托非索泮中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种托非索泮中间体3-[2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮的制备方法，属于药物合成【技术领域】。本发明以1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-乙基-5,6-二甲氧基-2-甲基-茚满为起始原料，在酸性条件下，以铜类化合物为催化剂，以双氧水为氧化剂，反应制得托非索泮中间体3-[2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮。本发明大量降低了废水中重金属的含量，并且避免使用具有致癌作用的铬类化合物，释放了托非索泮的生产产能，保护了环境。
【专利说明】托非索泮中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种巧非索泮中间体3- [2-化4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧基 苯基]-戊-2-丽的制备方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 巧非索泮（Tofisopam)，化学名称；（RS) -7, 8-二甲氧基-1- (3, 4-二甲氧基苯 基）-5-己基-4-甲基-5氨-2, 3-苯并二氮杂卓，是一种新型抗抑郁药物，是由Servier公 司研发，与1974年首次在匈牙利上市，用于治疗焦虑症等疾病，作为一种新型的苯二氮卓 类药物，副作用小，药品稳定，经济适用，广泛用于临床上。因此巧非索泮合成工艺的改进尤 为重要，而中间体3-巧-(3, 4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧基苯基]-戊-2-丽作为制 约巧非索泮制备的关键一步，需要我们进行深入的研究。
[0003] 发明专利 W02004054952A1，W02003050092A2, CN200910047120, CN201310488767 氧化过程采用H氧化铅，重铅酸轴，重铅酸钟，高猛酸钟为氧化剂，用量为化合物 3-巧-(3, 4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧基苯基]-戊-2-丽摩尔量的2-5eq，生成大 量地重金属废水，污染严重，制约着巧非索泮的产量。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种巧非索泮中间体的制备方法，其降低了废水中重金属 的含量，释放了巧非索泮的产能，保护了环境。
[0005] 本发明所述的巧非索泮中间体的制备方法，是W 1-化4-二甲氧基-苯基）-3-己 基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-巧满为起始原料，在酸性条件下，W铜类化合物为催化剂，W 双氧水为氧化剂，反应制得巧非索泮中间体3-巧-(3, 4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧 基苯基]-戊-2-丽。
[0006] 反应方程式为：
【权利要求】
1. 一种托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：以1-(3, 4-二甲氧基-苯基）-3-乙 基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚满为起始原料，在酸性条件下，以铜类化合物为催化剂，以 双氧水为氧化剂，反应制得托非索泮中间体3-[2- (3, 4-二甲氧基苯甲酰基）-4, 5-二甲氧 基苯基]-戊_2_酮； 所述1_(3, 4-二甲氧基-苯基）-3-乙基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚满的制备过 程如下：在浓硫酸存在下，以异丁香酚为原料，与甲醇进行酯化反应；酯化所得产物与硫酸 二甲酯进行甲基化反应，对甲基化所得产物进行中和、干燥，制得目标产物1_(3, 4-二甲氧 基-苯基）_3-乙基-5, 6- _甲氧基_2-甲基-讳满。
2. 根据权利要求1所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：制备托非索泮中 间体时反应所用酸为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一种或者多种。
3. 根据权利要求1所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：铜类化合物为氯 化铜、硫酸铜、氧化铜或硝酸铜中的一种或者多种。
4. 根据权利要求1所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：双氧水的质量浓 度为 10-40%。
5. 根据权利要求1所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：1-(3,4_二甲氧 基-苯基）-3-乙基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚满、酸、铜类化合物和双氧水的物质的量 之比为 1 :1· 0 ?5. 0 :0· 02 ?0· 05 :2· 0 ?5. 0。
6. 根据权利要求1-5任一所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于包括以下步 骤： (1) 将I- (3, 4- _甲氧基-苯基）_3-乙基-5, 6- _甲氧基_2-甲基-讳满和水混合， 加入酸后搅拌； (2) 向步骤（1)加入酸后的混合溶液中加入铜类化合物，然后降温； (3) 向步骤（2)中降温后的溶液中滴加双氧水，然后进行保温反应； (4) 向步骤（3)所得溶液中加入二氯甲烷萃取，然后蒸馏出二氯甲烷； (5) 向步骤（4)所得溶液中加入有机溶剂进行重结晶，制得托非索泮中间体。
7. 根据权利要求6所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1)中 1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-乙基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚满和水的质量之比为1 : 5 ?10。
8. 根据权利要求6所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2)中降温 至 0-5。。。
9. 根据权利要求6所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3)中滴加 双氧水时控制温度在0_30°C，在0_60°C保温反应1-10小时。
10. 根据权利要求6所述的托非索泮中间体的制备方法，其特征在于：步骤（5)中所用 有机溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。
【文档编号】C07C41/01GK104262128SQ201410445479
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月4日 优先权日:2014年9月4日
【发明者】孟宾, 孙滨, 张彤, 南红燕 申请人:山东金城医药化工股份有限公司