2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，包括如下步骤：(1)用镁粉和对氯甲苯在引发剂存在下于四氢呋喃中反应，得到对甲苯基氯化镁格氏试剂；(2)在氯化锰的催化下，向邻氯苯腈的四氢呋喃溶液中滴加对甲苯基氯化镁格氏试剂进行偶联反应，将部分反应液处理得到2-氰基-4’-甲基联苯；(3)在氯化锰的催化下，以步骤(2)剩余的反应液作为底料，加入邻氯苯腈的四氢呋喃溶液，滴加对甲苯基氯化镁格氏试剂进行偶联反应，得到2-氰基-4’-甲基联苯。该制备方法通过套用部分反应液，增强了偶联反应的催化效率，提高反应的转化率，减少副产物二甲联苯的生成，适合工业化生产。
【专利说明】2-氰基-4’ -甲基联苯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种抗高血压药物中间体的制备方法，特别涉及一种2-氰基-4’ -甲基联苯的制备方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002]2-氰基-4’ -甲基联苯，又名沙坦联苯，CAS号:114772-53-1，是一种重要的医药中间体，广泛应用于多种新型沙坦类抗高血压药物的合成。沙坦类抗高血压药物因其降压作用明显，耐受性好，具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，具有巨大的市场潜力。
[0003]目前2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法有很多种，主要分为传统的有机合成法和过渡金属催化合成法，下面分别进行介绍。
[0004]Carini等人以水杨酸或邻茴香酸为原料，应用Meyer反应，经过中间体B,惡唑啉最终合成了 2-氰基-4’ -甲基联苯，总收率60 % (Carini DJ.et al.，J MedChem, 1991，34 (8)，2525-2547)。该合成方法初始原料便宜，无副产物二甲基联苯，但是路线长，辅助材料消耗多，设备投资大，不适合工业化生产。反应路线如下；
[0005]
【权利要求】
1.一种2-氰基-4’ -甲基联苯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)用镁粉和对氯甲苯在引发剂存在下于四氢呋喃中反应，反应结束后，得到对甲苯基氯化镁格氏试剂； (2)在氯化锰的催化下，向反应底料中加入邻氯苯腈的四氢呋喃溶液，再滴加对甲苯基氯化镁格氏试剂进行偶联反应，反应完全后取部分反应液进行后处理得到2-氰基-4’ -甲基联苯，将剩余的反应液作为下一次的偶联反应的反应底料。
2.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的部分反应液占总反应液的50%~90%。
3.根据权利要求1或2所述的2-氰基_4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，首次反应时,所述的反应底料为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，偶联反应的温度为-5~5°C。
5.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氯化锰与对甲苯基氯化镁格氏试剂的摩尔比为0.02~0.03:1。
6.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，对甲苯基氯 化镁格氏试剂和邻氯苯腈的摩尔比为1:0.8~0.82。
7.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的引发剂选自二溴乙烷、溴乙烷或碘。
8.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为60~75°C。
9.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的对氯甲苯与镁粉的摩尔比为1:1~1.20。
【文档编号】C07C253/30GK104072387SQ201410320069
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月7日 优先权日:2014年7月7日
【发明者】郭长法, 茅晔, 周雄飞, 徐健, 李星, 万国华, 刘杰, 庄程翰 申请人:山东汉兴医药科技有限公司