β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：其中，当m＝0时，R’＝H；当m＝1时，R’＝H或R’＝CH3；R为芳基、具有式(II)结构的基团或具有式(III)结构的基团：采用了本发明的α,β-环烯酮类NF-κB抑制剂，由于其为β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，具有良好的抑制NF-κB信号通路的活性，毒性小，可用于与NF-κB信号通路相关疾病的治疗，具有良好的临床应用前途。
【专利说明】后-芳香基硫醚取代的a, 环烯酮衍生物及其制备方法 和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及环烯酮类NF-kB抑制剂类的合成，具体涉及 一种芳香基硫醚取代的a，环烯酮衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 核转录因子NF-kB(Nuclearfactor-kB)是一类能识别并结合特异性DNA序列 位点（GGRNNYYCC)的二聚体转录因子。NF-kB信号通路广泛参与多种生物学效应，如免疫 反应，炎症反应，细胞凋亡等，是高等生物细胞中最重要的信号通路之一。越来越多的证据 表明该信号通路调控着肿瘤的发生和发展。在恶性肿瘤细胞中NF-kB通常高表达，而且在 包括实体瘤如乳腺癌，肝癌，头颈癌，肺癌，前列腺癌，卵巢癌和淋巴恶性肿瘤的不同类型肿 瘤中NF-kB信号通路经常是持续激活状态。所以NF-kB信号通路也是极具前景的抗肿瘤 革巴点之一。
[0003] 而且NF-kB信号通路的持续激活与肿瘤细胞对放疗化疗诱导的凋亡抵抗成正相 关。如胰岛癌细胞株Capan-1和A818-4较BxPC3和PT45-P1对常用化疗药物拓扑异构 酶-II抑制剂依托泊式（Etoposide)和多柔比星（doxorubicin)耐受，主要是由于Capan-1 和A818-4细胞中的NF-kB信号通路处于持续激活状态。另一方面许多常用的化疗药物如 多柔比星，依托泊甙，顺钼，长春碱，喜素碱，紫杉醇等单独使用还会激活NF-kB信号通路。 所以NF-kB信号通路抑制剂与常用化疗药物联用会促进化疗药物的疗效，如蛋白酶体抑 制剂PS34119,IkB-a磷酸化抑制剂BAY11-7085以及NF-kB入核抑制剂SN-5012等。
[0004] 目前临床应用的抗肿瘤化疗药物一般毒性大，而且长期使用易产生耐药性。对人 体会产生损害，所以一种不同于现有的抗肿瘤药物的、能够特异性地抑制NF-KB信号通路 的活性、且毒性小的化合物是十分具有医疗前景的。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种不同于现有的抗肿瘤 药物成分的、能够特异性地抑制NF-kB信号通路的活性、且毒性小的、和其他抗肿瘤药物 合用不产生耐药性的芳香基硫醚取代的a，环烯酮衍生物及其制备方法和应用。
[0006]为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种芳香基硫醚取代的a，环烯 酮衍生物，其主要特点是，具有式（I)的结构：
[0007]
【权利要求】
1. 一种￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物，其特征在于，具有式（I)的结构：
2. 根据权利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物，其特征在于， 所述的具有式（II)结构的基团中，X为S、0、NH中的一种，Y为H或C1。
3. 根据权利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物，其特征在于， 所述的具有式（III)结构的基团中，X为芳基或烷基。
4. 根据权利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物，其特征在于， 所述的R为取代的或未取代的IH-四氮唑、苯并噻唑、苯并噁唑或苯并咪唑。
5. 根据权利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物，其特征在于， 所述的衍生物为式（1)结构的化合物：
6. 根据权利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物，其特征在于， 所述的衍生物为式（2)结构的化合物：
7. 根据权利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物，其特征在于， 所述的衍生物为式（3)结构的化合物：
43. -种根据权利要求1?42任一所述的P -芳香基硫醚取代的a，P -环烯酮衍生 物的制备方法，其特征在于，所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物采用唑类 化合物与3-氯环己-2-烯酮、3-氯环戊-2-烯酮或3-氯-5, 5-二甲基环己-2-烯酮在碱 性条件下烃化后得到。
44. 根据权利要求43所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物的制备方法， 其特征在于，所述的唑类化合物为5-巯基四氮唑类、苯并噻唑类、苯并噁唑类或苯并咪唑 类。
45. 根据权利要求44所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物的制备方法， 其特征在于，所述的5-巯基四氮唑类通过采用取代胺或未取代胺与二硫化碳反应生成异 硫氰酸酯类，再将所述的异硫氰酸酯类与叠氮化钠缩合得到。
46. 根据权利要求43所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-环烯酮衍生物的制备方法， 其特征在于，所述的3-氯环己-2-烯酮、3-氯环戊-2-烯酮或3-氯-5, 5-二甲基环己-2-烯 酮分别通过1，3-环己二酮或1，3-环戊二酮或5, 5-二甲基-1，3-环己二酮卤化得到。
47. -种根据权利要求1?42任一所述的P -芳香基硫醚取代的a，P -环烯酮衍生 物在制备抗NF- K B信号通路药物中的应用。
【文档编号】C07D235/28GK104356079SQ201410531378
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月10日 优先权日:2014年10月10日
【发明者】郑剑斌, 李佳, 周宇波, 马磊, 彭延敏, 曹现超 申请人:华东理工大学, 中国科学院上海药物研究所