一种地克珠利的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种兽药地克珠利的制备方法。文献报道地克珠利的合成是以2，6-二氯对硝基苯胺或是3，4，5-三氯硝基苯为起始原料，经过重氮化、取代、还原等反应制得共同中间体3。现有工艺步骤较多，整体收率不高，使得地克珠利原料及其制剂价格居高不下。本发明提供了一种地克珠利的合成工艺，具体的说是中间体3与亚硝酸钠反应经过还原制得中间体4，经过环合、扩环即可获得产品，路线中不使用柱层析手段，该工艺缩短了反应步骤，适合工业化生产。
【专利说明】-种地克珠利的制备方法
【技术领域】 [0001] ：本发明涉及一种兽药地克珠利的制备方法，属于化学合成。
【背景技术】 [0002] ：地克珠利是由比利时杨森开发的非离子型抗球虫药，于1992年在欧洲 上市。鸡球虫是造成养殖业重大损失疾病之一。球虫是在全世界分布的一种寄生虫，据统 计每年因为球虫病造成的损失达到22多亿美元。地克珠利是新一代化学合成的抗球虫药， 与传统药物相比具有高效、广谱、安全、无残留、稳定等优点，被认为是目前世界上最新、效 果最好的抗球虫药之一。
[000引由于地克珠利抗球虫的优越性能，已经引起国内外的关注，但是国内外报道的合 成路线步骤较多，有些物料难W获得，整体收率不高，并且国外报道的路线经过两步柱层 析，工业上难W实现，成本较高，使得地克珠利原料及其制剂价格居高不下。因此，如果能开 发出一条工业上简单易行、收率高、成本低的路线，不仅会获得显著的经济利益，还具有重 要社会意义。
[0004] 文献报道地克珠利的合成是W 2,6-二氯对硝基苯胺（物料1)或是3,4,5-H氯 硝基苯（物料2)为起始原料，经过重氮化、取代、还原等反应制得共同中间体3。国内、外工 艺的主要区别在中间体3 W后的步骤中。
[0005] 国外报道路线中间体3经过重氮化后与氯己醜胺基甲酸己醋偶合，柱层析得到 6a，在己酸、己酸轴存在下回流环合得到7a，经过水解后，高温脱駿经过柱层析制得最终产 品，总体收率30%左右。该合成工艺有两步涉及柱层析操作，不适合工业大生产；同时，中 间体氯己醜氨基己酸甲醋不易获得，自己制备需要使用高毒、高腐蚀性的氯己酸，安全性存 在隐患，H废处理压力变大。
[000引国外报道路线为：
[0007]
【权利要求】
1. 一种地克珠利的制备方法，其特征在于， 第一步98 %浓硫酸中，加入亚硝酸钠溶解后加入2,6-二氯-4-硝基苯胺，滴加冰乙酸， 搅拌制备2,6-二氯-4-硝基苯胺重氮化盐溶液，具体的反应式为：
在另一反应瓶中加入氯化亚铜，37%浓盐酸，滴加上述重氮盐溶液，制备3,4, 5-三氯 硝基苯，即中间体1，具体的反应式为：
第二步在50 %的氢氧化钠溶液中，加入四丁基溴化铵，3,4, 5-三氯硝基苯和四氢呋 喃，滴加对氯氰苄和四氢呋喃的混合液，制备2,6-二氯-(4-氯苯基）-4-硝基苯乙腈，即中 间体2,具体的反应式为：
第二步以甲苯为溶剂，加入2,6-二氯-(4-氯苯基）_4_硝基苯乙臆、20%氢氧化钠水 溶液，分批加入保险粉，制备4-氨基-2,6-二氯-(4-氯苯基）苯乙腈，即中间体3,具体的 反应式为
第四步将中间体3加到37%盐酸溶液中，降温至0-5°C，分批加入亚硝酸钠固体，搅拌 0. 5h-lh后，将氯化亚锡的浓盐酸溶液滴入反应液中，控温低于5°C，搅拌反应0. 5h-lh，调 节溶液PH在6-9之间，制备4-(4-氯氰苄基）-3, 5-二氯苯肼，即中间体4,具体的反应式 为：
第五步中间体4加到丙酮中，搅拌溶解后加入氰酸钠加热回流约4h，降温至室温，得到 中间体5反应液；直接向该反应液中加入冰醋酸升温至内温90-105°C，滴加乙醛酸，反应约 4h，降温至室温，加入一定量的醇，搅拌析晶，抽滤，水洗得白色固体地克珠利，具体的反应 式为：
本步骤所述醇为正丁醇、异丙醇等。
2. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，第四步PH在6-7之间。
3. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，第五步中间体4与氰酸钠的配料质量比为 10 : 2.5-4,；冰醋酸与乙醛酸的配料质量比为25 : 0.8-1. 5。
4. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，第五步中间体4与氰酸钠的配料质量比为 10 : 3,；冰醋酸与乙醛酸的配料质量比为25 : 1。
5. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，第五步向反应液中加入冰醋酸升温至内温 95-KKTC，分批加入乙醛酸。
【文档编号】C07C253/30GK104447597SQ201410616140
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年10月26日 优先权日:2014年10月26日
【发明者】李光跃, 李伟, 孙超 申请人:威海普瑞森医药技术开发有限公司