一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，首先将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入甲苯以及相转移催化剂，控制温度在40-45℃，反应4-5小时后，调节溶液pH至10-11，搅拌后静置分层，水层pH调节至5-6，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；将所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，加热回流0.5-1.5小时后，过滤，降温至50-60℃，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。本发明方法降低了反应温度，节省能源的同时缩短了反应时间。合成操作简便，对设备要求较低，便于工业化操作。
【专利说明】一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺的合成方法。 技术背景
[0002] 氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非留体类动物专用的解热镇痛药，属于烟酸类的衍 生物，是环氧化酶抑制剂。由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发，现已在美国、法国、 瑞士、德国、英国等许多国家广泛使用。目前，我国农业部已批准部分兽药厂生产氟尼辛葡 甲胺。在兽医临床上，该药用于马可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛， 治疗马驹的腹泻、颤抖、结肠炎等；用于牛治疗呼吸系统疾病，内毒素引起的乳腺炎；用于 狗治疗关节炎、发热腹泻、颤抖及眼科感染；用于猪治疗腹泻等，也可用于母猪乳房炎、子宫 炎及无乳综合征的辅助治疗。
[0003] 目前，文献报道关于氟尼辛的合成主要有三种方法：1、US5484931报道以2-氯烟 酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水做溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，加热回流24小时 以上得到氟尼辛，收率为83%。该方法需要使用过量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本高， 经济性差，反应时间较长，后处理操作繁琐，收率较低。2、US5248781报道以2-氯烟酸乙酯 和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，无溶剂加热200°C或二甲苯中回流反应得到氟尼辛乙 酯经过水解得到氟尼辛，收率在43. 2 % -58. 5 %。该方法反应温度高，转化率低，不易后处 理。3、Heterocycles，38 (10) ,1994,2243-2246 报道以 2-氯烟酸乙酯和 2-甲基-3-三氟 甲基苯胺为原料，乙二醇为溶剂，165°C反应6小时得到氟尼辛乙酯，然后除去溶剂，在甲醇 中水解得到氟尼辛，两部收率77. 4%。该方法两部反应，反应温度高，需除去高沸点的乙二 醇，水解反应后处理复杂，收率较低。
[0004] 中国专利CN 103694167 A公开了一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，以2-氯烟酸和 2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水作溶剂，氧化铜和对甲苯磺酸作为催化剂，进行反应。 该制备方法在已有文献报道的对甲基苯磺酸作催化剂前提下，加入氧化铜，大大增加了催 化效率，使反应高效进行，缩短反应时间，提高了收率。得到的氟尼辛与葡甲胺在乙腈溶剂 中成盐，重结晶得到氟尼辛葡甲胺，总收率约为90%。按照此方法合成氟尼辛葡甲胺，操作 方便简单，对设备要求不高，适合工业化大生产。但该专利主要原料为2-甲基-3-三氟甲 基苯胺，使用2倍量的投料比例，其回收，提纯和利用有较高难度，这必然引起整个生产成 本的升1?。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的就是为了提供一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，其反应时间缩短、反 应温度降低、收率提高。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] -种氟尼辛葡甲胺的合成方法，包括以下步骤：
[0008] (1)首先将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，这 样2-氯烟酸能更好的溶于碱水中，加入甲苯与氢氧化钠水溶液形成两相溶剂，以及相转移 催化剂，控制温度在40-45 °C，反应4-5小时后，调节溶液PH至10-11 (优选用氢氧化钠溶液 调节），搅拌l〇_15min，静置分层，水层PH调节至5-6 (优选用硫酸调节），搅拌1小时后过 滤，滤饼用纯化水洗涤，干燥得氟尼辛；
[0009] (2)将步骤（1)中所得氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，加热回 流0. 5-1. 5小时（优选1小时）后，反应液趁热过滤，降温至50-60°C此时有晶体析出，搅拌 结晶，待体系温度降至25°C以下继续搅拌1小时后，以便晶体彻底析出，晶体抽滤经异丙醇 洗涤可得到质量完全符合美国药典35 (USP35)要求的氟尼辛葡甲胺，两部反应总收率达到 85%以上。
[0010] 所述2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1.05-1 :1，所述2-氯 烟酸与氢氧化钠溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1:1，2-氯烟酸的质量与水的体积比为 1:6-10,水与甲苯体积比为1:1 ;所述的相转移催化剂是；氯化苄基三乙胺（TEBAC)，用量为 2_氯烟酸投料质量的0. 5 % -1 %。
[0011]
【权利要求】
1. 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入甲苯以 及相转移催化剂，控制温度在40-45 °C，反应4-5小时后，调节溶液PH至10-11，搅拌后静置 分层，水层PH调节至5-6,搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛； (2) 将步骤（1)中所得氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，加热回流 0. 5-1. 5小时后，过滤，降温至50-60°C，搅拌结晶，待体系温度降至25°C以下继续搅拌1小 时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺； 所述2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1.05-1 :1，所述2-氯烟酸 与氢氧化钠溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1:1，氯烟酸与水的质量体积比为1:6-10,水 与甲苯体积比为1:1 ;所述的相转移催化剂是；氯化苄基三乙胺，用量为2-氯烟酸投料质量 的 0· 5% -1%。 所述步骤（2)中氟尼辛与N -甲基葡萄糖胺的摩尔比为1:1. 02-1. 20,氟尼辛的质量与 异丙醇的体积比为1:5_7。
2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤⑴中用3mol/L的氢氧化钠 溶液调节溶液PH至10-11。
3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤⑴中搅拌10_15min，静置分 层。
4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)中水层用4mol/L硫酸溶 液PH调节至5-6。
5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)中搅拌1-2小时后过滤。
6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)中用纯化水洗涤滤饼。
7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤⑵中加热回流1小时。
8. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2)加热回流0. 5-1. 5小时 后，反应液趁热过滤。
【文档编号】C07C215/10GK104193674SQ201410428267
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月27日 优先权日:2014年8月27日
【发明者】周金华, 樊亚丽, 李志远, 李秀俊 申请人:济南久隆医药科技有限公司, 山东久隆恒信药业有限公司