专利名称：一种浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物水溶液的浓缩工艺，尤其是一种采用反渗透方法浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺。
克拉维酸是一种β-内酰胺类酶抑制剂，它与羟氨苄青霉素和其它β-内酰胺类抗生素联用能克服日益严重的耐药性问题，大幅度地提高β-内酰胺类抗生素的抑菌活性。由于克拉维酸对热不稳定，用常规的浓缩设备浓缩会使克拉维酸失活。现有的工艺是将克拉维酸发酵滤液用碱性阴离子树脂交换，用NaCl、KCl、LiCl的乙醇液将克拉维酸洗脱下来，再经过真空旋转蒸发器浓缩后，结晶、干燥得克拉维酸盐粗品;该粗品通过732(k+)树脂转成克拉维酸钾水溶液;然后进行过炭脱色、冷冻真空干燥得克拉维酸钾盐纯品。这种工艺的缺陷是(1)需大量乙醇液洗脱;(2)要用真空旋转蒸发器浓缩，不能用于工业化生产;(3)克拉维酸钾盐水溶液是低浓度直接冻干，成本太高。
本发明的目的就是针对上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作简便、成本低、适用于工业化生产的浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺。
本发明的技术解决方案是这种浓缩工艺是采用反渗透装置来进行的，该工艺包括以下步骤(1)用弱碱或强碱阴离子树脂吸附克拉维酸发酵滤液，然后用LiCl溶液将其洗脱、浓缩、干燥得克拉维酸锂盐;(2)将克拉维酸锂盐按1g加8～50ml水溶解，在732(k+)树脂中进行离子交换成克拉维酸钾盐水溶液;其中732(k+)树脂用量为1g锂盐需150～300ml树脂，洗脱速度为每分钟树脂体积的1/100～1/300，树脂的高径比为8～20∶1;(3)在上述克拉维酸钾盐水溶液中加入活性炭进行脱色，然后经过离心或过滤将活性炭或小分子杂质除去;其中活性炭的加入量为0.5～3.0g/100ml溶液，脱色温度为0～15℃，脱色时间为10～30min;(4)将已处理的克拉维酸钾水溶液冷却至5～25℃，放置在反渗透装置中进行浓缩，反渗透膜的截流分子量为100～400，在浓缩过程中，首先将反渗透装置中的冷却系统打开，使料液保持在上述温度范围之内，然后适当增加流速，将压力缓缓加至15～40kg/cm2;(5)将浓缩后的料液直接进行冷冻干燥或用丙酮或异丙醇作为溶媒进行结晶，浓缩液与溶媒的体积比为1∶10～30，结晶温度为-10℃～+5℃，最后经过抽滤、干燥得到克拉维酸钾盐产品。
上述方案的第一步是用弱碱阴离子树脂吸附克拉维酸发酵滤液，然后用3～5倍树脂体积的去离子水洗清树脂，再用1.0%～2.5%的LiCl水溶液进行洗脱得克拉维酸锂盐水溶液;该水溶液用孔径为0.45～0.8μ的微孔过滤膜进行予过滤，再用截流分子量为5000～50000的超滤膜进行除蛋白，最后进入反渗透装置中进行浓缩，将浓缩液进行冷冻干燥得克拉维酸锂盐。
上述弱碱阴离子树脂的高径比为3～10∶1，洗脱速度为每分钟树脂体积的1/100～1/300。
与现有技术相比，本发明具有操作简便、浓缩时间短、浓缩收率高、可提高热敏性物质的稳定性、降低能源消耗、适应于工业化生产等优点;此外，反渗透膜可以进行再生，反复使用。
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明实施例1(1)用25L710＃弱碱阴离子树脂(高径比为6∶1)吸附1000L克拉维酸发酵滤液，然后用150L去离子水将树指洗清，再用75L1.0%的LiCl(也可用KCl、NaCl)水溶液进行洗脱，洗脱速度为每分钟0.13L，洗脱液用0.45μ的微孔过滤膜进行过滤，再用截流分子量为5000的超滤膜将大分子除去，最后进入反渗透装置(美国密理博公司生产，机型为pro-lak，膜型R-25A，下同)进行浓缩，将浓缩液进行冷冻干燥得克拉维酸锂盐150g。
(2)将150g克拉维酸锂盐溶解在2L蒸馏水中，然后用732(k+)树脂进行离子交换成克拉维酸钾盐水溶液;其中732(k+)树脂的体积为40L，高径比为9∶1，洗脱速度为0.4L/min，克拉维酸钾盐水溶液的收集体积为10L。
(3)在上述钾盐水溶液中加入50g针用活性炭进行脱色，脱色温度为3℃，脱色时间为10min，然后经过过滤将活性炭及小分子杂质除去。
(4)将上述经过予处理的克拉维酸钾盐水溶液冷却至5℃，然后输入反渗透装置中进行浓缩，反渗透膜的截流分子量为100;在浓缩过程中，首先打开反渗透装置的冷却系统，使之保持在6℃，然后适当增加流速，将压力缓缓加至15kg/cm2，克拉维酸钾盐水溶液经过反渗透装置浓缩至1.3L。
(5)将上述浓缩液在冷冻真空干燥机中直接干燥得克拉维酸钾盐产品。
实施例2(1)取实施例1中第(1)步所得克拉维酸锂盐50g溶解在2L蒸馏水中，然后用732(k+)树脂进行离子交换成克拉维酸钾盐水溶液;其中732(k+)树脂的体积为13L，高径比为20∶1，洗脱速度为0.05L/min，克拉维酸钾盐水溶液收集体积为3.5L。
(2)在上述钾盐水溶液中加入70g针用活性炭进行脱色，脱色温度为10℃，脱色时间为20min，然后经过离心将活性炭及小分子杂质除去。
(3)将上述经过予处理的克拉维酸钾盐水溶液冷却至20℃，然后输入反渗透装置中进行浓缩，反渗透膜的截流分子量为400(膜型为R75A);在浓缩过程中，首先打开反渗透装置的冷却系统，使之保持在15℃，然后适当增加流速，将压力缓缓加至40kg/cm2，克拉维酸钾盐水溶液经过反渗透装置浓缩至0.25L。
(4)将0.25L浓缩液缓慢加入4L异丙醇中，搅拌、结晶，结晶在2℃下进行，结晶时间为12hr，然后抽滤、干燥得克拉维酸钾盐成品。
实施例3(1)取实施例1中第(1)步所得克拉维酸锂盐100g溶解在3L蒸馏水中，然后用732(k+)树脂进行离子交换成克拉维酸钾盐水溶液;其中732(k+)树脂的体积为20L，高径比为18∶1，洗脱速度为0.3L/min，克拉维酸钾盐水溶液收集体积为7L。
(2)在上述钾盐水溶液中加入70g针用活性炭进行脱色，脱色温度为6℃，脱色时间为15min，然后经过过滤将活性炭及小分子杂质除去。
(3)将上述经过予处理的克拉维酸钾盐水溶液冷却至10℃，然后输入反渗透装置中进行浓缩，反渗透膜的截流分子量为100;在浓缩过程中，首先打开反渗透装置的冷却系统，使之保持在10℃，然后适当增加流速，将压力缓缓加至25kg/cm2，克拉维酸钾盐水溶液经过反渗透装置浓缩至0.45L。
(4)将0.45L浓缩液缓慢加入9L丙酮中，搅拌、结晶，结晶在-4℃下进行，结晶时间3hr，然后抽滤、干燥得克拉维酸钾盐成品。
以上所举的仅为采用反渗透法浓缩克拉维酸盐水溶液的例子，同样地，本发明还可用于其它抗生素水溶液的浓缩、水的净化以及其它水溶性物质的浓缩。
权利要求
1.一种浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺，其特征在于该浓缩工艺是采用反渗透装置来进行的，该工艺包括以下步骤(1)用弱碱或强碱阴离子树脂吸附克拉维酸发酵滤液，然后用LiCI溶液将其洗脱、浓缩、干燥得克拉维酸锂盐；(2)将克拉维酸锂盐按lg加8～50ml水溶解，在732(k+)树脂中进行离子交换成克拉维酸钾盐水溶液；其中732(k+)树脂用量为1g锂盐需150～300ml树脂，洗脱速度为每分钟树脂体积的1/100～1/300，树脂的高径比为8～20∶1；(3)在上述克拉维酸钾盐水溶液中加入活性炭进行脱色，然后经过离心或过滤将活性炭或小分子杂质除去；其中活性炭的加入量为0.5～3.0g/100ml溶液，脱色温度为0～15℃，脱色时间为10～30mln；(4)将已处理的克拉维酸钾水溶液冷却至5～25℃，放置在反渗透装置中进行浓缩，反渗透膜的截流分子量为100～400，在浓缩过程中，首先将反渗透装置中的冷却系统打开，使料液保持在上述温度范围之内，然后适当增加流速，将压力缓缓加至15～40kg/cm2；(5)将浓缩后的料液直接进行冷冻干燥或用丙酮或异丙醇作为溶媒进行结晶，浓缩液与溶媒的体积比为1∶10～30，结晶温度为-10℃～+5℃，最后经过抽滤、干燥得到克拉维酸钾盐产品。
2.根据权利要求1所述的一种浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺，其特征在于第一步是用弱碱阴离子树脂吸附克拉维酸发酵滤液，然后用3～5倍树脂体积的去离子水洗清树脂，再用1.0%～2.5%的LiCl水溶液进行洗脱得克拉维酸锂盐水溶液;该水溶液用孔径为0.45～0.8μ的微孔过滤膜进行予过滤，再用截流分子量为5000～50000的超滤膜进行除蛋白，最后进入反渗透装置中进行浓缩，将浓缩液进行冷冻干燥得克拉维酸锂盐。
3.根据权利要求2所述的一种浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺，其特征在于弱碱阴离子树脂的高径比为3～10∶1，洗脱速度为每分钟树脂体积的1/100～1/300。
全文摘要
本发明涉及一种用反渗透装置浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺，该工艺包括料液的配制、预处理、脱色、浓缩、干燥等步骤；与现有技术相比，本发明具有操作简便、浓缩时间短、浓缩收率高、可提高热敏性物质的稳定性、降低能源消耗，适应于工业化生产等特点；此外，反渗透膜可以进行再生，反复使用。
文档编号C07G11/00GK1080204SQ9310371
公开日1994年1月5日 申请日期1993年3月30日 优先权日1993年3月30日
发明者聂中越, 刘理, 陶跃萍 申请人:聂中越