 7. 02—6. 99 (t， J = 8. 0 Hz， 1 H)， 6. 67—6. 65 (d， J = 8. 0 Hz, 1 H)' 6.52 (s, 1 H)， 6.41-6.39 (d, J = 8. 0 Hz， 1 H), 5.01-4.99 (d' J 二 9. 0 Hz， 1 H)， 4.86-4.85 (d， J = 9. 0 Hz， 1 H)， 4.50 (s， 1 H)， 4.30-4.25 (q， J = 7.0 Hz， 2 H)， 3.33 (br， 1 H)， 1.27-1.24 (t， J = 7. 0 Hz, 3 H)
收率80%; d.r.值92: 8。
实施例15
称取N- (4 '-溴苯基)-(4 '-溴苯基)-甲醛亚胺(0.52 mmol)、醋酸铑 (2.30呢，0.0052mmo1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲垸，搅 拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8pl，1.04mmo1)，注入 20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg， 1.04mmo1)加入二 氯甲垸配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小 时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲垸溶液中，常温搅拌1小时后，40'C旋蒸去除二 氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂体积比为12: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目 标产物粗品；将得到的粗品用体积比为5: 1石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到苏式-N-(4 --溴苯基)-3- (4 '-溴苯基)-异丝氨酸乙酯。 'H画R (CDC13, 500 MHz): S 7. 44-7. 42(d, J = 8. 0 Hz' 2 H), 7.22-7. 21 (d， J =8. OHz' 2 H)' 7. 15-7.14(d, J = 8. 5 Hz， 2 H) ， 6.40-6. 38(d, J = 8. 5 Hz, 2 H) ， 4. 81-4. 79 (d， J = 7. 5 Hz， 1 H), 4. 72-4. 70 (d， J = 9. 0 Hz， 1 H) ， 4. 427-4. 422 (d, J = 2. 5Hz， 1 H)' 4.25—4.21 (q, J = 7. 0 Hz, 2H)， 3.18—3.17 (d, J = 3. 5 Hz, 1 H)， 1.23-1.20 (t， J = 7.0 Hz, 3 H); 收率82%; d.r.值92: 8。实施例16
称取N-苯基-(4 '-氯苯基)_ (4 '-硝基苯基)-甲醛亚胺(0. 52 mmol)、 二 氯二 (4-异丙基甲苯)合钌或醋酸铑(0.0052ramo1)，将它们放入20ml两口瓶中， 加入市售试剂级二氯甲垸，搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取 水(18.8|al， 1.04咖o1),注入20ml两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸 乙酯(120mg, 1.04mmo1)加入二氯甲垸配成4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混 合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲垸溶液中，常温 搅拌1小时后，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂体积比为15: 1
的石油醚乙酸乙酯)分离出目标产物粗品；将得到的粗品用体积比为2: 1石油醚
和乙酸乙酯重结晶，得到苏式-N- (4'-氯苯基)-2-甲基-3- (4'-硝基苯基) -异 丝氨酸乙酯。
H薩R (CDC13, 500 MHz) : S 8. 18-8. 16 (d， J = 10 Hz, 1. 6 H)， 8. 15-8. 13 (d， J = 10 Hz， 0.4 H)， 7.58-7.56 (d， J = 10 Hz， 1.6 H)， 7.48-7.46 (d' J = 8. 5 Hz, 0.4 H), 7. 02—7. 00 (d, J = 10 Hz， 2 H) 6. 46—6.44 (d， J = 10 Hz， 2 H), 4.89-4.87 (d' J = 10 Hz, 0. 2H)， 4.83-4.81 (d, J = 10 Hz, 0. 8H)， 4.77-4.75 (d, J = 10 Hz， 0.8 H)， 4.73—4.71 (d， J = 10 Hz， 0.2 H)， 4.30—4.24 (m, 1.6 H)， 4.22-4.20 (m， 0,2H), 4.08-4.06 (m， 0.2H)， 1.27-1.24 (m, 6 H); 收率 90%; d. r.值91: 9。 实施例17
称取N-苯基-苯甲醛亚胺(0.52咖ol)、 二氯二 (4-异丙基甲苯)合钌 (0.0052mmo1)，将它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置 成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8pl， 1.04ramo1)，注入20ml 两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(1.04mmo1)加入二氯甲垸配成 4ml混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、 醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌l小时后，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通 过柱层析(洗脱剂体积比为15: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目标产物粗品； 将得到的粗品用体积比为2: l石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到苏式-N-苯基-2-甲基 -3-苯基-异丝氨酸乙酯。'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.39-7.37 (d， J= 10 Hz， 2H)， 7.30-7.28 (t, J =5. 0Hz, 1H), 7.24—7.23 (m， 1 H)， 7. 06-7. 02 (t， J = 10 Hz， 2 H), 6.62-6.59 (t, J = 7. 5 Hz， 1 H), 6.56-6.54 (d, J = 10 Hz， 2 H), 4.80-4.78 (d, J = 10 Hz, 1 H)， 4.71—4.69 (d, J= 10 Hz， 1 H), 4.26—4.21 (m， 2 H)， 3.59 (s, 1 H)， 1.23-1.20 (t， J = 7.0 Hz， 3 H);收率86%; d. r.值73: 17。 实施例18
称取N-苯基-苯基甲醛亚月安(0.52咖ol)、醋酸铑(2. 30mg，0.0052nimo1)，将 它们放入20ml两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8ml的混合 溶液。用微量进样器量取水(18.8n1, 1.04mmo1)，注入20ml两口瓶中，充分搅拌 混合均匀。称取重氮苯丙酸乙酯(1.04mmo1)加入二氯甲垸配成4ml混合溶液，用 5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二 氯甲烷溶液中，常温搅拌l小时后，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱 剂体积比为10: l的石油醚乙酸乙酯)分离出目标产物粗品；将得到的粗品用 体积比为3: 1石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到苏式-N-苯基-2-节基-3-苯基-异丝氨 酸乙酯。
'HNMR (CDC13' 500 MHz) : S 7.50—7.08 (m, 12H), 6.68—6.60 (m, 3H)， 5.09—4.88 (m， 2 H), 4.17—4.12 (m， 1.2 H), 3.99—3.93 (m, 0.8 H), 3.61—3.58 (d， J = 14 Hz， 0.4 H)' 3.25-3.22 (d' J = 14 Hz， 0.4 H)， 3.07—3.04 (d， J = 14 Hz, 0.6 H), 2.60-2.57 (d, J = 14 Hz， 0.6 H), 1.22-1.19 (m, 3 H);
收率85%; d.r.值86: 14。
权利要求
1. 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法，其特征在于，以亚胺和重氮为原料，一步催化制备得到α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物，具体步骤如下先称取重氮∶水∶亚胺∶催化剂＝2∶2∶1∶0.01摩尔比，然后用溶剂将亚胺和催化剂溶解，并将水也加入其中制成亚胺和催化剂混合溶液，溶剂的用量是重氮量的50-100倍；接着，将重氮与另外称量的一份与上述同质同量的溶剂混合均匀制成重氮溶液，然后，通过蠕动泵用1小时时间将重氮溶液注入亚胺和催化剂混合溶液中，常温搅拌1-2小时后，40℃-70℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离得到目标产物α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品；最后，用石油醚∶乙酸乙酯体积比为1∶1的溶液对α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品进行重结晶，得到纯品α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物；上述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯；上述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醚；上述催化剂是醋酸铑或二氯二(4-异丙基甲苯)合钌。
2. 根据权利要求1所述的一种制备a-羟基-e-氨基丙酸乙酯衍生物的方法， 其特征在于，上述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。
全文摘要
一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法，涉及一种合成抗癌药紫杉醇需用的C-13侧链的制备方法。先称取重氮∶水∶亚胺∶催化剂＝2∶2∶1∶0.01摩尔比，然后用溶剂将亚胺和催化剂溶解，并将水也加入其中制成亚胺和催化剂混合溶液，溶剂的用量是重氮量的50-100倍；接着，将重氮与另外称量的一份与上述同质同量的溶剂混合均匀制成重氮溶液，通过蠕动泵将重氮溶液注入亚胺和催化剂混合溶液中，常温搅拌1-2小时后，40℃-70℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离得到α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品；粗品用体积比为1∶1-5∶1的石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到纯品α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。本发明具有高原子经济性，高效率，高收率等优势，且操作安全简单。
文档编号C07C229/22GK101531603SQ20091004487
公开日2009年9月16日 申请日期2009年1月5日 优先权日2009年1月5日
发明者史滔达, 杨琍苹, 胡文浩, 郭震球 申请人:华东师范大学