从药物组合物中回收氟尼辛的方法

专利名称：从药物组合物中回收氟尼辛的方法
技术领域：
本发明一般地涉及从药物组合物中回收氟尼辛和氟尼辛类似物的新方法。
背景技术：
氟尼辛是非类固醇抗炎药(NSAID)和环加氧酶抑制剂。 氟尼辛是用于兽药的有效止痛、解热和抗炎药。氟尼辛是2-(2-甲基-3-三氟甲 基苯胺基)烟酸或2-[[2-甲基_3-(三氟甲基)苯基]氨基]吡啶-3-甲酸。氟尼辛葡甲胺是大量药物产品中的活性药物成分。包含氟尼辛的药物产品是例如 Resf lor 、Banamine 溶液、Banamine 糊剂、Banamine 颗粒、Finadyne (均来自 Intervet/Schering Plough AnimalHealth)。因为氟尼辛是昂贵的活性药物成分，所以对从药物产品中回收氟尼辛的方法存在 需求，所述药物产品是生产尾料、不被接受或过期的批次，或者是否则就因技术、质量、生产 或其他原因而无法得到利用的药物产品。在一些实施方案中，回收的氟尼辛被再利用以制 备新的药物产品。这就减少了破坏未利用的包含氟尼辛的药物产品的需求(和由此与之相 关的费用)，而能够使否则不被利用的氟尼辛得到利用。除本发明提供的经济效益外，还存在环境效益。包含不被接受的、过期的或未利用 的氟尼辛或氟尼辛类似物批次的药物废物(例如人药或兽药废物)可能在被处理后进入被 排水系统污染的供水例如溪流、海洋和地下水。本发明提供再次利用通常被作为药物废物 处理的氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，由此可能减少对供水的污染。在一些实施方案中，本发明提供了从药物产品中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的有 效和经济的方法。发明概述本发明的目的在于提供从未利用的药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的 方法。在一些实施方案中，本发明涉及从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方 法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和通过优先溶解从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，本发明涉及制备药物剂型的方法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；通过优先溶解从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和将回收的氟尼辛或氟尼辛类似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物剂型。在一些实施方案中，本发明涉及氟尼辛或氟尼辛类似物的纯化方法，所述方法包 括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；通过优先溶解从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和将氟尼辛或氟尼辛类似物纯化至至少约90%、至少约95%、至少约97%或至少约 99%的纯度。在一些实施方案中，将纯化的回收氟尼辛或氟尼辛类似物再配制成新的剂型。在一些实施方案中，本发明涉及从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方 法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和通过色谱法从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，本发明涉及制备药物剂型的方法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；通过色谱法从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和将回收的氟尼辛或氟尼辛类似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种 辅助物质的药物剂型。在一些实施方案中，本发明涉及氟尼辛或氟尼辛类似物的纯化方法，所述方法包 括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；通过色谱法从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和将氟尼辛或氟尼辛类似物纯化至至少约90%、至少约95%、至少约97%或至少约 99%的纯度。在一些实施方案中，将纯化的回收氟尼辛或氟尼辛类似物再配制成新的剂型。在一些实施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括相对于溶解至少一种辅助物 质优先溶解氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括相对于氟尼辛或氟尼辛类似 物优先溶解至少一种辅助物质。在一些实施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括使至少一种辅助物质分配在 第一种溶剂中而将氟尼辛或氟尼辛类似物分配在第二种溶剂中。在一些实施方案中，本发明涉及进行药物商业活动的方法，所述方法包括给患者 或医疗保健提供者提供一种刺激以返回未利用部分的药物剂型。在其他实施方案中，本发明涉及进行药物商业活动的方法，所述方法包括从患者或医疗保健提供者得到未利用部分的药物剂型；和从未利用部分的药物剂型中回收活性药物成分。在一些实施方案中，本发明涉及进行药物商业活动的方法，所述方法包括制备包含活性药物成分和至少一种辅助物质的药物剂型；将药物剂型分发给患者或医疗保健提供者；从患者或医疗保健提供者得到未利用部分的药物剂型；和
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从未利用部分的药物剂型中回收活性药物成分。在涉及进行上述公开的药物商业活动的方法的一些实施方案中，如果没有另外披 露，则提供一种刺激(例如付款或折扣)(例如给患者或医疗保健提供者)以得到未利用部 分的药物剂型。在一些实施方案中，本发明涉及预防环境(例如供水和垃圾填埋场)污染的方法， 所述方法包括给患者或医疗保健提供者提供一种刺激以返回未利用部分的药物剂型；和从患者或医疗保健提供者得到未利用部分的药物剂型。在这种方法中，药物剂型一般以这种方式被处理掉活性药物成分最终可能污染 供水、否则就是污染环境(例如在垃圾填埋场中)。在一些实施方案中，本发明涉及通过相对于溶解活性药物成分优先溶解辅助物质 (例如药学上可接受的赋形剂或非式II的化合物的活性药物成分)从药物组合物中回收式 II的化合物(或其药学上可接受的盐)的方法。式II的化合物具有如下结构 其中R1是碳、氮、氧、硫或磷；R2是氢、C1^6烷基、C3_8环烷基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可以被一个或两 个卤素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代；R3和R4是氢、C1^烷基、CV6卤代烷基、C1^ 二卤代烷基、CV6三卤代烷基、CH2Cl、 CHCl2, CC13、CH2Br, CHBr2, CBr3> CH2F, CHF2, CF3> C3_8 环烷基、C3_8 环卤代烷基、C3_8 环二卤代 烷基、C3_8环三商代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、 Cl-6方焼基、C2—6 芳烯基、 杂环、 苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可以被一个或两个卤素、Ch6烷基或Ch6烷氧基取代；CV6 烷基羧基、C1^6商代烷基羧基、c3_8环烷基羧基、c2_6烯基羧基、c2_6烯基羧基、c2_6炔基羧基、 (V6烷氧基羧基、c3_6杂环羧基、苄基羧基、苯基羧基、苯基烷基羧基，其中苯基环可以被一个 或两个卤素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟尼辛或氟尼辛类似物优先溶解辅 助物质以形成混合物；通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟尼辛或氟尼辛类似物的辅助物质 的溶解，所述操作选自下组加热混合物，冷却混合物，调节混合物的pH，
调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；任选地干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和任选地纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟尼辛或氟尼辛类似物优先溶解辅 助物质以形成混合物(溶剂可以例如选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔_ 丁醇、戊 醇、新-戊醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、 二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其组合)；通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟尼辛或氟尼辛类似物的辅助物质 的溶解，所述操作选自下组将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，将混合物冷却至约_25°C至约25 °C的温度，将混合物的pH调节至约1至约12的pH，或可选择地调节至大于约10或小于约4 的pH，调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；通过离心或过滤从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物(包括任选地用一种或 多种溶剂洗涤氟尼辛或氟尼辛类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；任选地在约50°C至约100°C的温度下干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类 似物；和任选地通过重结晶或色谱法纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，本发明涉及通过相对于溶解辅助物质优先溶解式II的化合 物从药物组合物中回收式II的化合物的方法。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；将溶剂添加到药物组合物中(在本文的所有实施方案中还意指包括将药物组合 物添加到溶剂中)，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟尼辛或氟尼辛类似物以形成混合 物；通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟尼辛或氟尼辛类似物 的溶解，所述操作选自下组加热混合物，冷却混合物，
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调节混合物的pH，调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；从混合物中除去未溶解的辅助物质；从混合物中沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物(通过例如减小混合物的溶剂体 积)；从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；任选地干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和任选地纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟尼辛或氟尼辛 类似物以形成混合物(溶剂可以例如选自水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其组合)；通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟尼辛或氟尼辛类似物 的溶解，所述操作选自下组将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，将混合物冷却至约-25 °C至约25 °C的温度，将混合物的pH调节至约1至约12的pH，或可选择地调节至大于约10或小于约4 的pH，调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；通过离心或过滤从混合物中除去未溶解的辅助物质(包括任选地用一种或多种 溶剂洗涤辅助物质以进一步除去氟尼辛或氟尼辛类似物)；通过蒸发或蒸馏减小溶剂体积以沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物；通过离心或过滤从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物(包括任选地用一种或 多种溶剂洗涤氟尼辛或氟尼辛类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；任选地在约50°C至约100°C的温度下干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类 似物；和任选地通过重结晶或色谱法纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，本发明包括从药物组合物中回收式II的化合物的方法，所述 方法通过使辅助物质分配在一种溶剂或溶剂系统中而将式II的化合物分配在不同溶剂或 溶剂系统中来进行。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
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将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛类似物相对 于辅助物质优先分配在至少一种溶剂中；通过进行至少一种操作促进氟尼辛或氟尼辛类似物溶于至少一种溶剂，所述操作 选自下组加热混合物，冷却混合物，调节混合物的pH，调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；从混合物中分离包含优先溶解的氟尼辛的至少一种溶剂；任选地对包含氟尼辛或氟尼辛类似物的溶剂重复上述步骤b_d —次或多次以进 一步除去辅助物质；任选地对包含辅助物质的残留混合物重复上述步骤b_d —次或多次以进一步除 去氟尼辛或氟尼辛类似物；通过例如减小溶剂体积从至少一种溶剂中沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物；从至少一种溶剂中分离氟尼辛或氟尼辛类似物(包括任选地用一种或多种溶剂 洗涤氟尼辛或氟尼辛类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；任选地干燥从至少一种溶剂中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和任选地纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛类似物相对 于辅助物质优先分配在至少一种溶剂中(溶解氟尼辛的溶剂可以例如选自水、甲醇、丙酮、 二甲亚砜、二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其组合)；通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟尼辛或氟尼辛类似物 的溶解，所述操作选自下组将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，将混合物冷却至约_25°C至约25 °C的温度，将混合物的pH调节至约1至约12的pH，或可选择地调节至大于约10或小于约4 的pH，调节混合物的体积，和搅拌混合物；从混合物中分离包含优先溶解的氟尼辛的至少一种溶剂；任选地对包含氟尼辛或氟尼辛类似物的溶剂重复上述步骤b_d —次或多次，以进 一步除去辅助物质；任选地对剩余的包含辅助物质的混合物重复上述步骤b_d —次或多次，以进一步 除去氟尼辛或氟尼辛类似物；
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通过蒸发或蒸馏减小溶剂体积以沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物；通过离心或过滤从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物(包括任选地用一种或 多种溶剂洗涤氟尼辛或氟尼辛类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；任选地在约50°C至约100°C的温度下干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类 似物；和任选地通过重结晶或色谱法纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在本文公开的一些实施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括将药物组合物溶 于适宜溶剂或溶剂系统、将溶解的药物组合物注射到色谱柱上、通过经带有适宜流动相的 色谱柱洗脱彼此分离氟尼辛和/或氟尼辛类似物(如果存在一种以上)和至少一种辅助物 质和收集和分离所分离的氟尼辛或氟尼辛类似物。在色谱回收后，任选地干燥和/或纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案 中，在约50°C至约100°C的温度下干燥氟尼辛或氟尼辛类似物，并且任选地通过重结晶或 再通过色谱法进行纯化。通过本发明，申请人通过从药物组合物中回收式II的化合物提供了显著的加工 优点。在一些优选的实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛。从药物组合物中回收式I-II的化合物消除了与破坏不可用组合物相关的费用。 在一些实施方案中，再利用回收的式I-II的化合物制备新的药物剂型，由此通过消除制备 这种化合物(例如氟尼辛)的需求而节约了额外的费用。另外，回收式I-II的化合物消除 了处理药物废物的需求。这由此可以减少对环境的污染。本发明一般具有从药物组合物中回收和再利用氟尼辛的有效和经济方法的优点。本发明包括其中存在一种辅助物质的情况和其中存在一种以上辅助物质的情况， 且有必要重复本文公开的方法(部分或全部)，以从辅助物质中分离氟尼辛或氟尼辛类似 物。例如，公开的方法可以相对于另一种辅助物质例如另一种活性药物成分优先溶解一种 辅助物质(例如赋形剂)。这可以导致除沉淀其他辅助物质例如另外的活性药物成分外还 沉淀氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，然后使得到的沉淀进行本文公开的相同 或不同的回收方法一次或多次，以回收氟尼辛或氟尼辛类似物。此外，本发明的一些实施方案包括测定药物组合物中一些或全部成分的溶解度的 附加步骤。通过测定组合物中成分的溶解度，可以选择必要的溶剂或溶剂系统，以优先溶 解、优先不溶解或分配特定成分。在本专利公开的方法的一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类 似物，并且用于制备相同或不同的药物组合物。例如，在一些这种实施方案中，从透皮剂型 中回收氟尼辛或氟尼辛类似物，然后掺入透皮或固体口服剂型。在一些实施方案中，不可用 的和新生产的药物组合物独立地选自胃肠外剂型、局部剂型、口服固体剂型、液体剂型、颗 粒剂型、混悬液剂型、气雾剂型、透皮剂型、缓释或控释剂型、植入剂型和粉末剂型。本发明的其他有益性在本领域技术人员阅读本说明书时显而易见。优选实施方案的详细描述这种优选实施方案的详细描述仅用于使本领域技术人员熟知本发明、其原理及其 实际应用，以便本领域技术人员可以以许多形式采用和应用本发明，因为它们最适合于具
14体应用的需求。这种详细描述及其具体实施例仅用于示例目的，同时显示本发明的优选实 施方案。因此，本发明不限于上述实施方案并且可以以不同方式变型。在本专利(包括权利要求)中，除非另作陈述，否则将下列术语如下定义解读。这 些定义(和在本专利上下文中发现的其他定义)适用于所定义术语的所有形式，包括单数、 复数、主动和过去式，直到存在的多种形式的程度。术语“氟尼辛类似物”意指式II的化合物，其为非氟尼辛的化合物。术语“氟尼辛 类似物”还包括式II的化合物的盐，包括氟尼辛的盐。一般而言，这种盐优选是药学上可接 受的。尤其优选氟尼辛葡甲胺。术语“辅助物质”意指非指定回收的活性药物成分的任意成分。这种成分可以包 括，例如赋形剂或另外的活性药物成分。在一些实施方案中，本专利公开的方法用于从药物 组合物中回收两种或多种活性药物成分。这种实施方案可能需要重复一些或全部公开的步 骤一次或多次。术语“杂质”意指非指定回收的活性药物成分和辅助物质的成分。杂质可以包括， 例如元素物质或降解产物例如二聚体、羟基化化合物、酮类、氧化物、羟醛加合物、半醌类、 游离基过氧化物、醚_连接的加合物和脱氢化化合物。术语“赋形剂”意指药物组合物中非活性药物成分的所有药理学无活性物质(例 如溶剂、载体、缓冲剂、填充剂、分散剂、着色剂、防腐剂、抗微生物剂、抗氧化剂和非杂质的 任意其他物质)。术语“活性药物成分”是使药物产品具有药理学活性的药理学活性物质。术语“药物组合物”与术语“药物产品”同义并且意指一种或多种活性药物成分与 一种或多种赋形剂的组合。药物组合物可以是最终的药物剂型，也可以是制备药物剂型的 中间体。“药物剂型”可以是例如胃肠外剂型、局部剂型、口服固体剂型、液体剂型、颗粒剂 型、混悬液剂型、气雾剂型、透皮剂型、缓释或控释剂型、植入剂型或粉末剂型的形式。中间 体可以是在生产剂型过程中使用的任意组合物，例如来自压片机的自由流动粉末或待加工 成适宜胃肠外剂型的活性药物成分溶液。术语“患者”定义为接受医疗或兽医关注、护理或治疗的任意受试者并且包括人和 动物。术语“医疗保健提供者”定义为将医疗保健递送给任意患者的组织和个人。“医疗 保健提供者”可以是例如医院、研究实验室、医疗和临床实验室、临床医师、医师助理、援助 人员、护士、药剂师、临床医学家、心理学家、牙科医生、配镜师、精神病学专家、临床心理学 家、临床社会工作者、精神科护士、朋友、家庭成员、兽医、动物拥有者或动物看护者。术语“色谱法”意指用于分离成分混合物的技术，通过使溶于适宜流动相的成分混 合物通过固定相来进行，所述固定相分离所关注的化合物，使得可以分离它们。术语“乙酰基”意指CH3CO-基团。术语“醇溶剂”包括C1, 一元醇(例如甲醇、乙醇及其混合物)、C2, 二元醇(例 如乙二醇)和(^_1(|三元醇(例如甘油)。术语“醇溶剂”还包括与任意适宜共溶剂混合的 这样的醇类(即加入到起始溶剂中的第二种溶剂，一般浓度较低，以形成因协同作用显著 增强溶解能力的混合物)。这种共溶剂包括与醇溶剂混溶的溶剂例如C4,烷类、芳族溶剂 (例如苯、甲苯和二甲苯)、卤代苯类(例如氯苯)、醚类(例如乙醚、叔-丁基甲基醚、异丙基醚和四氢呋喃)和任意上述共溶剂的混合物。术语“将一种或多种溶剂加入到药物组合物中”还意指将药物组合物加入到溶剂 中且反之亦然。术语“纯度”意指活性药物成分不含或基本上不含辅助物质和/或不含或基本上 不含杂质例如降解产物或其他非辅助物质的杂质。各纯度独立地是至少约90%、至少约 95%、至少约97%或至少约99%。在一些实施方案中，纯度相对于辅助物质是至少约99% 且相对于杂质是至少约97%。术语“得到药物组合物”意指收集药物剂型以使其进行本文公开的方法。收集可 以来自例如生产尾料或不被接受的或过期的批量产物。术语“烷基”意指饱和直链或支链烃，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，烷基 上的碳数可以指定。例如“(；_6烷基”意指包含1-6个碳原子的“烷基”。术语“C2_6烯基”意指具有至少一个双键碳_碳(-C = C-)键且包含2-6个碳原子 的不饱和支链或无支链烃。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯 基、1，3- 丁二烯基、3-戊烯基、2-己烯基等。术语“C2_6炔基”意指具有至少一个三键碳_碳(-C ε C-)键且包含2-6个碳原子 的不饱和支链或无支链烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔 基、3- 丁炔基、2-戊-4-炔基等。术语"(V6烷氧基”意指烷基-0-基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧 基、丙氧基(包括正_丙氧基和异丙氧基)、叔_ 丁氧基等。术语"(V6芳基烷基”意指被芳基取代的Cp6烷基，所述芳基是通过除去氢原子衍 生自芳族烃的任意基团。芳基任选被卤素或Ch6烷基取代。术语“C2_6芳基烯基”意指被芳基取代的C2_6烯基，所述芳基是通过除去氢原子衍 生自芳族烃的任意基团。芳基任选被卤素或Ch6烷基取代。术语“溴”意指化学元素溴。术语“苄基”意指单价基团C6H5CH2-,其在形式上衍生自甲苯(即甲基苯)。术语“氯”意指化学元素氯。术语“C3_8环烷基”意指包含3-8个碳原子的饱和环烃(即环状烷基)。环烷基的 实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“C3_8卤代环烷基”意指被一个或多个卤素取代的C3_8环烷基。当存在一个以 上卤素时，卤素可以相同或不同。在一些实施方案中，c3_8卤代环烷基是“c3_8—卤代环烷 基”即被一个卤素取代的C3_8环烷基。在一些实施方案中，c3_8卤代环烷基是“c3_8 二卤代环 烷基”即被两个卤素取代的C3_8环烷基。在一些实施方案中，c3_8卤代环烷基是“c3_8三卤代 环烷基”即被三个卤素取代的C3_8环烷基。术语“C2_1(l 二元醇”意指包含两个羟基和2-10个碳原子的醇。术语“氟”意指化学元素氟。术语“氟甲基磺酰基”意指CH2FSO2-基团。术语“氟甲基亚磺酰基(suofoxy)，，意指CH2FSO-基团。术语“氟甲硫基”意指CH2FS-基团。术语“商素”意指氟、氯、溴或碘。
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术语"(V6卤代烷基”意指CV6烷基，其中一个或多个氢被卤素替代。当存在一个 以上卤素时，卤素可以相同或不同。在一些实施方案中，Ch6卤代烷基是‘％_6—卤代烷基” 即被一个卤素取代的Ch6烷基。在一些实施方案中，CV6卤代烷基是“Cm 二卤代烷基”即被 两个卤素取代的Ch6烷基。在一些实施方案中，CV6卤代烷基是“Cu三卤素烷基”即被三个 卤素取代的Cp6烷基。 术语“卤素取代的苯基”意指被卤素取代的苯基。术语“C3_8杂环基”意指环系基团，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如氧、氮 或硫原子的杂原子替代，包括单-或多环(即具有2或2个以上稠合环)环系以及螺环系。 环系可以包含3-8个碳原子且可以是芳族或非芳族的。术语“碘”意指化学元素碘。术语“甲基磺酰基”意指CH3SO2-基团。术语“甲基亚磺酰基”意指CH3SO-基团。术语“甲硫基”意指CH3S-基团。术语"C1, 一元醇”意指包含一个羟基和1-10个碳原子的醇。术语“硝基”意指NO2基团。术语“苯基”意指苯的一价基团C6H5-,苯为芳族烃C6H6。术语“Cu苯基烷基”意指被苯基取代的Cp6烷基。术语"C1,三元醇”意指包含三个羟基和1-10个碳原子的醇。术语“药学上可接受的”在以形容词使用时意指修饰的名词适用于药物产品。当 它使用时，例如用于描述盐时，其特征在于该盐对指定接受者无害，所述有害的程度是指有 害效果超过了盐的有益效果。在本说明书和待批权利要求的上下文中，指定的化学式或名称应包括所有立体和 旋光异构体及其外消旋物以及不同比例单独的对映异构体的混合物(其中存在这种异构 体和对映异构体)及其药学上可接受的盐和溶剂合物例如水合物。可以使用常规技术例如 色谱法或分级结晶分离异构体。可以通过例如经分级结晶、拆分或高效(或高压)液相色 谱法(HPLC)分离外消旋混合物来分离对映异构体。可以通过例如经分级结晶、HPLC或快 速色谱法分离异构体混合物来分离非对映异构体。还可以通过在不导致外消旋化或差向异 构化的条件下由手性原料的手性合成或通过使用手性试剂的衍生化来制备立体异构体。原 料和条件在本领域技术人员理解的范围内。所有立体异构体均包括在本发明范围内。指定的化学式或名称应包括所有前体药物。前体药物包括但不限于通过酯酶或 DOPA脱羧酶转化成活性剂的试剂、活性剂的酯类和去甲基化、去磷酸化、脱乙酰化或脱水成 活性剂的试剂。指定的化学式或名称还应包括所有代谢物例如羟基化代谢物。在一些实施方案中，提供了从药物组合物中回收式II的化合物(或其药学上可接 受的盐)的方法，所述方法通过优先溶解辅助物质来进行在一些优选的实施方案中，化合物是氟尼辛。辅助物质的优先溶解相当于本发明的一种优选方法包括下列步骤将一种或多种溶剂加入到包含式II的化合物的药物组合物中，使得优先溶解药物组合物的辅助物质，而不优先溶解式II的化合物。在一些实施方案中，将药物组合物放 入反应容器，加入一种或多种溶剂。就本发明的目的而言，术语“反应容器”应理解为意指本 领域技术人员所理解的能够装载反应物并且能够进行完全回收的容器。当然，容器的大小 和类型依赖于选择批次的大小和具体的反应物。根据辅助物质溶解度的不同，溶解用溶剂 的非限制性清单是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、N，N-二甲基甲 酰胺、三氟乙醇或其组合。在一些实施方案中，溶解辅助物质的溶剂是水、乙醇、异丙醇、丙 醇、丁醇、叔_ 丁醇、戊醇、新_戊醇及其组合。在一些优选的实施方案中，溶解辅助物质的 溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂与药物组合物的体积比是约1 1至约20 1。在一 些实施方案中，溶剂(例如水)与药物产品的体积比是约5 1至约10 1。可以在任意 适宜时间内将溶剂加入到反应容器中，例如约24小时内、约12小时内或约3小时内。在一 些实施方案中，在约6小时内加入水。加热、冷却，调节pH、调节体积、添加一种或多种其他溶剂、分离和/或除去不同溶 剂相、搅动或搅拌混合物以促进辅助物质进一步溶解和式II的化合物不溶解。在一些实施 方案中，将该混合物加热至所用溶剂的沸点(或混合物的沸点)。在其他实施方案中，将该 混合物冷却至小于约25°c的温度，例如约-25°c至约25°C、约_15°C至约15°C或约_5°C至 约5°C。在一些实施方案中，将该混合物的温度维持在约-15°C至约30°C或约-20°C至约 25°C。在一些实施方案中，用碱将pH调节至例如大于约8的pH，例如约8至约12或约9至 约11。在其他实施方案中，用酸将PH调节至小于约5的pH，例如调节至约1的pH。适合于 碱性PH调节的试剂的非限制性清单包括无机碱例如Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、NaHC03、KHCO3 或有机碱例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾及其组合。适合于酸性PH调节的试剂的非限 制性清单包括无机酸例如HC1、H2SO4, HNO3> H3PO4、有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其 组合。在一些实施方案中，通过添加碱、酸或缓冲剂将PH调节至中性pH，将其定义为pH在 约6至约8。缓冲剂的非限制性清单包括生物缓冲剂例如三(羟甲基)甲胺、2-{[三(羟 甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N'-双(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙 磺酸和商品缓冲剂例如磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的组合。可以通过例如蒸馏溶剂或通过分 离应出现相分离的相来减小混合物体积。可以通过添加更多的进一步提高辅助物质溶解度 的溶剂或共溶剂来增加体积。搅拌或搅动也可以提高辅助物质的溶解度。在一些实施方案 中，将混合物搅拌或搅动至多约24小时。在其他实施方案中，将混合物搅拌或搅动约1小 时至约10小时。从混合物中分离未溶解的式II的化合物(通过例如过滤)和任选地用一种或多 种溶剂洗涤以进一步除去可溶性辅助物质。在一些实施方案中，通过离心或过滤分离未溶 解的式II的化合物。在一些实施方案中，然后用相同或不同的溶解辅助物质的溶剂洗涤分 离的式II的化合物，以进一步除去可溶性辅助物质。根据辅助物质溶解度的不同，洗涤溶 剂的非限制性清单包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、N, N-二 甲基甲酰胺、三氟乙醇及其组合。在一些实施方案中，溶解辅助物质赋形剂的溶剂是水、乙 醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇或其组合。在一些优选的实施方案中，溶解 辅助物质的溶剂是水。所用洗涤溶剂的体积依赖于辅助物质的相对溶解度和式II的化合物的不溶解性。在一些实施方案中，洗涤溶剂与式II的化合物的体积-重量比是约0.1 1 至约10 1或约0. 1 1至约3 1。在其他实施方案中，该比例是约1至约5 1或约 1 至约 1. 5 1。如果必要，干燥粗的回收的式I I的化合物。在一些实施方案中，直接使用粗的回 收的式II的化合物。在其他实施方案中，在例如约50°C至约100°C的温度下粗的回收的式 II的化合物。在其他实施方案中，在例如约70°C至约90°C的温度下干燥粗的回收的式II 的化合物。将干燥进行适宜时间(例如约1至约24小时)，以得到期望的含湿量。在优选 的实施方案中，含湿量小于约5%或小于约1%。如果必要，通过例如重结晶或色谱法纯化粗的回收的式II的化合物，以生产纯化 的式II的化合物。在一些实施方案中，纯化式II的化合物包括使用醇溶剂例如C1,烷基 一元醇、C1,烷基二元醇或C1,烷基三元醇(均任选地与水混合)，以形成纯化的式II的 化合物。C1,一元醇的非限制性清单包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲-丁醇、叔-丁 醇、戊醇及其混合物。C1, 二元醇的非限制性清单包括乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。 C1,三元醇的非限制性实例是甘油。在本发明方法的一些实施方案中，用于纯化的C1, 一 元醇包括异丙醇。在本发明方法的一些实施方案中，用于纯化的C1,二元醇包括丙二醇。 在本发明方法的一些实施方案中，用于纯化的C1,三元醇包括甘油。在本发明方法的一些 实施方案中，纯化包括使用醇和水的混合物。在一些实施方案中，混合物包括甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇、丁醇、仲-丁醇、叔-丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油或其混合物。在 一些实施方案中，醇例如异丙醇和水的存在比例为约1 5至约5 1(例如约1 1)。在 一些实施方案中，醇包括异丙醇，且异丙醇和水的混合物的比例是约1 1。在一些实施方 案中，式II的化合物与约1 1的异丙醇和水的混合物具有重量-体积比是约1 1至 约10 1。在一些实施方案中，式II的化合物与异丙醇/水混合物的重量-体积比是约 1 4.6。在纯化的一些实施方案中，将式II的化合物溶于约1 1的异丙醇和水的混合 物，使得式II的化合物与异丙醇/水混合物的体积比是约1 4.6。将得到的混合物加热 至回流。通过用活性炭和过滤器过滤净化得到的溶液，然后冷却至约10°C至约30°C的温 度，得到纯的结晶的式II的化合物。如本专利中使用的术语“纯的”或“纯化的”意指与未 纯化的化合物相比杂质水平下降且色泽改善。在一些实施方案中，得到的式II的化合物达 到至少约90%、至少约95%、至少约97%或至少约99%的纯度水平。在一些实施方案中， 将溶液冷却至约20°C至约25°C的温度，以从溶液中结晶纯化的式II的化合物。通过过滤 分离纯化的式II的化合物，用1 1异丙醇和水洗涤。在一些实施方案中，异丙醇/水混 合物与式II的化合物的体积-重量洗涤比是约0.25至约1.5 1。在一些实施方案中，洗 涤比是约0. 5至约0. 7 1。然后在约60至约90°C的温度下干燥纯化的式II的化合物。 在一些实施方案中，在约75至约85°C的温度下干燥纯化的式II的化合物。将干燥持续约 24小时。在一些实施方案中，将干燥持续至纯化的式II的化合物的含湿量小于约2%。在 一些实施方案中，将干燥持续至含湿量小于约0. 5%。在优选的实施方案中，从溶液中结晶 的纯化的式II的化合物是氟尼辛。B.氟尼辛或氟尼辛类似物的优先溶解相当于本发明的另一种优选方法包括下列步骤
将一种或多种溶剂加入到包含式II的化合物的药物组合物中，使得式II的化合 物优先溶解，而辅助物质不优先溶解。在一些实施方案中，如上述A部分中所述将药物组合 物放入反应容器，加入溶剂或多种溶剂。用于式II的化合物的溶解溶剂的非限制性清单包 括水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、 三氟乙醇及其组合。在一些实施方案中，用于式II的化合物的溶解溶剂是水、甲醇、丙酮及 其组合。在一些优选的实施方案中，用于式II的化合物的溶解溶剂是甲醇。在一些实施方 案中，溶剂与药物组合物的体积比是约1 1至约20 1。在一些实施方案中，甲醇与药物 产品的体积比是约2 1至约8 1。可以将溶剂在任意适宜时间内加入到反应容器中例 如约24小时内、约12小时内或约3小时内。在一些实施方案中，在约6小时内加入甲醇。加热、冷却，调节pH、调节体积、添加一种或多种其他溶剂、分离和/或除去不同溶 剂相、搅动或搅拌混合物以促进式II的化合物进一步溶解和辅助物质不溶解。在一些实施 方案中，将该混合物加热至所用溶剂的沸点(或混合物的沸点)。在一些实施方案中，将该 混合物冷却至小于约25°C的温度，例如约-25°C至约25°C、约_15°C至约15°C或约_5°C至 约5°C。在一些实施方案中，将该混合物的温度维持在约-15°C至约30°C或约-20°C至约 25°C。在一些实施方案中，用碱将pH调节至例如大于约8的pH，例如约8至约12或约9至 约11。在一些实施方案中，用酸将pH调节至小于约5的pH，例如调节至约1的pH。适合于 碱性PH调节的试剂的非限制性清单包括无机碱例如Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、NaHC03、KHCO3 或有机碱例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾及其组合。适合于酸性PH调节的试剂的非限 制性清单包括无机酸例如HC1、H2S04、HN03、H3P04、有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其组 合。在一些实施方案中，通过添加碱、酸或缓冲剂将PH调节至中性pH，将其定义为pH在约 6至约8。缓冲剂的非限制性清单包括生物缓冲剂例如三(羟甲基)甲胺、2-{[三(羟甲 基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N'-双(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺 酸和商品缓冲剂例如磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的组合。可以通过例如蒸馏溶剂或通过分离 应出现相分离的相来减小混合物体积。可以通过添加更多的进一步提高式II的化合物溶 解度的溶剂或共溶剂来增加体积。搅拌或搅动也可以提高式II的化合物的溶解度。在一 些实施方案中，将混合物搅拌或搅动至多约24小时。在其他实施方案中，将混合物搅拌或 搅动约1小时至约10小时。通过例如过滤从混合物中除去未溶解的辅助物质固体。在一些实施方案中，通过 离心或过滤分离未溶解的辅助物质。在一些实施方案中，然后用溶解式II的溶剂或进一 步除去可溶性式II的化合物的其他溶剂洗涤分离的辅助物质。在一些实施方案中，溶解 式II的溶剂选自上述公开的清单。所用洗涤溶剂的体积依赖于式II的化合物的相对溶解 度和辅助物质的不溶解性。在一些实施方案中，洗涤溶剂与辅助物质的体积-重量比是约 0.1 1至约10 1。在一些实施方案中，该比例是约1至约3 1。通过例如在冷却至约-25°C至约10°C的温度的同时减小溶剂体积或通过冷却至 约-25°C至约10°C的温度沉淀或结晶式II的化合物。在一些实施方案中，冷却是达到 约-5°C至约5°C的温度。使用上述A部分讨论的技术从混合物中分离式II的化合物。如果必要，如上述A部分中所述干燥和/或纯化粗的回收的式II的化合物。通过分配氟尼辛或氟尼辛类似物和辅助物质的优先溶解
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相当于本发明的一种优选方法包括下列步骤将至少两种溶剂添加到包含式II的化合物的药物组合物中，使得药物组合物的 辅助物质优选被分配在一种溶剂(或溶剂系统)中而式II的化合物被优先分配在另一种 溶剂(或溶剂系统)中。在一些实施方案中，如上述A部分中所述将药物组合物放入反应 容器中。根据辅助物质溶解度的不同，溶解辅助物质的溶剂的非限制性清单可以包括，例如 上述A部分所公开的那些溶剂。此外，用于分配式II的化合物的溶剂可以例如选自上述B 部分所公开的那些溶剂。在一些实施方案中，按照上述A和B部分讨论的比例和时间期限 将溶剂加入到药物组合物中。加热、冷却，调节pH、调节体积、添加一种或多种其他溶剂、搅动或搅拌混合物以促 进辅助物质和式II的化合物进一步分配在其相应的溶剂或溶剂系统中。在一些实施方案 中，将该混合物加热至混合物的沸点。在其他实施方案中，将该混合物冷却至小于约25°C的 温度例如约_25°C至约25°C、约-15°C至约15°C或约_5°C至约5°C。在一些实施方案中，将 该混合物的温度维持在约_15°C至约30°C或约-20°C至约25°C。在一些实施方案中，用碱 将PH调节至例如大于约8的pH，例如约8至约12或约9至约11。在一些实施方案中，用 酸将PH调节至小于约5的pH，例如调节至约1的pH。适合于碱性pH调节的试剂的非限制 性清单包括无机碱例如NaOH、KOH、Na2CO3^ K2CO3> NaHC03、KHCO3或有机碱例如甲醇钠、甲醇 钾、乙醇钠、乙醇钾及其组合。适合于酸性PH调节的试剂的非限制性清单包括无机酸例如 HC1、H2S04、HN03、H3P04、有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其组合。在一些实施方案中，通 过添加碱、酸或缓冲剂将PH调节至中性pH，将其定义为pH在约6至约8。缓冲剂的非限制 性清单包括生物缓冲剂例如三(羟甲基)甲胺、2_{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌 嗪-N，N'-双(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2_氨基乙磺酸和商品缓冲剂例如磷酸二氢 钾和磷酸氢二钠的组合。可以通过例如蒸馏溶剂或通过分离应出现相分离的相来减小混合 物体积。可以通过添加更多的进一步促进辅助物质和式II的化合物分配的溶剂或共溶剂 来增加体积。搅拌或搅动也可以促进辅助物质和式II的化合物的分配。在一些实施方案 中，将混合物搅拌或搅动至多约24小时。在一些实施方案中，将混合物搅拌或搅动约1小 时至约10小时。如果必要，通过将上述公开的一个或多个步骤重复一次或多次进一步分配辅助物 质和式II的化合物；从混合物中分离包含优先溶解的式II的化合物的至少一种溶剂；任选地对包含分配的式II的化合物的溶剂重复上述步骤一次或多次以进一步除 去辅助物质；任选地对剩余的包含分配的辅助物质的混合物重复上述步骤一次或多次以进一 步除去式II的化合物；收集包含分配的式II的化合物的溶剂或溶剂系统并且如上述A部分中公开的沉 淀或结晶化合物；如上述A部分中公开的从混合物中分离未溶解的式II的化合物固体，包括任意的 进一步洗涤以除去额外的辅助物质；和如果必要，如上述A部分所公开的干燥和/或纯化粗的回收的式II的化合物。D.通过色谱法回收氟尼辛或氟尼辛类似物和/或辅助物质
在一些实施方案中，可以使用色谱法回收氟尼辛、氟尼辛类似物或辅助物质。术 语“色谱法，，如 IUPAC Nomenclature forChromatography, Pure & Appl. Chem. , Vol. 65, No. 4，pp. 819-872，1993中所述，将该文献的公开内容引入本文参考，该术语意指分离方法， 其中待分离的成分被分配在两相之间，其中之一是固定的(固定相)而另一相(流动相) 以确定的方向运动。可以用于本发明的色谱法包括例如迎头色谱法、置换色谱法、洗脱色 谱法、柱色谱法(例如填充柱和开管柱色谱法)、平面色谱法(例如纸色谱法(PC)、薄层色 谱法(TLC))、气-液色谱法(GLC)、气-固色谱法GSC)、液-液色谱法(LLC)、液-固色谱 法(LSC)、气相色谱法(GC)、液相色谱法(LC)(例如高效或高压液相色谱法(HPLC))、模拟 移动床色谱法(SMB)、超临界流体色谱法(SFC)、吸附色谱法、分配色谱法、离子交换色谱法 (IC)、排阻色谱法、亲和色谱法、反相色谱法、模拟移动床色谱法(SMBC)、正相色谱法、等度 分析、梯度洗脱法、阶段洗脱法、二维色谱法、多维色谱法、等温色谱法、程序变温色谱法、程 序变流色谱法、程序变压色谱法、反应色谱法、裂解气相色谱法、柱后衍生化及其任意的组合。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；将药物组合物溶于适宜溶剂或溶剂系统；将溶解的药物组合物导入(例如注射)到色谱柱上；通过经带有适宜流动相的色谱柱洗脱使辅助物质与氟尼辛或氟尼辛类似物分 罔；收集和合并包含分离的氟尼辛或氟尼辛类似物的级分或多种级分；如果必要，进一步分离氟尼辛或氟尼辛类似物、使合并的包含分离的氟尼辛或氟 尼辛类似物的级分或多种级分进行上述步骤b-e ；如上述A部分中所述通过沉淀或结晶分离氟尼辛或氟尼辛类似物；任选地干燥分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和任选地纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；将药物组合物溶于适宜溶剂或溶剂系统(溶剂或溶剂系统可以例如选自水、甲 醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氟乙醇及其组合)；将溶解的药物组合物导入(例如注射)到色谱柱上；通过经色谱柱洗脱使氟尼辛或氟尼辛类似物彼此(如果存在一种以上)和辅助物 质分离，所述色谱柱包含正或反固定相例如二氧化硅、氰基二氧化硅、氨基二氧化硅、辛基 硅烷、丁基硅烷、十八烷基硅烷、二异丙基十八烷基硅烷或二异丁基十八烷基硅烷与适宜的 流动相例如有机溶剂、水、缓冲水溶液或其组合；收集和合并包含分离的氟尼辛或氟尼辛类似物的级分或多种级分；如果必要，进一步分离氟尼辛或氟尼辛类似物、使合并的包含分离的氟尼辛或氟 尼辛类似物的级分或多种级分进行上述步骤b-e ；如上述A部分中所述通过沉淀或结晶分离氟尼辛或氟尼辛类似物；如上述A部分中所述任选地干燥分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和
如上述A部分中所述任选地纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。E.进行药物商业活动的方法在涉及进行本文公开的药物商业活动的方法的一些实施方案中，制造商从患者或 医疗保健提供者中得到了未利用部分的药物剂型并且进行回收其中包含的活性药物成分。 在一些实施方案中，然后将回收的活性药物成分再循环成为新的剂型。未利用部分的药物剂型可以因任意数量的原因所致例如药物过期或患者因不耐 受而停止疗法、从疾病中恢复或剂量强度或药物疗法改变。在优选的实施方案中，给患者或医疗保健提供者一种刺激以促进剂型的返回。在 一些实施方案中，所述的刺激例如是付款、折扣、赠券、商业交易或商业交易代金券。在一些实施方案中，原始的制造商得到了未利用部分的药物剂型或第三方得到了 未利用部分的药物剂型。在一些这种实施方案中，第三方然后从剂型中回收了活性药物成 分并且使用回收的活性剂再销售或应用于其生产方法中。在一些实施方案中，建立从多个 制造商和来源中得到未利用部分的药物活性剂的票军交换所(clearinghouse)。在一些实施方案中，得到未利用部分的活性药物成分的原始制造商或第三方外包 了其中包含的活性药物成分的回收。在一些实施方案中，上述公开的方法还用于减少未利用部分的活性药物成分的处 理，以减少其例如在排水系统或垃圾填埋场中的处理。这可能潜在地减少药物活性剂对水 源(例如溪流、海洋和地下水)的污染。除氟尼辛和氟尼辛类似物外，进行药物商业活动的方法还适用于其他活性药物成 分例如类固醇化合物(例如莫米松、倍他米松或其药学上可接受的盐)、抗生素(例如氟苯 尼考、莫西沙星、环丙沙星、奥比沙星、庆大霉素、头孢罗宁、恩拉霉素(enraymicin)或其药 学上可接受的盐)、抗蠕虫药(例如奈托比胺、伊维菌素或其药学上可接受的盐)、抗球虫药 (例如地克珠利或其药学上可接受的盐)、免疫抑制剂(例如环孢菌素或其药学上可接受 的盐)、杀虫药(例如埃玛菌素(emacectin)、茚虫威或其药学上可接受的盐)、合成代谢药 (例如折仑诺或其药学上可接受的盐)、不育药(例如氯前列醇或其药学上可接受的盐)、 抗组胺药(例如氯雷他定、地氯雷他定或其药学上可接受的盐)、β激动剂(例如沙丁胺 醇、福莫特罗或其药学上可接受的盐)、抗真菌药(例如克霉唑、泊沙康唑或其药学上可接 受的盐)、阿片样物质衍生物(例如丁丙诺啡、纳洛酮或其药学上可接受的盐)、化疗剂(例 如替莫唑胺、多柔比星、氨磷汀或其药学上可接受的盐)、抗病毒药(例如利巴韦林或其药 学上可接受的盐)、单克隆抗体(例如英夫利西单抗)、降高血脂药(例如依折麦布或其药 学上可接受的盐)、非类固醇抗炎药(例如替泊沙林、氟尼辛或其药学上可接受的盐)、干扰 素(例如培干扰素α 2b)、抗凝血药(例如依替巴肽或其药学上可接受的盐)和血管扩张剂 (例如硝酸甘油)。在本专利中(包括权利要求中)措词“包括”、“包含”和“含有”以非唯一地包含 方式解释。该解释的含义与美国专利法中指定的这些措词的含义相同。上述优选实施方案的详细描述仅用以使本领域技术人员熟悉本发明、其原理及其 实际应用，以便本领域技术人员可以以许多形式采用和应用本发明，因为它们最适合于具 体应用的需求。因此，本发明不限于上述实施方案并且可以以不同方式变型。实施例下列制备实施例是本发明方法和化合物的代表。尽管根据本发明的一些实施方案 描述具有特异性的本发明，但是下列实施例仅用于使本发明典型化和示例本发明，且不用 以限制或限定本发明的有效范围。实施例1从Resflor 中回收氟尼辛Resf lor 是 Intervet/Schering-Plough Animal Health Corp.药物产品，其 包含在ImL中的300mg氟苯尼考、27. 4mg氟尼辛葡甲胺、250mg N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡 咯烷酮(2-pyrrolidinonem)、10mg柠檬酸、150mg丙二醇和聚乙二醇。将约300gResf lor 在约I小时内加入到搅拌的加热至约50°C的约24mL浓氨 水的约3L水溶液中。再加入浓氨水以确保pH约为9。搅拌该混合物，冷却至室温。通过过 滤除去得到的沉淀的氟苯尼考。用10% H2SOJf滤液酸化至约pH 4. 5，然后再搅拌约1小 时。通过过滤收集得到的沉淀的氟尼辛，然后干燥至含湿量小于约1%，得到约4g粗氟尼辛 (100% )。实施例2从Banamine 中回收氟尼辛Banamine 溶液是Intervet/Schering Plough Animal Health药物产品，其包 含83mg氟尼辛葡甲胺(相当于50mg氟尼辛)、0. Img乙二胺四乙酸二钠、2. 5mg甲醛次硫酸 钠、4. Omg 二乙醇胺、207. 2mg丙二醇、5. Omg苯酚、盐酸和注射用水，稀释至lmL。将50%柠檬酸水溶液加入到约0. 5L Banamine溶液中，同时维持温度小于30°C。 将得到的混合物搅拌约1小时，同时持续维持温度小于30°C。通过过滤收集沉淀的氟尼辛， 用0. 5L水洗涤，然后在约50-60°C干燥至含湿量小于1%，得到约23. 5g粗氟尼辛(94% )。实施例3从Banamine糊剂 中回收氟尼辛BanaminefiJ^O ^ Intervet/Schering Plough Animal HealthM^f βπ
83. Omg氟尼辛葡甲胺(相当于50mg氟尼辛)、12. Omg羧甲基纤维素钠、250. Omg玉米淀粉、 100. Omg丙二醇和555. Omg纯水/克糊剂。将5L水加入到约500g Banamine糊剂中，同时维持温度小于30°C。将该混合物搅 拌约3小时，同时持续维持温度小于30°C。通过过滤除去得到的沉淀。用约IL水洗涤过滤 的固体，用柠檬酸水溶液(50%)将滤液的pH调节至4-5。通过过滤收集沉淀的氟尼辛，用 0. 5L水洗涤，然后在约50-60°C干燥至含湿量小于1%，得到约22. 4g粗氟尼辛(90% )。实施例4从Banamine颗粒 中回收氟尼辛BanamineIntervet/Schering Plough Animal Health
含41. 46mg氟尼辛葡甲胺(相当于25. Omg氟尼辛)、363. 54mg玉米淀粉、320. OOmg蔗糖 250. OOmg磷酸钙、20. OOmg聚维酮和5. OOmg 二氧化硅/克颗粒。将5L水加入到约500g Banamine颗粒中，同时维持温度小于30°C。将该混合物搅 拌约3小时，同时持续维持温度小于30°C。通过过滤除去固体。用约IL水洗涤过滤的固 体，用柠檬酸水溶液将合并滤液的PH调节至4-5。通过过滤收集沉淀的氟尼辛，用0. 5L水
24洗涤，然后在约50-60°C干燥至含湿量小于1%，得到粗氟尼辛。 氺氺氺氺氺氺氺氺氺
权利要求
包含氟尼辛或氟尼辛类似物的药物剂型的制备方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)通过优先溶解从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和(c)将氟尼辛或氟尼辛类似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物剂型。
2.权利要求1的方法，其中氟尼辛类似物是式II的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是碳、氮、氧、硫或磷；R2是氢、Cp6烷基、C3_8环烷基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可以被一个或两个卤 素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；R3和R4是氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、C1^6 二卤代烷基、C1^6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、 CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3_8 环烷基、C3_8 环卤代烷基、C3_8 环二卤代烷基、C3_8 环三卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、CV6芳烷基、C2_6芳烯基、C3_6杂环、苄基、苯 基或苯基烷基，其中苯基环可以被一个或两个卤素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；Cp6烷基羧 基、Cp6卤代烷基羧基、C3_8环烷基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6炔基羧基、C1^6烷 氧基羧基、c3_6杂环羧基、苄基羧基、苯基羧基、苯基烷基羧基，其中苯基环可以被一个或两 个卤素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
3.包含氟尼辛或氟尼辛类似物的药物剂型的制备方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)通过色谱法从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和(c)将氟尼辛或氟尼辛类似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质 的药物剂型。
4.氟尼辛或氟尼辛类似物的纯化方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)通过优先溶解从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和(c)将氟尼辛或氟尼辛类似物纯化至至少约90%的纯度。
5.权利要求4的方法，其中活性药物成分包含式II的化合物(或其药学上可接受的盐) 其中R1是碳、氮、氧、硫或磷；R2是氢、Cp6烷基、C3_8环烷基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可以被一个或两个卤 素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；R3和R4是氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、C1^6 二卤代烷基、C1^6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、 CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3_8 环烷基、C3_8 环卤代烷基、C3_8 环二卤代烷基、C3_8 环三卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、CV6芳烷基、C2_6芳烯基、C3_6杂环、苄基、苯 基或苯基烷基，其中苯基环可以被一个或两个卤素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；Cp6烷基羧 基、Cp6卤代烷基羧基、C3_8环烷基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6炔基羧基、C1^6烷 氧基羧基、c3_6杂环羧基、苄基羧基、苯基羧基、苯基烷基羧基，其中苯基环可以被一个或两 个卤素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
6.氟尼辛或氟尼辛类似物的纯化方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)通过色谱法从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物；和(c)将氟尼辛或氟尼辛类似物纯化至至少约90%的纯度。
7.从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和(b)通过优先溶解从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物。
8.权利要求1、4和7任一项的方法，其中步骤(a)的药物组合物构成药物剂型。
9.权利要求8的方法，其中药物组合物构成选自下组的药物剂型胃肠外剂型、局部剂 型、口服固体剂型、液体剂型、颗粒剂型、混悬液、气雾剂型、透皮剂型、缓释剂型、控释剂型、 植入剂型和粉末剂型。
10.权利要求1、4和7任一项的方法，其中步骤(a)的药物组合物构成药物剂型生产中 的中间体。
11.权利要求1、4和7任一项的方法，其中药物组合物的辅助物质包括选自药学上可接 受的赋形剂、另外的活性药物成分及其组合的物质。
12.权利要求1、4和7任一项的方法，其中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括相对于溶解 至少一种辅助物质优先溶解氟尼辛或氟尼辛类似物。
13.权利要求1、4和7任一项的方法，其中回收氟尼辛或氟尼辛类似物包括相对于氟尼 辛或氟尼辛类似物优先溶解至少一种辅助物质。
14.权利要求1、4和7任一项的方法，其中回收的优先溶解包括使至少一种辅助物质分 配在第一种溶剂中而将氟尼辛或氟尼辛类似物分配在第二种溶剂中。
15.从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法包括(a)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟尼辛或氟尼辛类似物以形成混合物；(b)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟尼辛或氟尼辛类似物的 溶解，所述操作选自下组加热混合物， 冷却混合物， 调节混合物的PH， 调节混合物的体积， 分离混合物中的溶剂相， 从混合物中除去溶剂相，和 搅拌混合物；(c)从混合物中除去未溶解的辅助物质；(d)减小混合物的溶剂体积以沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物；(e)从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；(f)干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和(g)纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。
16.权利要求15的从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法 包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟尼辛或氟尼辛 类似物以形成混合物，其中溶剂选自水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其组合；(c)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟尼辛或氟尼辛类似物的 溶解，所述操作选自下组将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，将混合物冷却至约_25°C至约25 °C的温度，将混合物的PH调节至约1至约12的pH，调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；(c)通过离心或过滤从混合物中除去未溶解的辅助物质；(d)通过蒸发或蒸馏减小混合物的溶剂体积以沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物；(d)通过离心或过滤从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；(e)在约50°C至约100°C的温度下干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和(f)通过重结晶或色谱法纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。
17.从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟尼辛或氟尼辛类似物优先溶解辅助物质以形成混合物；(C)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟尼辛或氟尼辛类似物的辅助物质的 溶解，所述操作选自下组 加热混合物， 冷却混合物， 调节混合物的PH， 调节混合物的体积， 分离混合物中的溶剂相， 从混合物中除去溶剂相，和 搅拌混合物；(d)从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；(e)干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和(f)纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。
18.权利要求17的从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法 包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟尼辛或氟尼辛类似物优先溶解辅 助物质以形成混合物，其中溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔_ 丁醇、戊醇、新_戊醇、二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰 胺、三氟乙醇及其组合；(c)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟尼辛或氟尼辛类似物的辅助物质的 溶解，所述操作选自下组将混合物加热至沸腾，将混合物冷却至约_25°C至约25 °C的温度，将混合物的PH调节至大于约10或小于约4的pH，调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；(d)通过离心或过滤从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；(e)在约50°C至约100°C的温度下干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和(f)通过重结晶或色谱法纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。
19.权利要求14的方法，其中使辅助物质分配在第一种溶剂中而将氟尼辛或氟尼辛类 似物分配在第二种溶剂的操作包括(i)将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛类似物相对 于辅助物质优先溶于至少一种溶剂；( )通过进行至少一种操作促进氟尼辛或氟尼辛类似物溶于至少一种溶剂，所述操作 选自下组5加热混合物， 冷却混合物， 调节混合物的PH， 调节混合物的体积， 分离混合物中的溶剂相， 从混合物中除去溶剂相，和 搅拌混合物；(iii)从混合物中分离包含优先溶解的氟尼辛的至少一种溶剂；(iv)减小至少一种溶剂的溶剂体积以沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物；和 (ν)从至少一种溶剂中分离氟尼辛或氟尼辛类似物。
20.权利要求19的从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法 包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先分配氟尼辛或氟尼辛 类似物以形成混合物，其中溶剂选自水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其组合；(c)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟尼辛或氟尼辛类似物的 溶解，所述操作选自下组将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，将混合物冷却至约_25°C至约25 °C的温度，将混合物的PH调节至约1至约12的pH，调节混合物的体积，分离混合物中的溶剂相，从混合物中除去溶剂相，和搅拌混合物；(c)从混合物中分离包含优先溶解的氟尼辛的至少一种溶剂；(d)通过蒸发或蒸馏减小混合物的溶剂体积以沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物；(d)通过离心或过滤从混合物中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；(e)在约50°C至约100°C的温度下干燥从混合物中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和(f)通过重结晶或色谱法纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。
21.从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法包括(i)将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛类似物相对 于辅助物质优先分配在至少一种溶剂中；( )通过进行至少一种操作促进氟尼辛或氟尼辛类似物溶于至少一种溶剂，所述操作 选自下组加热混合物， 冷却混合物， 调节混合物的PH，调节混合物的体积， 分离混合物中的溶剂相， 从混合物中除去溶剂相，和 搅拌混合物；(iii)从混合物中分离包含优先溶解的氟尼辛的至少一种溶剂；(iv)减小至少一种溶剂的溶剂体积以沉淀或结晶氟尼辛或氟尼辛类似物； (ν)从至少一种溶剂中分离氟尼辛或氟尼辛类似物；(vi)干燥从至少一种溶剂中分离的氟尼辛或氟尼辛类似物；和(vii)纯化氟尼辛或氟尼辛类似物。
22.从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物的方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和(b)通过色谱法从药物组合物中回收氟尼辛或氟尼辛类似物。
23.进行药物商业活动的方法，其中所述方法包括给患者或医疗保健提供者提供一种 刺激以返回未利用部分的包含活性药物成分的药物剂型。
24.进行药物商业活动的方法，其中所述方法包括(a)制备包含活性药物成分和至少一种辅助物质的药物剂型；(b)将药物剂型分发给患者；(c)给患者提供一种刺激以返回未利用部分的药物剂型；(d)得到未利用部分的药物剂型；(e)从未利用部分的药物剂型中回收活性药物成分；和(f)制备包含回收的活性药物成分的第二种剂型。
25.减少供水被药物产品污染的方法，其中所述方法包括给患者或医疗保健提供者提 供一种刺激以返回未利用部分的包含活性药物成分的药物剂型，使得在排水系统中处理掉 的活性成分的量得以减少。
26.权利要求23、24和25任一项的方法，其中活性药物成分包含氟尼辛或氟尼辛类似
全文摘要
本发明一般涉及从药物组合物中回收氟尼辛和氟尼辛类似物的方法。回收的氟尼辛和氟尼辛类似物可以例如再利用制备新的药物组合物，且由此减少了制备新氟尼辛和氟尼辛类似物的需求和费用。
文档编号A61K31/165GK101917973SQ200880125106
公开日2010年12月15日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月14日
发明者D·科韦内, J·C·陶森 申请人:英特威国际有限公司