5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法
【专利摘要】本发明一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯；在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；再经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯；先将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐，再通过盐酸酸化处理得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸。本发明的方法反应步骤少，收率高。
【专利说明】5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸及其金属盐的制备 方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种他汀类衍生物，具体来说是一种5位取 代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 大量研究表明HMG-CoA还原酶抑制剂有很多方面的应用。其中最著名的HMG-CoA 还原酶抑制剂当属氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀类有机小分子化合物，它们已 成为家喻户晓的降血脂良药。
[0004] 5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸及其金属盐，其结构式如下：
【权利要求】
1. 一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二轻基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于包含如 下步骤： (1) 一个制备3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取 代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的 醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 21 : 21，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马 斯基反应得到3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为
、或者
，其中R3为脂肪族链状烷基、环烷基、或者芳香基团； (2) -个制备5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述 的制备5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代 的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟 基-2,2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1: 2~4 : 2~4,在二异 丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯 缩合反应，得到5位取代的5-轻基-4,4-二氟_3_撰基-羧酸叔丁酯； (3) -个制备5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5 位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取5位取代的5-羟基-4， 4_二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠，所述的5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 2~3，5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯； (4) 一个制备5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸金属盐的步骤，在所述的制 备5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，称取5位取代的3, 5-二羟 基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯和金属氢氧化物，所述的3, 5-羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯和 金属氢氧化物的摩尔比为1 : 3飞，先将5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯 与金属氢氧化物反应得5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸金属盐。
2. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备方 法，其特征在于：所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
3. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备方 法，其特征在于：所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5,5]十一烷基或脱氢萘环基。
4. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备 方法，其特征在于：所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚、或者喹 啉。
5. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备方 法，其特征在于：所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化锂。
6. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备方 法，其特征在于：在所述的制备3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，称取 活化过的锌粉，按照每mmol锌粉中加入l~3ml的四氢呋喃比例称取无水四氢呋喃，将锌粉 和四氢呋喃加入到一反应容器中，在搅拌下，加热回流，使锌粉悬浮于四氢呋喃上，随后冷 却至室温，向反应体系中滴加采用无水四氢呋喃稀释的二氟溴乙酸乙酯，滴加完毕后充分 搅拌，继续滴加四氢呋喃溶解的醛，滴加完毕后加热回流反应，TLC点板追踪显示反应完全， 加入饱和氯化铵淬灭反应，反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗 滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶 齐U，用层析柱分离，得到黄色油状液体，即为3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯。
7. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备方 法，其特征在于：在所述的制备5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步 骤中，在N 2保护下，在-KTC向第二个反应容器中加入二异丙基氨基锂，然后将温度降 至-6(T-4(TC，加乙酸叔丁酯，加完后降温至-70°C ~_85°C，继续加用四氢呋喃溶解的3位 取代的3-羟基-2,2-二氟-羧酸乙酯，-701^-851：下反应广211，11(：点板跟踪显示反应 完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和卤水洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，旋除溶剂，快速柱层析后得到5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁 酯。
8. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备方 法，其特征在于：在所述的制备5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中， 在-70°C ~_60°C下，将NaBH4W入四氢呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0. 3~lml四氢呋喃 的比例称取四氢呋喃，再滴加5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯与甲醇 和四氢呋喃，每mmol 5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加 入l~3ml甲醇和0. 6~2ml四氢呋喃，搅拌l~2h，TLC点板追踪显示反应完全，加饱和NaHCO3 溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用饱和食盐水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除 溶剂后，快速柱层析得到5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯。
9. 如权利要求1所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐的制备方 法，其特征在于：在所述的制备5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中， 室温下，将5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代 的3,5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯中加入2(T40ml的甲醇，搅拌后加入0. 5~1. 5mol/ L的金属氢氧化物，1~3小时后，TLC点板跟踪显示反应完全，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，取 水相，旋蒸掉水得到5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸金属盐。
10. -种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于包含如下步 骤： (1) 一个制备3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取 代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的 醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 21 : 21，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马 斯基反应得到3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为 I
、或者
其中R3为脂肪族链状烷基、环烷基、或者芳香基团； (2) -个制备5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述 的制备5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代 的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟 基-2, 2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1 : 2?4 : 2?4,在二 异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森 酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯； (3) -个制备5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5 位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取5位取代的5-羟基-4， 4_二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠，所述的5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 2~3，5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯； (4) 一个制备5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸金属盐的步骤，在所述的制 备5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，称取5位取代的3, 5-二羟 基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯、金属氢氧化物和盐酸，所述的3, 5-羟基-4,4-二氟-羧酸叔 丁酯、金属氢氧化物和盐酸的摩尔比为1 : 3飞：5~7,先将5位取代的3, 5-二羟基-4， 4_二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物水解反应得5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧 酸金属盐，再通过稀盐酸酸化处理得5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸。
11. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸的制备方法，其 特征在于：所述的脂肪族链状烧基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
12. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法，其 特征在于：所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5, 5]十一烷基或脱氢萘环基。
13. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法，其 特征在于：所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚、或者喹啉。
14. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法，其 特征在于：所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化锂。
15. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法，其 特征在于：在所述的制备3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，称取活化过 的锌粉，按照每_〇1锌粉中加入l~3ml的四氢呋喃比例称取无水四氢呋喃，将锌粉和四氢 呋喃加入到一反应容器中，在搅拌下，加热回流，使锌粉悬浮于四氢呋喃上，随后冷却至室 温，向反应体系中滴加采用无水四氢呋喃稀释的二氟溴乙酸乙酯，滴加完毕后充分搅拌，继 续滴加四氢呋喃溶解的醛，滴加完毕后加热回流反应，TLC点板追踪显示反应完全，加入饱 和氯化铵淬灭反应，反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗滤饼， 滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用 层析柱分离，得到黄色油状液体，即为3位取代的3-羟基-2, 2-二氟-羧酸乙酯。
16. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法， 其特征在于：在所述的制备5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤 中，在N2保护下，在-KTC、°C向第二个反应容器中加入二异丙基氨基锂，然后将温度降 至-6(T-4(TC，加乙酸叔丁酯，加完后降温至-70°C ~_85°C，继续加用四氢呋喃溶解的3位 取代的3-羟基-2,2-二氟-羧酸乙酯，-701^-851：下反应广211，11(：点板跟踪显示反应 完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和卤水洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，旋除溶剂，快速柱层析后得到5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁 酯。
17. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法， 其特征在于：在所述的制备5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中， 在-70°C ~_60°C下，将NaBH4W入四氢呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0. 3~lml四氢呋喃 的比例称取四氢呋喃，再滴加 5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯与甲醇 和四氢呋喃，每mmol 5位取代的5-羟基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加 入l~3ml甲醇和0. 6~2ml四氢呋喃，搅拌l~2h，TLC点板追踪显示反应完全，加饱和NaHCO3 溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用饱和食盐水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除 溶剂后，快速柱层析得到5位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯。
18. 如权利要求10所述的一种5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸的制备方法，其 特征在于：在所述的制备5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基-羧酸的步骤中，室温下，将5 位取代的3, 5-二羟基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代的3, 5-二羟 基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯中加入2(T40ml的甲醇，搅拌后加入0. 5~1. 5mol/L的金属氢氧 化物，广3小时后，TLC点板跟踪显示反应完全，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，取水相，加入盐 酸酸化处理，再加入乙酸乙酯萃取，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，粗产品 用制备型硅胶板分离纯化，得到5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羟基羧酸。
【文档编号】C07C59/56GK104262248SQ201410444877
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月3日 优先权日:2014年9月3日
【发明者】吴范宏, 张恒, 殷燕, 崔佳鑫, 赵兆, 方超, 李媛媚, 开振鹏 申请人:上海应用技术学院