高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法，包括以下步骤：制备2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的碱性水溶液；用盐酸将水层的pH值调至8.0～10.0，过滤掉体系中的固体,滤液继续用盐酸调至中性,然后减压浓缩除去甲醇及水，浓缩残留物中加入丙酮，搅拌析晶，过滤，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤。本发明的有益效果是：制备得到的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤质量好，HPLC纯度在99.5％以上，炽灼残渣小于3.0％，具有操作较为简单、能耗低的特点，适合于大规模工业化生产，为中间体生产泛昔洛韦和喷昔洛韦，可确保产品质量符合欧美药典标准要求。
【专利说明】局品质氨基氯(4-轻基轻甲基丁基）嘌昤 的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成【技术领域】，尤其涉及一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟 基-3 -羟甲基丁基）嘌呤的制备方法。
【背景技术】
[0002] 喷昔洛韦和泛昔洛韦是目前市场上广泛应用的抗病毒药物，主要通过抑制病毒 DNA复制发挥抗病毒作用，适用于严重带状疱瘆患者和原发性生殖器疱瘆等病毒感染的治 疗。泛昔洛韦是第一个在美国获准用于唇疱瘆和生殖器疱瘆的口服药品，也是减少带状疱 瘆后神经痛的惟一抗病毒药物，进一步研宄发现，泛昔洛韦具有广谱抗病毒作用，对疱瘆病 毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒等均有活性。因喷昔洛韦是泛昔洛韦在人体内的活性代 谢产物，其适应症与泛昔洛韦相同。
[0003] 在目前广泛采用的泛昔洛韦和喷昔洛韦制备方法中，都要先制备得到2-氨 基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤这一关键中间体，由2-氨基-6-氯-9-(4-羟 基-3-羟甲基丁基）嘌呤制备泛昔洛韦还需两步反应，制备喷昔洛韦只需一步反应，因此 2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤的品质对泛昔洛韦和喷昔洛韦的质量有 比较大的影响。
[0004] 目前2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤的制备方法：以2-氨 基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸 乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基）嘌呤或者它们的混 合物为起始原料，经硼氢化钠还原，然后加入配量的水淬灭反应，分出水层，用盐酸将水层 调至中性，然后减压浓缩掉甲醇和绝大部分水，接着冷冻结晶析出固体，经过滤得到2-氨 基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤。化学反应式如下：
【权利要求】
1. 一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤的制备方法，其特征 是：包括以下步骤： (1) 将2-氨基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲 氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基）嘌呤投 入反应瓶中，加入二氯甲烷和硼氢化钠，室温下慢慢加入甲醇，搅拌反应4?6小时，加入 水，搅拌15?20分钟，分出水层，得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤 的碱性水溶液； (2) 用盐酸将水层的pH值调至8. 0?10. 0,搅拌30?60分钟，过滤，滤饼弃去，用盐 酸将滤液调至中性，减压浓缩除去甲醇及水； (3) 向步骤⑵的浓缩残留物中加入丙酮，0?10°C搅拌析晶3?5小时； (4) 过滤，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤，HPLC纯度大于 99. 5 %，炽灼残渣小于3. 0 %。
2. 如权利要求1所述的高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤的 制备方法，其特征是：所述的步骤（2)中用盐酸将水层的pH值调至8. 5?9. 5,搅拌45? 50分钟。
3. 如权利要求1所述的高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤的 制备方法，其特征是：所述的步骤（3)中的丙酮的用量为浓缩残留物重量的7?9倍，析晶 时间为4小时。
【文档编号】C07D473/40GK104496991SQ201410615872
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】陈敖, 邹向阳, 陈小琴, 李鸣海, 陈静玉, 马立新 申请人:常州康丽制药有限公司