一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法及其分离提纯方法
【专利摘要】本发明公开了一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法及其分离提纯方法，属于精细化工领域。该方法以6-羟基烟酸为原料，在浓硫酸和浓硝酸以及催化剂硫酸氢铵的作用下经过预硝化反应、硝化反应、结晶分离纯化等步骤得到高纯度的产物6-羟基-5-硝基烟酸，以满足医药合成领域对中间体的纯度要求。本发明的合成方法具有合成工艺简单、条件温和、产率高、得到的产物纯度高、易于操作等优点，适合产业化生产。
【专利说明】一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法及其分离提纯方法
【技术领域】
[0001]本发明属于精细化工领域，具体地说，涉及一种化工中间体的合成方法，更具体地说，涉及一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法及其分离提纯方法。
【背景技术】
[0002]吡啶甲酸类化合物是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。含羟基和硝基的吡啶甲酸类化合物由于羟基和羧基的反应特性，更是在精细化学品、医药合成、农药、功能材料制备以及染料中间体等领域应用非常广泛。一般合成这类化合物的方法主要是利用硝化反应在吡啶杂环上引入硝基得到，常用的方法是在浓硫酸中用硝酸进行硝化，但主要得到的是4位或2位为硝基的吡啶或者是2位和5位均为硝基的吡啶，如果要得到5位为硝基的吡啶化合物，则反应条件就比较苛刻或所用试剂价值较高。
[0003]经检索，中国专利申请号201410186063.0公开了一种6_硝基_3_羟基_2_吡啶甲酸的合成分离提纯方法，该发明以3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，浓硫酸为溶剂，浓硝酸为硝化试剂，在组合催化剂催化存在下，通过硝化反应生成的硝化反应混合物(混合物含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸)，并进一步从混合物中分离纯化得到高纯度6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的方法，尽管该发明的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸与本发明的化合物结构很类似，但是众所周知，吡啶杂环上不同碳原子的反应活性与定位特点差异性特别大，越靠近吡啶基的碳原子越难引入其他基团。中国专利申请号201010548270.8公开一种硝基吡啶类化合物的合成方法，2-氨基-硝基吡啶类化合物为起始原料，经一步反应得到本发明的目的产物硝基吡啶类化合物，但是通过该反应途径得到的化合物副产物多，很难得到5位取代的吡啶甲酸类化合物，而且没有合适的产物分离纯化方法。因此合成上述两种化合物的方法对于合成6-羟基-5-硝基烟酸没有直接的参考价值，且迄今为止没有任何公开的文献或专利报道高产率、高产量合成6-羟基-5-硝基烟酸的有效方法，也没有类似合成方法可以直接借鉴。
【发明内容】
[0004]1.要解决的问题
[0005]针对现有的硝化合成方法存在难以得到5位取代的吡啶甲酸类化合物以及反应副产物多、产率低、难以分离纯化等问题，本发明提供一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法及其分离提纯方法，在催化剂的作用下以6-羟基烟酸为原料，经过硝化反应和产物的分离纯化得到高纯度的6-羟基-5-硝基烟酸，以满足医药合成领域对中间体的纯度要求。
[0006]2.技术方案
[0007]为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下:
[0008]一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其步骤为:
[0009](a)在反应瓶中依次加入浓硫酸和浓硝酸，搅拌均匀，得到反应溶液A，其中浓硫酸与浓硝酸的摩尔比为1: (5-7)；
[0010](b)将原料6-羟基烟酸和催化剂硫酸氢铵按照摩尔比(50-70):1混合均匀，得到反应原料B ；
[0011](c)在搅拌的条件下，将步骤(b)中得到的反应原料B加入步骤(a)中得到的反应溶液A中，然后加热至50-65°C进行预硝化反应，其中反应溶液A中的浓硝酸与反应原料B中的6-羟基烟酸的摩尔比为(1.0-1.5):1 ；
[0012](d)将浓硫酸与浓硝酸的按摩尔比1: (5-7)混合均匀，然后加入催化剂硫酸氢铵搅拌均匀得到反应溶液C，其中浓硝酸与催化剂的摩尔比为(80-100):1 ；
[0013](e)步骤(c)中的预硝化反应结束后，在搅拌的条件下将步骤(d)中得到的反应溶液C滴加入步骤(c)中的反应瓶中，加热至75-85°C进行硝化反应，得到硝化反应液；
[0014](f)将步骤(e)中得到的硝化反应液置于0-4°C条件下进行结晶20_26h，抽滤分离后得到的固体物为粗产品甲。
[0015]优选地，所述的步骤(a)中浓硫酸与浓硝酸的体积比为1:6。
[0016]优选地，所述的步骤(c)中预硝化反应温度为60°C，反应时间为4_5h。
[0017]优选地，所述的步骤(e)中硝化反应温度为80°C，反应时间为10_14h。
[0018]上述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，其步骤为:
[0019](1)用冷甲醇漂洗上述步骤(f)中得到的粗产品甲，然后真空干燥，得到粗产品乙；
[0020](2)用酸性水溶液溶解步骤(2)中得到的粗产品乙，然后用降温结晶法进行分离纯化，结晶温度为0-4°C，最后得到产品6-羟基-5-硝基烟酸。
[0021]优选地，所述的步骤(2)中酸性水溶液的pH值为1-4。
[0022]优选地，所述的步骤(2)中降温速度为1°C /min，结晶时间为10_14h。
[0023]硫酸氢铵在合成6-羟基-5-硝基烟酸中的应用。
[0024]3.有益效果
[0025]相比于现有技术，本发明的有益效果为:
[0026](1)本发明中合成6-羟基-5-硝基烟酸的方法，发明人在长期的实验摸索中发现原料6-羟基烟酸和产品6-羟基-5-硝基烟酸以及副产物在不同的酸性条件下，溶解度有着显著的差异，发明人还着重分析了合成过程中反应液酸碱度的变化，最后发现浓硫酸的添加量及添加顺序对产品的收率和纯度有很大的影响，特别是在控制双位取代硝基副产物的生成方面至关重要；
[0027](2)本发明的合成方法中，以硫酸氢铵为催化剂，先将硫酸氢铵与原料混合均匀，使催化剂与原料充分接触，然后将混合后的原料与催化剂加入反应液中进行硝化反应，促进硝化反应的进行，提高硝化反应的产率以及产品的转化率，产率最高能达90%以上，转化率接近95% ；
[0028](3)本发明的合成方法分为预硝化和硝化两个阶段，将浓硫酸和浓硝酸的混合液以及催化剂分两批加入，这种合成方式能促进产物的转化，提高转化率以及使原料反应充分；
[0029](4)本发明的6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，在大量研究了反应原料、反应产物以及副产物在酸性条件下的溶解度的基础上，以合适pH的酸性溶液为结晶溶剂溶解粗产品后再进行结晶分离，使产物6-羟基-5-硝基烟酸优先结晶分离出来， 最后得到的6-羟基-5-硝基烟酸纯度可达99.5%，完全能满足药物合成需要。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]图1为本发明合成方法的流程示意图；
[0031]图2为本发明的结构示意图。
【具体实施方式】
[0032]下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
[0033]实施例1
[0034]一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其步骤为:
[0035](a)在反应瓶中依次加入浓硫酸和浓硝酸，搅拌均匀，得到反应溶液A，其中浓硫酸与浓硝酸的摩尔比为1:6，所用的浓硫酸的质量分数为68%，浓硝酸的质量分数为86% ；
[0036](b)将原料6-羟基烟酸和催化剂硫酸氢铵按照摩尔比50:1混合均匀，得到反应原料B ;
[0037](c)在搅拌的条件下，将步骤(b)中得到的反应原料B加入步骤(a)中得到的反应溶液A，然后加热至60°C进行预硝化反应4h，其中反应溶液A中的ΗΝ03与反应原料B中的6_羟基烟酸的摩尔比为1.5:1 ;
[0038](d)将浓硫酸与浓硝酸(浓硫酸的质量分数为68%，浓硝酸的质量分数为86% )按摩尔比1:6混合均匀，然后加入催化剂硫酸氢铵搅拌均匀得到反应溶液C，其中浓硝酸与硫酸氢铵的摩尔比为80:1 ；
[0039](e)步骤(c)中的预硝化反应结束后，在搅拌的条件下将步骤(d)中得到的反应溶液C滴加入步骤(c)中的反应瓶中，加热至80°C进行硝化反应12h，得到硝化反应液；
[0040](f)将步骤(e)中得到的硝化反应液置于0°C进行结晶24h，抽滤分离后得到的固体物为粗产品甲。
[0041]上述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，其步骤为:
[0042](1)用冷甲醇(4°C )漂洗上述步骤(f)中得到的粗产品甲，然后真空干燥，得到粗广品乙；
[0043](2)用pH值为4的酸性水溶液溶解步骤(2)中得到的粗产品乙，然后用降温结晶法进行分离纯化，降温速度为l°c /min，结晶温度为0°C，结晶时间为12h，最后得到产品6-羟基-5-硝基烟酸。
[0044]本实施例中6-羟基-5-硝基烟酸的产率为88.24 %，转化率为94.86 %，经过本实施例中的分离纯化方法分离纯化后，经检测，产品6-羟基-5-硝基烟酸的纯度为99.50%。
[0045]实施例2
[0046]—种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其步骤为:
[0047](a)在反应瓶中依次加入浓硫酸和浓硝酸，搅拌均匀，得到反应溶液A，其中浓硫酸与浓硝酸的摩尔比为1:5，所用的浓硫酸的质量分数为68%，浓硝酸的质量分数为86% ；
[0048](b)将原料6-羟基烟酸和催化剂硫酸氢铵按照摩尔比60:1混合均匀，得到反应原料B ;
[0049](c)在搅拌的条件下，将步骤(b)中得到的反应原料B加入步骤(a)中得到的反应溶液A，然后加热至50°C进行预硝化反应5h，其中反应溶液A中的ΗΝ03与反应原料B中的6-羟基烟酸的摩尔比为1.0:1 ;
[0050](d)将浓硫酸与浓硝酸(所用的浓硫酸的质量分数为68%，浓硝酸的质量分数为86% )的按摩尔比1:5混合均匀，然后加入催化剂硫酸氢铵搅拌均匀得到反应溶液C，其中浓硝酸与催化剂的摩尔比为90:1 ;
[0051](e)步骤(c)中的预硝化反应结束后，在搅拌的条件下将步骤(d)中得到的反应溶液C滴加入步骤(c)中的反应瓶中，加热至75°C进行硝化反应14h，得到硝化反应液；
[0052](f)将步骤(e)中得到的硝化反应液置于4°C进行结晶26h，抽滤分离后得到的固体物为粗产品甲。
[0053]上述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，其步骤为:
[0054](1)用冷甲醇(2°C )漂洗上述步骤(f)中得到的粗产品甲，然后真空干燥，得到粗广品乙；
[0055](2)用pH值为1的酸性水溶液溶解步骤(2)中得到的粗产品乙，然后用降温结晶法进行分离纯化，降温速度为l°c /min，结晶温度为4°C，结晶时间为14h，最后得到产品6-羟基-5-硝基烟酸。
[0056]本实施例中6-羟基-5-硝基烟酸的产率为89.03%，转化率为94.16%，经过本实施例中的分离纯化方法分离纯化后，经检测，产品6-羟基-5-硝基烟酸的纯度为99.16%。
[0057]实施例3
[0058]一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其步骤为:
[0059](a)在反应瓶中依次加入浓硫酸和浓硝酸，搅拌均匀，得到反应溶液A，其中浓硫酸与浓硝酸的摩尔比为1:7，所用的浓硫酸的质量分数为68%，浓硝酸的质量分数为86% ；
[0060](b)将原料6-羟基烟酸和催化剂硫酸氢铵按照摩尔比70:1混合均匀，得到反应原料B ;
[0061](c)在搅拌的条件下，将步骤(b)中得到的反应原料B加入步骤(a)中得到的反应溶液A，然后加热至65°C进行预硝化反应4.5h，其中反应溶液A中的ΗΝ03与反应原料B中的6-羟基烟酸的摩尔比为1.3:1 ;
[0062](d)将浓硫酸与浓硝酸(浓硫酸的质量分数为68%，浓硝酸的质量分数为86% )的按摩尔比1:7混合均匀，然后加入催化剂硫酸氢铵搅拌均匀得到反应溶液C，其中浓硝酸与催化剂的摩尔比为100:1 ;
[0063](e)步骤(c)中的预硝化反应结束后，在搅拌的条件下将步骤(d)中得到的反应溶液C滴加入步骤(c)中的反应瓶中，加热至85°C进行硝化反应10h，得到硝化反应液；
[0064](f)将步骤(e)中得到的硝化反应液置于2°C进行结晶20h，抽滤分离后得到的固体物为粗产品甲。
[0065]上述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，其步骤为:
[0066](1)用冷甲醇(0°C )漂洗上述步骤(f)中得到的粗产品甲，然后真空干燥，得到粗广品乙；
[0067](2)用pH值为2的酸性水溶液溶解步骤(2)中得到的粗产品乙，然后用降温结晶法进行分离纯化，降温速度为l°c /min，结晶温度为2°C，结晶时间为10h，最后得到产品6-羟基-5-硝基烟酸。
[0068]本实施例中6-羟基-5-硝基烟酸的产率为87.33 %，转化率为95.1 %，经过本实施例中的分离纯化方法分离纯化后，经检测，产品6-羟基-5-硝基烟酸的纯度为99.21%。
【权利要求】
1.一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其步骤为: (a)在反应瓶中依次加入浓硫酸和浓硝酸，搅拌均匀，得到反应溶液A，其中浓硫酸与浓硝酸的摩尔比为1: (5-7)； (b)将原料6-羟基烟酸和催化剂硫酸氢铵按照摩尔比(50-70):1混合均匀，得到反应原料B ； (c)在搅拌的条件下，将步骤(b)中得到的反应原料B加入步骤(a)中得到的反应溶液A中，然后加热至50-65°C进行预硝化反应，其中反应溶液A中的浓硝酸与反应原料B中的6-羟基烟酸的摩尔比为(1.0-1.5):1 ； (d)将浓硫酸与浓硝酸的按摩尔比1:(5-7)混合均匀，然后加入催化剂硫酸氢铵搅拌均匀得到反应溶液C，其中浓硝酸与催化剂的摩尔比为(80-100):1 ； (e)步骤(c)中的预硝化反应结束后，在搅拌的条件下将步骤(d)中得到的反应溶液C滴加入步骤(c)中的反应瓶中，加热至75-85°C进行硝化反应，得到硝化反应液； (f)将步骤(e)中得到的硝化反应液置于0-4°C条件下进行结晶20-26h，抽滤分离后得到的固体物为粗产品甲。
2.根据权利要求1所述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其特征在于:所述的步骤(a)中浓硫酸与浓硝酸的体积比为1:6。
3.根据权利要求1所述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其特征在于:所述的步骤(c)中预硝化反应温度为60°C,反应时间为4-5h。
4.根据权利要求1所述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法，其特征在于:所述的步骤(e)中硝化反应温度为80°C，反应时间为10-14h。
5.权利要求1中所述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，其步骤为: (1)用冷甲醇漂洗权利要求1的步骤(f)中得到的粗产品甲，然后真空干燥，得到粗产品乙; (2)用酸性水溶液溶解步骤(2)中得到的粗产品乙，然后用降温结晶法进行分离纯化，结晶温度为0-4°C，最后得到产品6-羟基-5-硝基烟酸。
6.根据权利要求5所述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，其特征在于:所述的步骤(2)中酸性水溶液的pH值为1-4。
7.根据权利要求5所述的一种6-羟基-5-硝基烟酸的硝化反应液的分离提纯方法，其特征在于:所述的步骤⑵中降温速度为1°C /min，结晶时间为10_14h。
8.硫酸氢铵在合成6-羟基-5-硝基烟酸中的应用。
【文档编号】C07D213/80GK104370807SQ201410640447
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年11月13日 优先权日:2014年11月13日
【发明者】张宽宇, 金文艺, 丁亮, 张太亮, 张升 申请人:安徽星宇化工有限公司