专利名称：一种2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其包含下列 步骤溶剂中，在钯催化剂的作用下，化合物II和甲酸盐进行反应，即可制得化合物I。
F^/^C02H 曱酸盐/钇催化剂 F\^^C02H
Cci 、N
II I 其中，所述的甲酸盐较佳的为甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂、甲酸铯、甲酸镁和 甲酸钙等中的一种或多种，优选甲酸铵；所述的甲酸盐的用量较佳的为化合物II摩尔量的 1. 5 5倍，更佳的为1. 5 3. 0倍； 所述的溶剂可以为本领域此类反应的常规溶剂，如N， N- 二甲基甲酰胺和/或N， N-二甲基乙酰胺，本发明特别优选N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺和离子液中的 一种或多种，最佳的为离子液。溶剂的用量为本领域常规用量，当溶剂为离子液时，离子液 与化合物II的体积质量比较佳的为3 10ml/g，更佳的为4. 7 5. 7ml/g ;所述的离子液 可以为现有的所有离子液，较佳的为1-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸盐([EMI]BF4)、1-甲 基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐([BMI]BF4)、1-甲基-3-节基咪唑四氟硼酸盐([BnMI]BF》、 1-甲基-3-乙基咪唑六氟磷酸盐([EMI]PF6)、1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐([BMI]PF》 和1-甲基-3-节基咪唑六氟磷酸盐([BnMI]PF6)等中的一种或多种。 所述的钯催化剂较佳的为氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯、硝酸钯、醋酸钯、三氟
醋酸钯、丙酸钯、乙酰丙酸钯[Pd(acac)2]、二 (三苯基膦)氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]、(三苯
基膦)溴化钯[Pd(PPh3)2Br2]、(三苯基膦)醋酸钯[Pd(PPh3)2(0Ac)2]和四(三苯基膦)
钯[Pd(PPh3)4]等中的一种或多种，还可以是醋酸钯和三苯基膦的混合物；所述的钯催化剂
的用量较佳的为化合物II摩尔量的0. 01 0. 1倍，更佳的为0. 04 0. 06倍；所述的反应的温度较佳的为50 12(TC，更佳的为60 IO(TC ;所述的反应的时
间较佳的以检测反应完全为止，优选5 15小时，更佳的为8 12小时； 本发明的制备方法中，在反应完成之后只需要进行简单的后处理如过滤即可得到
纯的化合物I。 除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于 (1)本发明的制备方法中，还原剂为甲酸盐，不仅可以减少现有方法中使用甲酸对 设备的腐蚀，改善生产操作环境，而且可以省去现有方法中使用的价格较贵的缚酸剂三乙 胺。
(2)本发明的制备方法成本较低，工艺简单，易于操作，且收率较高，可达80% 90% ，产物纯度也较高，不仅适合实验室小规模制备，而且适合工业上大规模生产。
(3)本发明的制备方法中，当溶剂优选为离子液时，可以避免使用任何有毒有害的 有机溶剂，对环境友好，且后处理简单，省去了对有毒有害溶剂的蒸馏回收程序，所用离子
4液不仅易于回收，且可以重复使用。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1 将加入氯化钯(0. OOlmol)，甲酸铵(0. 12mol) ， 2，6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到二甲基甲酰胺(60ml)。然后加热升温到60°C ，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全 消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为90% ，纯度99. 6% (HPLC)， 鉴定数据与文献X.Wang(J. Org. Chem. ， 2006， 71， p4021)报道一致。
实施例2 将溴化钯(0. 004mol)，甲酸钠(0. 15mol) ，6- 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到二甲基甲酰胺(100ml)中。然后加热升温到8(TC，搅拌6小时，HPLC跟踪原料完全 消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为88% ，纯度99. 4% (HPLC)。
实施例3 将加入碘化钯(0. 006mol)，甲酸钾(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到二甲基乙酰胺(120ml)中。然后加热升温到5(TC，搅拌15小时，HPLC跟踪原 料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为84%，纯度98.8% (HPLC)。 实施例4将加入醋酸钯(O.Olmol)，甲酸锂(0. 3mol)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸 (0. lmol)到二甲基乙酰胺(180ml)，反应瓶中。然后加热升温到10(TC，搅拌6小时，HPLC 跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为90%，纯度 99.0% (HPLC)。
实施例5 将乙酰丙酸钯[Pd(acac)2] (0. 002mol)，甲酸镁(0. 5mo1) ，二甲基乙酰胺(130ml)， 2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反应瓶中。然后加热升温到ll(TC，搅拌5 小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为 87%，纯度99. 3% (HPLC)。
实施例6 将二 (三苯基膦)氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2] (0. 0035mol)，甲酸铯(0. 3mol) ， 二甲基 乙酰胺(2101111)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反应瓶中。然后加热升温到 12(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色 固体，产率为92%，纯度99. 1% (HPLC)。
实施例7 将硫酸钯(0. 005mol)，甲酸牵丐(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(丽210， 0. lmol，21g)加入离子液体1-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸盐([EMI]BF》(63ml)中。然后 加热升温到6(TC，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合 物为浅黄色固体，产率为80%，纯度98.6% (HPLC)，鉴定数据与文献X.Wang(J.Org.Chem.， 2006,71， p4021)报道相同。
实施例8 将硝酸钯(0. 005mol)，甲酸钠(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到离子液体1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐([EMI]BF4) (80ml)中。然后加热升温到 8(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固 体，产率为85%，纯度99. 0% (HPLC)。
实施例9将三氟醋酸钯(0. 005mol)，甲酸钾(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)加入到离子液体1-甲基-3-节基咪唑四氟硼酸盐([BnMI]BF》(98. 7ml)中。然 后加热升温到IO(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化 合物为浅黄色固体，产率为87%，纯度99. 4% (HPLC)
实施例10 将丙酸钯(0. 005mol)，甲酸锂(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到离子液体1-甲基_3-乙基咪唑六氟膦酸盐([EMI]PF6) (120ml)，加入反应瓶中。然 后加热升温到6(TC，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合 物为浅黄色固体，产率为89%，纯度99. 1% (HPLC)。
实施例11将二 (三苯基膦)溴化钯(0.005mol)，甲酸镁(0.2mol)，2，6-二氯-5-氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)离子液体1-甲基-3-丁基咪唑六氟膦酸盐([EMI]PF6) (180ml)加入 反应瓶中。然后加热升温到80°C ，搅拌9小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤 得到目标化合物为浅黄色固体，产率为90%，纯度99. 2% (HPLC)。
实施例12 将二(三苯基膦)醋酸钯(0.005mol)，甲酸铯(0. 2mol) ， 2，6_ 二氯_5_氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)离子液体1-甲基-3-苄基咪唑六氟膦酸盐([BnMI]PF6) (210ml)加 入反应瓶中。然后加热升温到10(TC，搅拌9小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温， 过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为92%，纯度99. 0% (HPLC)。
实施例13 将四(三苯基膦)钯(0. 005mol)，甲酸铯(0. 2mol) ，2，6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲 酸(0. lmol)离子液体1-甲基-3-苄基咪唑六氟膦酸盐([BnMI]PFe) (210ml)加入反应瓶 中。然后加热升温到10(TC，搅拌9小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到 目标化合物为浅黄色固体，产率为92%，纯度99. 0% (HPLC)。
实施例14 将醋酸钯(0. 005mol)，三苯基膦(0. Olmol)，甲酸铵(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)离子液体1-甲基-3-苄基咪唑六氟膦酸盐([BnMI]PF6) (210ml)加 入反应瓶中。然后加热升温到10(TC，搅拌9小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温， 过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为92%，纯度99. 0% (HPLC)。
权利要求
一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂中，在钯催化剂的作用下，化合物II和甲酸盐进行反应，即可制得化合物I。F2009100449753C0000011.tif
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的甲酸盐为甲酸铵、甲酸钠、甲酸 钾、甲酸锂、甲酸铯、甲酸镁和甲酸f丐中的一种或多种。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的甲酸盐的用量为化合物II摩尔量的1. 5 5倍。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的甲酸盐的用量为化合物II摩尔量的1.5 3. 0倍。
5 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺和离子液中的一种或多种。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的离子液与化合物II的体积质量 比为3 10ml/g。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的离子液为1-甲基_3-乙基咪 唑四氟硼酸盐U-甲基_3-丁基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基_3-苄基咪唑四氟硼酸盐、1-甲 基-3-乙基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3- 丁基咪唑六氟磷酸盐和1-甲基-3-节基咪唑六氟 磷酸盐中的一种或多种。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的钯催化剂为氯化钯、溴化钯、碘 化钯、硫酸钯、硝酸钯、醋酸钯、三氟醋酸钯、丙酸钯、乙酰丙酸钯、二 (三苯基膦)氯化钯、二 (三苯基膦)溴化钯、二 (三苯基膦)醋酸钯和四(三苯基膦)钯中的一种或多种，或者醋 酸钯和三苯基膦的混合物。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的钯催化剂的用量为化合物II摩 尔量的0. 01 0. 1倍。
10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为50 120°C ;所述的反应的时间以检测反应完全为止。
全文摘要
本发明公开了一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其包含下列步骤溶剂中，在钯催化剂的作用下，化合物II和甲酸盐进行反应，即可制得化合物I。本发明的制备方法使用甲酸盐为还原剂，可以减少现有方法中甲酸对设备的腐蚀，从而改善生产操作环境，而且可以避免使用缚酸剂；合成工艺简单，成本较低，收率较高，可达80％～90％，产物纯度也较高，适于进行工业化生产；而且使用优选的溶剂离子液时，对环境友好，后处理简单，且可以重复使用。
文档编号C07D213/803GK101768111SQ20091004497
公开日2010年7月7日 申请日期2009年1月7日 优先权日2009年1月7日
发明者刘军, 刘国斌, 李原强 申请人:上海开拓者化学研究管理有限公司;上海睿智化学研究有限公司