专利名称：戊二酸衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及戊二酸衍生物的制备方法。
更具体地说，本发明涉及1-[2-(烷氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸衍生物的制备方法。EP-A-0274234中公开了这类衍生物作为中间体在制备某些取代戊二酰胺利尿剂中的应用。所述利尿剂可用于治疗高血压、心力衰竭、肾机能不全及其它病症。
EP-A-0274234描述了两种制备1-[2-(烷氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸衍生物的方法。通过这两种方法，即(1)用两烯酸酯衍生物或(ⅱ)用3-溴丙酸酯处理对经过强碱(如二异丙基氨基化锂)处理环戊烷羧酸而产生的二阶阴离子，然后根据需要任意地进一步烷化，进而得到所需产物。然而，由于竞争消去反应，涉及采用丙烯酸酯衍生物的优选方法不能用于本发明的某些优选实施例。
现已发现，通过对2-酰基-或2-烷氧羰基-环己酮衍生物的氧化重排，可令人意相不到地制得1-[2-(烷氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸衍生物，从经济角度而言，这一方法是对现有技术的重要改进，使之操作更方便，成本更低。
本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物或其碱式盐的方法，式(Ⅰ)为
式中R2是氢或由多至3个取代基任意取代的C1-C6烷基，其中各取代基分别选自C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-;以及R3是C1-C6烷基或苄基，所述苄基是由多至2个硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地环取代的苄基，该方法包括使式(Ⅱ)化合物与过氧化氢或过氟化物离子源反应，接着，任意地使式(Ⅰ)化合物转化为其碱式盐，式(Ⅱ)为
式中R1为C1-C4烷基、苯基、苄基或C1-C4烷氧基;R2和R3的定义与式(Ⅰ)化合物中的定义相同。
优选的是，R1是C1-C4烷基、苯基或C1-C4烷氧基。
更为优选的R1是甲基、苯基或乙氧基。
最优选的R1是甲基或乙氧基。
优选的R2为氢或由一个C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-取代基任意取代的C1-C6烷基。
更为优选的R2为氢、2-甲氧乙氧甲基、2-甲氧乙基或甲氧甲基。
最优选的是R2为氢或2-甲氧乙氧甲基。
优选的R3为C1-C6烷基或苄基，所述苄基由一个硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地环取代。
更为优选的是，R3为乙基、叔丁基、苄基、4-硝基苄基或4-甲氧苄基。
最优选的是，R3为叔丁基。
式(Ⅰ)化合物的碱盐实例包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和单、二或三(C1-C4烷基)铵盐。
式(Ⅰ)化合物的优选碱盐为异丙铵盐。
过氧化物离子源包括过氧化氢、过氧酸(如过氧(C-C)链烷酸)、高硼酸钠或其水合物、以及过碳酸钠，这些过氧化物均在水存在下使用。优选采用的是过氧化氢、高硼酸钠四水合物或过碳酸钠。最理想的是采用过氧化氢。
专业人员会理解到，反应混合物中必须存在一定量的水，以便从试剂中产生过氧化物离子。
该反应最好采用过氧化氢、于存在水的条件下进行。
该反应最好在适宜溶剂中、于酸或碱的存在下进行。虽然在中性条件下反应进行得较缓慢，但已发现酸性反应条件可加快反应速度。
用于该反应的适宜溶剂包括C-C链烷醇和甲苯。
优选的溶剂是甲醇、叔丁醇或甲苯。
最佳的溶剂是叔丁醇。
当反应在酸的存在下进行时，优选的酸包括无机酸和C1-C4链烷酸。
优选的酸是硫酸或乙酸。也可采用C1-C4链烷酸作溶剂，在不另加酸的情况下实施反应。最好采用乙酸。
当反应在碱的存在下进行时，优选的碱包括氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
优选的碱是氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸氢钾。
过碳酸钠本身是碱性试剂，一般使用时不加酸或另外加碱。
应对本发明方法中所用的反应条件，尤其是所用溶剂以及酸或碱的性质和/或浓度加以选择，使反应安全地、以理想的速度进行，使起始原料(Ⅱ)或产物(Ⅰ)中的酯功能团不发生水解或酯转移。
本发明的优选实施例提供了一种制备式(Ⅰ)化合物或其碱式盐的方法，该方法包括使式(Ⅱ)化合物与下述化合物反应(a)与过氧化氢水溶液反应，该反应(ⅰ)在酸的存在下、于适宜的有机溶剂中进行，或(ⅱ)在碱的存在下、于适宜的有机溶剂中进行，或(ⅲ)在C1-C4链烷酸中进行;
(b)在C1-C4链烷酸中，与高硼酸钠或其水合物反应，或(c)在水的存在下，于适宜的有机溶剂中，与过碳酸钠反应实施所述方法之后，可任意地使式(Ⅰ)化合物转化为其碱式盐，其中R1、R2和R3的定义与前述式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物中的定义相同。
本发明的最佳实施例提供了一种制备式(Ⅰ)化合物或其碱式盐的方法，该方法包括式(Ⅱ)化合物与以下化合物反应，即(a)与过氢化氢水溶液反应，该反应(ⅰ)在催化量硫酸存在下、于叔丁醇或甲苯中进行，(ⅱ)在碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下、于叔丁醇中进行，或在氢氧化钠存在下、于甲醇中进行，或(ⅲ)在乙酸中进行;
(b)在乙酸中，与高硼酸钠四水合物反应;或(c)在水的存在下，在叔丁醇中，与过碳酸钠反应实施所述方法之后，可任意地使式(Ⅰ)化合物转化为其碱式盐，其中R1、R2和R3的定义与前述式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物中的定义相同。
市售的高硼酸钠可呈若干不同水合物形式，不过就本发明而言，优选的是四水合物(例如可购自Aldrich Chemical Company Ltd.)。高硼酸钠四水合物的分子式可表示为NaBO3.4H2O或NaBO2.H2O2.3H2O，它在水溶液中能提供过氧化物离子源
(见F.A.CottonandG.Wilkinson，AdvancedInorganicChemistry5thEdition，Page172)过碳酸钠是一种市售(例如可购自Fluka Chemicals Ltd.)漂白剂，在水中能提供过氧化物离子源，其分子式一般可表示为Na2CO3.3/2H2O2(见Chem.Lett.，1986，665-6)。
含3个或3个以上碳原子的烷基或烷氧基和C4-链烷酸可以是直链或支链。
可按以下方法实施本发明的反应。
1.标准操作搅拌下，细心地将约30%(重量)的过氧化氢水溶液和催化量的适宜酸(如硫酸)加到式(Ⅱ)化合物的适宜有机溶剂(如叔丁醇或甲苯)溶液中。在整个加料过程中，最好使反应温度维持在50℃以下，最理想的是维持在室温。将反应物于室温下进一步搅拌多至24小时，当然，有可能需要便长反应时间。采用惯用工艺将式(Ⅰ)产物分离和纯化。
2.标准操作将式(Ⅱ)化合物溶解在适宜有机溶剂(例如叔丁醇或甲醇一类的C1-C4链烷醇)中，搅拌下，细心地将适宜的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾)和约30%(重量)的过氧化氢水溶液加到上述溶液中，在整个加料过程中使反应温度维持在0℃至50℃。在室温至50℃下，将反应物再搅拌多达24小时，或必要时搅拌更长时间。采用惯用工艺将式(Ⅰ)产物分离和纯化。
3.标准操作搅拌下，将30%(重量)的过氧化氢水溶液细心地加到式(Ⅱ)化合物的C1-C4链烷酸(如乙酸)溶液中，在整个加料过程中，始终使反应温度维持在40℃以下，以避免酯官能团水解。在室温下将反应物进一步搅拌多达24小时。采用惯用方法分离和提纯式(Ⅰ)产物。
4.标准操作搅拌下，分批将高硼酸钠四水合物加到式Ⅱ化合物的C1-C4链烷酸(如乙酸)溶液中，在整个加料过程中，始终使反应温度维持在20℃以下。在室温下，将混合物进一步搅拌多达48小时。采用惯用手段分离和提纯式(Ⅰ)产物。
5.标准操作于室温、搅拌下，用过碳酸钠处理式(Ⅱ)化合物的适宜有机溶剂(如叔丁醇之类的C1-C4链烷醇)溶液，并于室温至60℃下搅拌约24小时。通过惯用工艺，将式(Ⅰ)产物分离和纯化。
专业人员可以理解到，在各个不同场合，反应时间的长短取决于若干因素，例如取决于所用取代基的性质和反应温度。
可采用惯用方法(例如薄层层析)，监测反应进程。
采用与Kryshtal等人所述反应条件类似的可比条件(见Synthesis，107)，通过式1所示的迈克尔加成反应，可制备式(Ⅱ)的起始原料。
式1
式中R1、R2和R3的定义与前述式(Ⅰ)化合物中的定义相同。
在标准操作中，于室温、搅拌下，将式(Ⅳ)丙烯酸酯衍生物加到由式(Ⅲ)化合物、碳酸钾和催化量的苄基三乙铵氯和甲苯组成的混合物中，并在室温到50℃、最好是约40℃进一步搅拌多达24小时。采用惯用方法分离和提纯式Ⅱ产物。
在没有苄基三乙铵氯参与反应的条件下，也可实施所述反应，方法是在室温、适宜碱(如叔丁醇钾或碳酸钾)的存在下，使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)丙烯酸酯衍生物在适宜有机溶剂[如C1-C4链烷醇(优选的是叔丁醇)或乙腈]中进行反应。在该反应中，当R2不是氢，并且将叔丁醇钾用作碱时，最好在约-10℃时加碱，然后在0℃至室温下搅拌一段时间。采用惯用方法，将式Ⅱ产物分离和纯化。
式Ⅲ化合物和式(Ⅳ)的丙烯酸酯衍生物是已知的市售化合物，或者它们可按文献中所述的常规方法制得。
将含有约等摩尔量式(Ⅰ)化合物的溶液和适宜的碱一起混合，可制备式(Ⅰ)化合物的碱式盐。通过过滤或蒸发溶剂收集碱式盐。
本发明还包括式(Ⅱ)的新中间体。
以下实施例说明本发明的方法实施例11-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，细心地将浓度为30%的过氧化氢水溶液(21ml，0.187mol)和浓硫酸(0.25ml，98%w/w)加到粗制的2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]环己酮(见制备例1和2)(42g，0.15mol)的叔丁醇(84ml)溶液中，并在加入过程中使反应温度保持在50℃以下。在室温下将混合物搅拌18小时，在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间分层。用5%亚硫酸钠水溶液(50ml)洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色固体(43g)。该固体静置过夜后，即部分结晶，收集，并用戊烷洗涤，产生标题化合物(15.5g)。
将母液浓缩，经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，合并和蒸发适宜的洗脱液，另外得到14.47g标题化合物(合并后的产量＝29.97g，78%)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
实施例21-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，将30%的过氧化氢水溶液(1.05ml，9.31mol)滴入2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]环己酮(见制备例1和2)(2.0g，7.45mmol)和浓硫酸(98%w/w，一滴)的甲苯(6.0ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌68小时，用更多量的30%过氧化氢水溶液(0.4ml，3.72mmol)处理，并于室温下进一步搅拌16小时。使混合物于甲苯(25ml)和5%亚硫酸钠水溶液之间分层。用稀氨水溶液(25ml0.880氨水和200ml蒸馏水，4×25ml)洗涤甲苯层。用甲苯(25ml)洗涤合并的含水提取液，用5.0N盐酸水溶液酸化至PH2-3，并用甲苯提取(3×25ml)。将甲苯提取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到油(1.11g，61%)。粗制产物用戊烷(7.5ml/g)结晶，得到无色固体的标题化合物。Rf.0.28(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
分析%实测值C，64.26;H，9.27;
C13H22O4理论值C，64.44;H，9.15。
实施例31-[2-(苄氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在30分钟内，于室温下细心地将30%过氧化氢水溶液(8.8ml，0.078mol)和浓硫酸(0.25ml，98%w/w)加到粗制2-乙酰基-2-[2-(苄氧羰基)乙基]环己酮(见制备例3)(19.7g，0.065mol)的叔丁醇(35ml)溶液中。在室温下将该混合物搅拌20小时，于二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间分层。用5%亚硫酸钠水溶液(50ml)洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶层析，将残余物提纯，先用乙酸乙酯/己烷(1∶2变至1∶1)洗脱，然后用纯乙酸乙酯洗脱，合并和蒸发适宜的洗脱液，得到黄色油状标题化合物(12.17g，72%)。
Rf.0.17(硅胶，己烷/乙酸乙酯/乙酸，74∶25∶1)。
IR(薄膜)V＝3800-2400，1735，1695，1450cm-1分析%实测值C，69.70;H，7.18;
C16H20O4理论值C，69.55;H，7.29。
实施例41-[2-(乙氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，将30%过氧化氢水溶液(21.7ml，0.19mol)和浓硫酸(0.25ml，98%w/w)滴加到2-乙酰基-2-[2-(乙氧羰基)乙基]环己酮(见制备4)(40g，0.16mol)的叔丁醇(85ml)溶液中。将混合物进一步搅拌24小时，于二氯甲烷(100ml)和蒸馏水(100ml)之间分层。用5%亚硫酸钠水溶液洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色的油(34.35g)。用硅胶层析，使该物质纯化，先用乙酸乙酯/己烷(1∶2转至1∶1)洗脱，然后采用净乙酸乙酯洗脱，合并和蒸发适宜洗脱液，得到黄色油状标题化合物(22.96g，67%)。Rf.028(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(t，3H)，1.47-1.62(m，2H)，1.62-1.82(m，4H)，1.92-2.08(m，2H)，2.10-2.27(m，2H)，2.32-2.46(m，2H)，4.19(q，2H)ppm。
13C-NMR(75.5 MHz，CDCl3)δ＝14.26，25.15，31.21，33.56，36.15，53.21，60.49，173.38，183.52ppm。
实施例51-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，将30%过氧化氢水溶液(0.02ml，0.168mol)和浓硫酸(一滴)加到2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]环己酮(见制备例5和11)(50mg，0.14mmol)的叔丁醇(0.5ml)溶液中，于室温下搅拌混合物4小时，于二氟甲烷(10ml)和水(10ml)之间分层。用二氯甲烷提取水层(2×10ml)，合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(49mg)。Rf.036(硅胶，乙酸乙酯)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.43-1.60(m，2H)，1.61-1.65(m，4H)，1.78(dd，1H)，2.0(dd，1H)，2.08-2.20(m，2H)，2.59-2.70(m，1H)，3.38(s，3H)，3.48-3.65(m，6H)ppm.
实施例61-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-环戊烷羧酸异丙胺盐(1∶1)
在室温下，将30%过氧化氢水溶液(2.1ml，0.018mol)加到2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]环己酮(见制备例5和11)(5.45g，0.015mol)的叔丁醇(10.9ml)和浓硫酸(一滴)的溶液中，将该混合物于室温下搅拌24小时，在二氯甲烷(20ml)和2.0M氢氧化钠水溶液(20ml)之间分层。用水(10ml)洗涤二氯甲烷层，合并含水提液，用5.0M盐酸水溶液酸化至PH2，并用正己烷提取(2×20ml)。合并正己烷提取液，用水(5ml)洗涤，减压浓缩，用乙酸乙酯共沸干燥，得到标题酸(3.99g，96%，通过GC标准分离法处理)。Rf.0.44(硅胶，乙酸乙酯，1%乙酸)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ＝24.44，24.80，27.82，34.97，36.51，37.29，44.43，53.35，58.84，70.06，71.72，73.20，80.44，173.88，183.33ppm.
将粗制产物(3.4g，0.01mol)溶解于34ml正己烷中，于室温下加异丙胺(0.61g，0.01mol)。将沉淀的盐冷却至0℃，粒化2小时，收集得到标题化合物(3.57g，总收率72.1%;HPLC主带测定98.7%)，m.p.84-87℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.23(d，6H)，1.45(s，9H)，1.35-1.50(m，2H)，1.58-1.70(m，4H)，1.78(dd，1H)，1.88(dd，1H)，2.05-2.19(m，2H)，2.60-2.69(m，1H)，3.28(heptet，1H)，3.36(s，3H)，3.48-3.62(m，6H)，5.98(brs，3H)ppm.
13C-NMR(75 MHz，CDCl3)δ＝21.99，24.51，24.97，27.86，34.64，37.14，37.98，43.05，44.94，54.57，58.78，69.91，71.68，73.48，79.98，174.79，183.22ppm.
元素分析实测值C，61.64;H，10.30;N，3.46;
C20H39NO6理论值C，61.67;H，10.09;N，3.60。
实施例71-[2-(4-硝基苄氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，将30%过氧化氢水溶液(0.65ml，5.82mmol)和浓硫酸(98%W/W，一滴)滴入2-乙酰基-2-[2-(4-硝基苄氧羰基)乙基]环己酮(见制备例8)(1.68g，4.85mmol)的叔丁醇(3.3ml)溶液中。将混合物搅拌48小时，于甲苯(25ml)和5%亚硫酸钠水溶液之间分层。用稀氨水溶液(25ml0.88氨水和200ml蒸馏水，4×25ml)洗涤甲苯层。合并含水提液，用甲苯(25ml)洗涤，用5.0N盐酸水溶液酸化至PH2-3，用甲苯提取(3×25ml)。合并甲苯提取液，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到的油经静置凝固(0.96g，61.9%。用乙酸乙酯/己烷1∶1(3ml/g)对粗制产物重结晶，得到标题酸，m.p.78-80℃。Rf.0.27(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1+1%乙酸)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49-1.61(m，2H)，1.63-1.78(m，4H)，1.97-2.06(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，5.22(s，2H)，7.55(d，2H)，8.23(d，2H)ppm.
13C-NMR(75 MHz，CDCl3)δ＝24.98，30.80，33.12，36.03，52.86，64.71，123.68，128.30，143.03，147.61，172.71，183.79ppm.
元素分析实测值C，59.71;H，5.86;N，4.44;
C16H19NO6理论值C，59.81;H，5.96;N，4.36。
实施例81-[2-(4-甲氧苄氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，将30%过氧化氢水溶液(0.74ml，6.56mmol)和浓硫酸(98%W/W，一滴)滴入2-苯甲酰基-2-[2-(4-甲氧苄氧羰基)乙基]环己酮(见制备例9)(2.16g，5.47mmol)的叔丁醇(4.3ml)溶液中。将混合物搅拌48小时，于甲苯(25ml)和5%亚硫酸钠水溶液之间分层。用稀氨水溶液(25ml0.880氨水和200ml蒸馏水，4×25ml)洗涤甲苯层。合并含水提取液，用甲苯(25ml)洗涤，用5.0N盐酸水溶液酸化至PH2-3，用甲苯提取(3×25ml)。将甲苯提取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油状标题化合物(0.746g，44.6%)。Rf.0.16(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45-1.59(m，2H)，1.65-1.78(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.12-2.22(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，3.84(s，3H)，5.06(s，2H)，6.91(d，2H)，7.31(d，2H)ppm.
元素分析%实测值C，67.05;H，7.18;
C17H22NO5理论值C，66.65;H，7.24。
实施例91-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，将30%过氧化氢水溶液(1.04ml，9.21mmol)滴入2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]环己酮(见制备例1和2)(2.06g，7.67mmol)的甲醇(8.01ml)溶液中。将混合物冷却至0℃，滴加20%氢氧化钠水溶液(1.0ml)。将混合物于室温下搅拌24小时，于甲苯(25ml)和5%亚硫酸钠水溶液之间分层。用稀氨水溶液(25ml，0.880氨水加200ml蒸馏水，4×25ml)洗涤甲苯层。合并含水提取液，用5.0N盐酸水溶液酸化至PH2-3，用甲苯提取(3×25ml)。合并的甲苯提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状的标题酸(0.816g，44%)。Rf.0.24(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
实施例101-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在室温下，一次将过碳酸钠(0.935g，5.96mmol)加到2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]环己酮(见制备例1和2)(2.0g，7.45mmol)的叔丁醇(4.0ml)溶液中。将混合物于50-55℃加热8小时，在室温下搅拌16小时，于甲苯(25ml)和5%亚硫酸钠水溶液之间分层。用稀氨水溶液(25ml0.880氨水加200ml蒸馏水，4×25ml)洗涤甲苯层。合并含水提取液，用5.0N盐酸水溶液将其酸化至PH2-3，并用甲苯(3×25ml)提取。合并的甲苯提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到静置后即固化的无色油状标题酸(1.119g，62%)。Rf.0.25(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
实施例111-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在15℃下，一次地将高硼酸钠四水合物(0.57g，3.72mmol)加到2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]环己酮(制备例1和2)(1.0g，3.72mmol)的乙酸(10ml)溶液中。将混合物机械搅拌1小时，在此期间，内温升至18℃。接着加另一部分高硼酸钠四水合物(0.57g，3.72mmol)，并将混合物再搅拌1小时。此后，加最后一部分高硼酸钠四水合物(0.57g，3.72mmol)，将混合物于室温下搅拌48小时。将反应物过滤，除去固体，用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤滤垫。合并滤液和洗液，用5%亚硫酸钠水溶液(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油(0.92g)。用戊烷(4ml/g)使粗制产物重结晶，得到无色固体状的标题酸(0.617g，68.5%)。Rf.0.3(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
元素分析%实测值C，64.32;H，9.03;
C13H22NO4理论值C，64.44;H，9.15。
实施例121-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-环戊烷羧酸
在40℃下，于1.5小时内，分四批将30%过氧化氢水溶液(4＊0.11ml，4.0mmol)加到2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-2-乙氧羰基环己酮(见制备10)(1.0g，3.35mmol)和碳酸氢钠(0.281g，3.35mmol)的叔丁醇(2.0ml)混悬液中。在40℃下，将混合物搅拌20小时。加入第5份30%的过氧化氢水溶液(0.11ml)和另一部分碳酸氢钠(0.281g，3.35mmol)，并将混合物于40℃下搅拌8小时。使混合物于己烷(40ml)和5%亚硫酸钠水溶液(25ml)之间分层。用稀氯水溶液(25ml，0.880氨水加200ml蒸馏水，5×40ml)洗涤己烷层。合并含水提取液，用5.0N盐酸水溶液酸化至PH2-3，并用二氯甲烷(3×25ml)提取。合并二氯甲烷提取液，用蒸馏水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油状标题化合物(0.362g，44.6%)。Rf.0.29(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
元素分析%实测值C，64.78;H，9.39;
C13H22NO4理论值C，64.44;H，9.15。
以下制备例说明前述实施例中用的某些中间体的制备方法制备例12-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]环己酮
在室温下，一次地将丙烯酸叔丁酯(137.1g，155.2ml，1.07mol)加到2-乙酰基环己酮(100g，0.71mol)、碳酸钾(118.3g，0.85mol)和苄基三乙铵氯(3.18g，0.014mol)的甲苯(280ml)混悬液中。在40℃下，将混悬液搅拌18小时，用蒸馏水(1L)和甲苯(500ml)稀释，分层。用甲苯(3×500ml)提取含水层，合并的甲苯提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色油(197.8g)。Rf.0.41(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)。该粗制产物可直接使用，无需进一步纯化。
分析试样的制备如下用硅胶层析法对粗制反应产物进行纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，合并后蒸发适当的洗脱液，得到无色油状标题化合物。
IR(薄膜)V＝2980，2940，2870，1725，1695，1500，1365cm-1元素分析%实测值C，67.22;H，8.64;
C15H24NO4理论值C，67.14;H，9.01。
制备例22-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]环己酮
在室温下，于10分钟内，将丙烯酸叔丁酯(3.33g，0.026mol)加到2-乙酰基环己酮(2.8g，0.22mol)和碳酸钾(2.8g，0.02mol)的叔丁醇(16.8ml)混悬液中。在室温下，将混悬液搅拌48小时，用蒸馏水(16.8ml)和二氯甲烷(16.8ml)稀释，分层。用二氯甲烷(16.8ml)提取含水层，合并二氯甲烷提取液，减压浓缩得到棕色油(5.05g)。粗制产物用正戊烷(50ml)重结晶，得到无色固体状的标题化合物(3.02g，56.2%)。m.p.47-53℃。Rf.0.41(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41-1.55(m，2H)，1.47(s，9H)，1.62-1.84(m，4H)，1.96-2.04(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.17(s，3H)，2.26-2.53(m，2H)ppm.
元素分析%实测值C，66.89;H，9.04;
C15H24NO4理论值C，67.14;H，9.01。
制备例32-乙酰基-2-[2-(苄氧羰基)乙基]环己酮
在室温下，将丙烯酸苄酯(16.72g，0.103ml)加到2-乙酰基环己酮(9.6g，0.068mol)、碳酸钾(11.3g，0.082mol)和苄基三乙铵氯(0.3g，0.0013mol)的甲苯(26ml)溶液中。在40℃下将混合物加热20小时，冷却，于水(200ml)和甲苯(200ml)之间分层。用甲苯(2×200ml)提取含水层，合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(20.7g)。Rf.0.2(硅胶，己烷/二乙醚，2∶1)。该粗制产物可直接使用，无需进一步纯化。
分析试样的制备如下用硅胶层析法对粗制反应产物进行纯化，用己烷/醚(2∶1)洗脱，合并后蒸发适当的洗脱液，得到无色油状产物。
IR(薄膜)V＝2940，2870，1735，1715，1695，1450cm-1。
元素分析%实测值C，71.57;H，7.45;
C18H22NO4理论值C，71.50;H，7.33%。
制备例42-乙酰基-2-[2-(乙氟羰基)乙基]环己酮
在室温下，将丙烯酸乙酯(29ml，27g，0.27mol)加到2-乙酰基环己酮(25g，0.18mol)、碳酸钾(29.5g，0.21mol)和苄基三乙铵氯(0.8g，0.0035mol)的甲苯(70ml)溶液中。在40℃下，将混合物加热20小时，过滤，于蒸馏水(200ml)和甲苯(200ml)之间分层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到棕色油状的标题化合物(41.7g，97%)。
该粗制产物无需进一步纯化便可用于实施例4。
制备例5
2-乙酰基-[(2-叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]环己酮
在室温下，一次将2-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯(见制备例6和7)(191mg，0.88mmol)加到2-乙酰基环己酮(103mg，0.88mol)、碳酸钾(121mg，0.88mmol)和苄基三乙铵氯(3mg，0.015mmol)的甲苯(0.5ml)混悬液中。将混悬液于室温下搅拌18小时，在40℃下搅拌8小时，冷却，用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(3×10ml)提取。合并的有机提取液用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗制产物经硅胶柱闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，合并后蒸发适宜洗脱液，产生无色油状的所需产物(86mg)。Rf.0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
IR(薄膜)V＝2980，2935，2870，1720，1695，1450cm-1。
元素分析%实测值C，64.22;H，9.03;
C19H32NO6理论值C，64.02;H，9.03。
制备例62-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯
于0℃，一次地将碳酸钾(2.5g，18mmol)加到2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯(2.0g，9.0mmol)的2-甲氧乙醇(30ml)溶液中，并将混合物于0℃下搅拌1小时。用蒸馏水(100ml)稀释反应物，用二氯甲烷(100ml)提取，分层，用二氯甲烷(2×50ml)进一步提取水层，合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，合并后蒸发适宜洗脱液，得到黄色油状标题化合物(1.6g，82%)。Rf.0.32(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，9H)，3.42(s，3H)，3.56-3.63(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，4.25(s，2H)，5.84(s，1H)，6.25(s，1H)ppm.
制备例72-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯
a)2-(4-甲基苯磺酰甲基)丙烯酸叔丁酯将对甲苯磺酸钠二水合物(15g，70.3mmol)一次加到异丁烯酸叔丁酯(10g，70.3mmol)的二氯甲烷(44ml)溶液中，然后加碘(17.8g，70.3mmol)，并将混合物于室温下搅拌24小时。将反应物冷却至0℃，在10分钟内加入三乙胺(10.6g，105.4mmol)。将混合物于0℃下搅拌15分钟，于室温下搅拌3小时，用二氯甲烷(100ml)和蒸馏水(100ml)稀释分层，用二氯甲烷(50ml)进一步提取水层。合并有机提取液，依次用1.0N盐酸水溶液(50ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)、蒸馏水(50ml)洗涤，减压浓缩，得到黄棕色的油(19.63g)，将该油溶于乙酸乙酯(40ml)中，加三乙胺(7.1g，70.3mmol)。将混合物加热回流8小时，于室温下搅拌16小时，分别用蒸馏水(100ml)、1.0N盐酸水溶液(100ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，减压浓缩有机层，得到黄棕色的油(17g)。用己烷/乙酸乙酯4∶1(5ml/g)使粗制产物结晶后，得到黄色固体状的标题化合物(13.09g，62.8%;98.64%，经GC标准分离法纯化)。Rf.0.31(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，9H)，2.48(s，3H)，4.12(s，2H)，5.91(s，1H)，6.47(s，1H)，7.34(d，2H)，7.75(d，2H)ppm.
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.67，27.81，57.54，81.73，128.91，129.70，130.55，132.53，135.63，144.83，163.80ppm.
元素分析%实测值C，60.76;H，6.80;
C15H20O4S理论值C，60.79;H，6.80。
b)2-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯于0℃下，一次将碳酸钾(13.06g，0.094mol)加到(a)产物(14g，0.047mol)的2-甲氧乙醇(70ml)混悬液中，并在0℃下搅拌3小时，用蒸馏水(100ml)稀释反应物，用二氯甲烷(100ml)提取，分层，用二氯甲烷(50ml)进一步提取含水层，合并有机提取液，减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，合并后，蒸发适宜洗脱液，得到无色油状标题化合物(8.62g，84%)。Rf.0.32(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，9H)，3.42(s，3H)，3.56-3.63(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，4.25(s，2H)，5.84(s，1H)，6.25(s，1H)ppm.
制备例82-乙酰基-2-[2-(4-硝基苄氧羰基)乙基]环己酮
采用类似于制备例2所用的方法，由2-乙酰基环己酮和丙烯酸对硝基苄酯、经层析(硅胶，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)制备标题化合物(收率69%)，Rf.0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.78(m，4H)，1.89-2.47(m，8H)，2.07(s，3H)，5.13(s，2H)，7.45(d，2H)，8.17(d，2H)ppm.
元素分析%实测值C，62.75;H，5.90;N，3.87;
C18H21NO6理论值C，62.24;H，6.09;N，4.03。
制备例92-苯甲酰-2-[2-(4-甲氧苄氧羰基)乙基]环己酮
采用类似于制备例2的方法，由2-苯甲酰环己酮和丙烯酸对甲氧苄酯、经层析(硅胶，用己烷/乙酸乙酯4∶1)制备标题化合物(收率65.5%)。
(M+394.13，53%)。Rf.0.39(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38-1.49(m，1H)，1.68-1.82(m，3H)，1.98-2.57(m，7H)，2.82-2.91(m，1H)，3.82(s，3H)，5.03(s，2H)，6.87(d，2H)，7.26(d，2H)，7.42(t，2H)，7.56(t，1H)，7.88(d，2H)ppm.
元素分析%实测值C，73.05;H，6.74;
C24H26NO5理论值C，73.08;H，6.64。
制备例102-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-2-乙氧羰基环己酮
将碳酸钾(4.0g，0.029mol)一次加到2-乙氧羰基环己酮(5.0g，0.029mol)和丙烯酸叔丁酯(4.83g，0.037mol)的叔丁醇(30ml)溶液中。在室温下，将混悬液搅拌22小时，用二氯甲烷(100ml)和蒸馏水(100ml)稀释，分层。用二氯甲烷(2×100ml)提取含水层，合并二氯甲烷提取液，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，经合并和蒸发适宜洗脱液，得到无色油状标题化合物(7.99g，92.3%;98.92%经GC标准纯化)(MH+299.03，8.53%)。Rf.0.15(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，1.37(s，9H)，1.52-2.46(m，12H)，4.08-4.21(m，2H)ppm.
13C-NMR(62MHz，CDCl3)δ＝13.97，22.38，27.36，27.91，29.52，30.49，36.06，40.85，59.87，61.19，80.10，171.61，172.22，207.39ppm。
元素分析%实测值C，64.19;H，8.80;
C16H26NO5理论值C，64.41;H，8.78。
制备例112-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]环己酮
在-10℃下，将叔丁醇钾(0.14g，0.0012mol)一次加到2-乙酰基环己酮(3.5g，0.025mol)和2-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯(见制备例6和7)(5.41g，0.025mol)的乙腈(20ml)混悬液中。将混合物于-10℃下搅拌24小时，于0℃下搅拌6小时，于室温下搅拌18小时。将混合物于乙酸乙酯(15ml)和蒸馏水(30ml)之间分层。用乙酸乙酯(2×15ml)提取含水层，合并乙酸乙酯提取液，减压浓缩，得到棕色的油(7.52g)。残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，经合并和蒸发适宜洗脱液，得到无色油状的标题化合物(4.98g，55.8%)。Rf.0.23(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
元素分析%实测值C，64.44;H，9.02;
C19H32NO6理论值C，64.02;H，9.05。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物或其碱式盐的方法，式(I)为
式中R2是氢或由多至3个取代基任意取代的C1-C6烷基，其中各取代基分别选自C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-；以及R3是C1-C6烷基或苄基，所述苄基是由多至2个硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地环取代的苄基，该方法包括使式(II)化合物与过氧化氢或过氧化物离子源反应，接着，任意地使式(I)化合物转化为其碱式盐，式(II)为
式中R1为C1-C4烷基、苯基、苄基或C1-C4烷氧基；R2和R3的定义与式(I)化合物中的定义相同。
2.按权利要求1的方法，其中过氧化物离子源是过氧化氢、过氧(C1-C4)链烷酸、高硼酸钠或其水合物、或过碳酸钠，并且存在水。
3.按权利要求1或2的方法，其中采用过氧化氢，并且存在水。
4.按前述权利要求的任一权项方法，该方法是在适宜溶剂中、于酸或碱的存在下实施的。
5.按权利要求4的方法，其中溶剂是叔丁醇。
6.按权利要求4或5的方法，其中酸是无机酸。
7.按权利要求6的方法，其中酸是硫酸。
8.按权利要求1至3中任一权项的方法，该方法是在乙酸中实施的。
9.按权利要求4或5的方法，其中碱是氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
10.按权利要求9的方法，其中碱是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
11.按前述权利要求中任一权项的方法，其中R1是C1-C4烷基、苯基或C1-C4烷氧基;R2是氢或任意地由一个C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)取代基取代的C1-C6烷基;以及R3是C1-C6烷基或苄基，该苄基任意地由一个硝基或C1-C4烷氧基取代基环取代。
12.按权利要求11的方法，其中R1是甲基、苯基或乙氧基;R2是氢、2-甲氧乙氧甲基、2-甲氧乙基或甲氧甲基;以及R3是乙基、叔丁基、苄基、4-硝基苄基或4-甲氧苄基。
13.按权利要求12的方法，其中R1是甲基或乙氧基;R2是氢或2-甲氧乙氧甲基;以及R3是叔丁基。
14.按权利要求1所定义的式(Ⅱ)化合物，其中R1、R2和R3的定义与权利要求1中的定义相同。
15.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，式(Ⅰ)为
式中R2是氢或由多至3个取代基任意取代的C1-C4烷基，其中各取代基分别选自C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-;以及R3是C1-C6烷基或苄基，所述苄基是由多至2个硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地环取代的苄基，该方法包括在酸性条件下，使式(Ⅱ)化合物与过氧化物离子源反应，式(Ⅱ)为
式中R1为C1-C4烷基、苯基、苄基;R2和R3的定义与式(Ⅰ)中的定义相同。
全文摘要
本发明提供了制备式(I)化合物或其碱式盐的方法，式(I)为式中R该方法包括使式(II)化合物与过氧化氢或过氧化物离子源反应，接着，任意地使式(I)化合物转化为其碱式盐，式(II)为式中R
文档编号C07C67/333GK1046153SQ9010204
公开日1990年10月17日 申请日期1990年4月5日 优先权日1989年4月5日
发明者斯蒂芬·查林杰 申请人:美国辉瑞有限公司