嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的嘧啶衍生物及其盐，还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物。
背景技术：
具有有力的血管收缩作用、升高血压作用和细胞增生作用的内皮素被认为是对下列疾病和障碍具有作用的物质，所述疾病或障碍包括心脏病，如缺血性心梗充血性心力衰竭、心律失常和易变性心绞痛；导气管疾病，如哮喘；压力过高，如肺高血压、肾高血压和伴随器官移植的高血压；循环疾病，如蛛网膜下出血和PTCA后的再收缩或血管痉挛；肾病，如急性和慢性肾衰竭；糖尿病，高血脂及伴随血管损害的其它疾病，以及动脉硬化；肝病，如酒精引起的肝紊乱；胃肠疾病，如胃粘膜紊乱；骨病；前列腺肥大和泌尿疾病；癌症；以及黑素细胞增生并发的皮肤病〔Saishin-Igaku(可译成《当今医学》)，94，335-431(1994)；Igaku-no-Ayumi(可译成《医学进展》)，168，675-692(1994)；Igaku-no-Ayumi，170，357(1994)；《药学评论》(Pharmac.Rew.)，46，325(1994)；以及Gendai-Iryo(可译成《现代治疗方法》)，27，1(1995)〕。
人们已经阐明了内皮素的作用是通过内皮素与其身体器官内受体的结合进行的，而且内皮素引起的血管收缩是通过至少两种不同受体(ETA受体和ETB受体)的媒介诱导的。因此，防止内皮素与这两种受体结合的化合物一定可用作上述内皮素参与疾病的预防剂和治疗剂。由此，已经公开了大量的具有内皮素拮抗作用的化合物〔《医学化学杂志》(J.Med.Chem.)，36，2585(1993)；《自然杂志》(Nature)，365，759(1993)；《循环杂志》(Circulation)，88，1-316(1994)；Saishin-Igaku，《医学化学杂志》37，1553(19 94)；以及日本专利申请公开特许公报(Japanese Patent Application Laid-Open)(kokai)No.5-222003〕。
但还没有发现显示令人满意内皮素拮抗作用的化合物。
因此，本发明涉及发现了具有强有力内皮素拮抗作用的化合物及含该化合物作为活性成份的药物。
本发明公开在上述条件下，本发明发明人进行了仔细的研究，发现了下式(1)表示的嘧啶衍生物及其盐显示出了良好的内皮素拮抗作用，因此可用作药物-特别是用作循环疾病的药物。本发明是基于该发现完成的。
因此，本发明提供了式(1)化合物或其盐

其中R1表示低级烷基；各个R2和R3彼此相同或不同，表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基；各个R4和R5彼此相同或不同，表示氢原子或低级烷基；R6表示低级烷基；-OR7或-NR8R9；以及n为0至3，其中R7表示氢原子，低级烷基，可含取代基的苯基或可含取代基的芳烷基；以及各个R8和R9彼此相同或不同，表示氢原子，羟基，可含取代基的低级烷基，可含取代基的低级链烯基，可含取代基的芳基可含取代基的芳烷基，可含取代基的氨基，可含取代基的杂环基，可含取代基的杂环烷基，或者R8和R9与其相邻的氮原子彼此相连形成5-员至7-员环。
本发明还提供了含有式(1)嘧啶衍生物或其盐的药物。
本发明还提供了含有式(1)嘧啶衍生物或其盐和可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了式(1)嘧啶衍生物或其盐作为药物的用途。
本发明还提供了治疗由内皮素诱导的疾病的方法，该方法的特征在于服用有效量的式(1)化合物或其盐。
附图简要说明

图1为显示化合物92的ETA受体拮抗作用的图形。图2为显示化合物6 8的ETB受体拮抗作用的图形。
实施本发明的最佳方式在本发明中，术语“低级”指碳原子数为1至6。
在式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的低级烷基包括含1至6个碳原子的直链，支链或环状烷基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环戊基和环己基。
在所列的基团中，R1优选为异丙基或叔丁基，特别优选叔丁基。
R2和R3表示的低级烷氧基包括含1至6个碳原子的直链、支链或环烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
可含取代基且由R7表示的苯基的实例包括由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子取代的苯基。该苯基的特例包括甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氯苯基、溴苯基和氟苯基。
可含取代基且由R7、R8和R9表示的芳烷基包括苯基烷基、萘基烷基、联苯基烷基和2，3-二氢化茚基。这些基团可被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代。芳烷基中烷基部分的实例包括C1-C6烷基。芳烷基可被一至三个上述取代基取代。这些取代基可在芳烷基的芳基部分或烷基部分取代。可含取代基的芳烷基特例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、联苯甲基和二氢茚-1-基，这些基团可被选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、硝基、氰基和三氟甲基的一至三个基团取代。
可含取代基且由R8和R9表示的低级烷基除了R1至R9中所罗列的低级烷基之外还包括被一至三个卤原子、羟基等取代的烷基基团。
可含取代基的低级链烯基包括具有2-6个碳原子的直链、支链或环链烯基，以及包括被一至三个卤原子、羟基等取代的链烯基。特例包括乙烯基、丙烯基和异丁烯基。
芳基的实例可以是由一至三个C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤原子、羟基、氨基、硝基、烷氧基羰基或C1-C6卤代烷基等取代的苯基或萘基。含取代基的芳基特例包括苯基、萘基、一-或二氯苯基、一-或二氟苯基、一-、二-或三甲氧基苯基、一-或二甲基苯基、-或二-乙基苯基一-或二异丙基苯基、叔丁基苯基、异丙烯基苯基、羟基苯基、硝基苯基、氨基苯基、乙氧基羰基苯基和甲硫基苯基。
可含取代基且由R8和R9表示的氨基实例包括芳基氨基、杂环氨基、烷基氨基和链烯基氨基。更特别地，它们可包括苯基氨基、C1-C6烷基取代的苯基氨基、吡啶基氨基和C1-C6烷基氨基。
可含取代基的杂环基团或可含取代基的杂环烷基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃烷基、噻吩烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡啶烷基和嘧啶烷基，这些基团可由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或卤原子取代。特例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、糠基、噻吩甲基、吡唑甲基、噻唑甲基、咪唑甲基、吡啶甲基和嘧啶甲基，所有这些基团均可由选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和三氟甲基组成的一组基团所取代。
由-NR8R9形成的5-至7-员环的实例包括吡咯烷基、哌啶基和全氢化吖庚因基。
只要是可药用的，本发明化合物(1)的盐就不特别受到限制。盐的实例包括无机酸盐，如盐酸盐和硫酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐；碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐；以及有机碱盐，如1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)盐。
本发明化合物(1)还包括其水合物和溶剂化物。
根据下列反应路线可制得本发明化合物(1)反应路线(A)

其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9和n具有与上文相同的含义，R7a表示低级烷基、取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的芳烷基，以及R10表示低级烷基。
简要地，化合物(2)与羟基脂肪酸酯反应，

得到化合物(1a)。与此独立地，化合物(2)与醇反应，

得到化合物(3)，所得化合物(3)氧化得到化合物(1b)。化合物(1a)和化合物(1b)可通过水解或酯化反应相互转变。当化合物(1b)与胺〔HNR8R9〕反应时，可得到化合物(1c)。通过利用有机金属试剂的亲核反应由化合物(1c)得到化合物(1d)。
化合物(2)和(3)为已知化合物或可由已知方法(参见日本专利申请公开特许公报(kokai)No.5-222 003)制得。上文描述的每步反应路线将在下文描述。由化合物(2)制得化合物(1a)的方法在不使用任何溶剂或在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)下，在存在碱如钠、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾或碳酸钾下，化合物(2)与羟基脂肪酸酯反应。由化合物(3)制得化合物(1b)的方法可将化合物(3)置于极性溶剂如DMF、丙酮等中，通过使用氧化剂氧化；所述氧化剂包括铬酸盐(以二铬酸吡啶鎓和琼斯试剂为代表)、氯化钌-高亚碘酸钠等。由化合物(1a)制得化合物(1b)的方法
将化合物(1a)用例如碱(NaOH，KOH等)进行常规水解。由化合物(1b)制备化合物(1a)的方法。
化合物(1b)可通过下列材料或方法酯化(1)利用酸催化剂(如硫酸、盐酸、对甲苯磺酸)，(2)利用脱水缩合剂(在存在或不存在二甲基氨基吡啶下，利用脱水缩合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(WSC))，(3)通过利用亚硫酰氯或草酰氯的酰基氯方法，(4)通过利用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯等的酸酐混合物方法，以及(5)利用亚硫酰氯活化醇的方法，等等。由化合物(1b)制得化合物(1c)的方法化合物(1b)可通过下列材料或方法酰胺化(1)利用脱水缩合剂如DCC或WSC，(2)通过利用上述脱水缩合剂产生的活性酯的方法(苯基酯如对硝基苯基酯、N-羟基苯并三唑酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯，等等)，(3)通过利用亚硫酰氯或草酰氯的酰氯方法，(4)通过利用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯等的酸酐混合物的方法，(5)使用Woodward K试剂的方法，以及(6)使用常用于酰胺化试剂(如三氟硼酸N-乙基-2-羟基苯并异噁唑鎓、N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3′-硫酸盐， 1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉、苯并三唑-N-羟基三二甲基氨基磷翁六氟磷酸盐和二苯基磷酰叠氮化物)的方法。由化合物(1c)制得化合物(1d)的方法化合物(1c)可通过利用任何下列有机金属试剂(a)-(d)烷基化(a)有机镁试剂，(b)有机锂试剂，(c)有机铜试剂和(d)有机锌试剂。
本发明化合物(1b)也可通过下列反应路线(B)或(C)制得。反应路线(B)

其中R1、R2、R3、R4、R5和n具有与上文相同的含义。
简要地，化合物(2)与醇(4)反应得到醚化合物(5)。当将化合物(5)进行水解时，可得到化合物(1e)。化合物(1e)的酯部分水解后可得到化合物(1b)。

其中R1、R2、R3、R4、R5和n具有与上文相同的含义。
根据反应路线(C)，化合物(3)被氧化转变成醛(6)。当进-步氧化醛(6)时，可得到化合物(1b)。
本发明典型的式(1)化合物示于下列表1至表9。在这些表中，Me代表甲基，Et吡啶乙基，t-Bu代表叔丁基，i-Pr代表异丙基，n-Pen代表正戊基，n-Hex代表正己基，Ph代表苯基以及Bn代表苄基。

表1


表2


表3


表4










表9

当根据常规方法将本发明嘧啶衍生物(1)或其盐与可药用载体一起处理之后，可形成各种固体类型、半固体类型或液体类型的口服或非肠道药物组合物。
口服制剂的实例包括片剂、丸剂、颗粒、软胶囊和硬胶囊、粉剂、细颗粒、乳剂、糖浆、小糖丸和酏剂。非肠道制剂的实例包括注射剂、滴注剂、转输剂、油膏剂、洗剂、补剂、喷雾剂、悬浮剂、油剂、乳剂和栓剂。为了制备含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物，可使用已知的方法，还可使用所需的表面活性剂、赋形剂、着色剂、气味改进剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂基质、等渗剂等等。
嘧啶衍生物(1)或其盐的给药剂量可根据化合物的等同性、所需治疗或预防的疾病、给药方式、患者年龄和症状、治疗周期等等的不同而改变。在非肠道给药情况下，皮下、肌肉、静脉内或直肠给药的给药剂量优选为0.01至30mg/kg。相对照地，在口服给药情况下，服用化合物的剂量优选为0.01-100mg/kg，更优选0.5-30mg/kg。
实施例下面将通过实施例更详细地描述本发明，所述实施例不应当用来限制本发明。实施例1(化合物1的合成)将金属钠(160mg)加入到甘醇酸乙酯(5g)中，混合物在室温下搅拌3 0分钟。向所得到的透明溶液中加入4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(993mg)，混合物在95℃下搅拌5小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，接着用1N-HCl、水和饱和盐水顺序洗涤。
在无水硫酸钠上干燥有机层。减压蒸发溶剂，硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇30∶1)残留物，得到732mg〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酸乙酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29(9H，s)，4.01(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，6.89(1H，br t，J＝7.8Hz)，7.00(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.12(1H，brt，J＝7.8Hz)，7.33(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝4.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(2H，m)，8.97(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1755，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例2(化合物2的合成)将1N-NaOH(10ml)加入到化合物1(625mg)的乙醇(20ml)溶液中，混合物在室温下搅拌过夜，然后减压蒸发溶剂。加入1N-HCl(10ml)，利用氯仿(20ml)萃取混合物，接着用水和饱和盐水顺序地洗涤。在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩，得到586mg〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.26(9H，s)，4.02(3H，s)，5.40(2H，s)，6.92(1H，d t，J＝7.9，1.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.14(1H.dt，J＝7.9，1.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，t，J＝4.9Hz)，8.44(2H，d，J＝8.5Hz)，9.14(2H，d.J＝4.9Hz)实施例3(化合物3的合成)向4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(3.2g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入二铬酸吡啶鎓(31.9g)。混合物在室温下搅拌12小时，接着补充二铬酸吡啶鎓(10.6g)，再搅拌12小时。加入乙酸乙酯，先用1N-HCl洗涤混合物，再用水洗涤。利用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层，用乙酸乙酯洗涤水层。用HCl酸化水层，然后用乙酸乙酯萃取。利用饱和盐水洗涤有机层。在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，得到1.85g 3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3-CD3OD(4∶1)，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.64(2H，t，J＝6.2Hz)，3.91(3H，s)，4.75(2H，t，J＝6.2Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.9，1.5Hz)，6.96(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.09(1H，dt，J＝7.9，1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，t，J＝4.9Hz)，8.31(2H，m)，9.02(2H.d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-13400，2965，1730，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例4(化合物4的合成)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔6-(4-羟基丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，从而得到4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.95(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(3H，s)，4.52(2H，t，J＝6.1 Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.09(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，t，J＝4.9Hz)，8.34(2H，m)，9.06(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-13305，2965，1735，1685，1615，1565，1500，1335，12601165，1115，1075，750实施例5(化合物5的合成)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔6-(5-羟基戊氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，从而得到5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.57(2H，m)，1.70(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，3.90(3H，s)，4.49(2H，t，J＝6.2Hz)，6.83(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.00(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.08(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，t，J＝4.9Hz)，8.33(2H，brd，J＝8.6Hz)，9.08(2H，d，J＝4.9Hz)实施例6(化合物6的合成)将浓硫酸(2滴)加入到化合物5(4 1.3mg)的异丙醇(2ml)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，然后减压蒸发溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，然后利用饱和碳酸氢钠水溶液、1N-HCl和饱和盐水顺序地洗涤混合物。在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩，得到34.9mg 5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酸异丙酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.19(6H，d，J＝6.1Hz)，1.29(9H，s)，1.53(2H，m)，1.66(2H，m)，2.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.91(3H，s)，4.48(2H，t，J＝6.1Hz)，4.97(1 H，sep.J＝6.1 Hz).6.83(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.8.1.5Hz)，6.98(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.08(1H.dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，8.32(2H，m)，9.02(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1725，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1080，750实施例7(化合物7的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物3和苯甲醇，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸苄酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.72(2H，t，J＝6.1Hz)，3.90(3H，s)，4.80(2H，t，J＝6.1Hz)，5.03(2H，s)，6.79(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，6.99(1H，brd，J＝7.7Hz)，7.06(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.28(5H，m)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，8.35(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)实施例8(化合物8的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物3和正己醇，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸正己酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)0.85(3H，t，J＝6.8Hz)，1.25(6H，m)，1.29(9H，s)，1.54(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6.2Hz)，3.93(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.7Hz)，4.78(2H，t，J＝6.2Hz)，6.78～7.18(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，8.34(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)实施例9(化合物9的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物3和乙醇，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸乙酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.1 8(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(9H，s)，2.67(2H，t，J＝6.2Hz)，3.94(3H，s)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，4.78(2H，t，J＝6.2Hz)，6.77～7.18(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，8.35(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)实施例10(化合物10的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物2和苯甲醇，从而得到〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酸苄酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.98(3H，s)，5.15(2H，s)，5.17(2H，s)，6.78(1H，d t，J＝7.7，1.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.09(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.24(6H，m)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(2H，m)，8.98(2H，d，J＝4.9Hz)1R(KBr)cm-12965，1755，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例11(化合物11的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物4和4-甲氧基苯甲醇，从而得到4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酸4-甲氧基苄酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.93(2H，m)，2.17(2H，t，J＝7.6Hz)，3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，4.48(2H，t，J＝6.0Hz)，5.00(2H，s)，6.77(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83～6.97(2H，m)，7.02(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1730，1615，1580，1560，1500，1340，1250，1170，1080，750实施例12(化合物12的合成)向化合物2(40mg)的二氯甲烷-二甲基甲酰胺(3∶1，2ml)溶液中加入3-氯苯酚(45ml)、N，N-二甲基氨基吡啶(1ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl(1 6.3mg)，混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中。溶液顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液、水、1N-HCl和饱和盐水洗涤。将在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩后得到的残留物进行制备性薄层色谱纯化(Merck；洗脱液∶氯仿-甲醇(10∶1))。将纯化的材料溶解在乙酸乙酯中，溶液用1N-HCl和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。当减压蒸发溶剂时，可得到〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酸3-氯苯基酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.98(3H，s)，5.26(2H，s)，6.84(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.95～7.04(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.8，1.5Hz)，7.15～7.30(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，t，J＝4.9Hz)，8.36(2H，m)，9.03(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1780，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例13(化合物13的合成)向化合物3(21.8mg)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑铵盐(6.4mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl(8.0mg)，混合物在室温下搅拌2.5小时。将乙酸乙酯(10ml)加入到反应混合物中，接着用1N-HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水顺序地洗涤，再在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，残留物通过制备性薄层色谱纯化(洗脱液氯仿-甲醇(5∶1))。将纯化的材料溶解在乙酸乙酯中，所得溶液用1N-HCl和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。当减压蒸发溶剂时，可得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧定基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺(5.8mg)，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.60(2H，t，J＝6.5Hz)，3.93(3H，s)，4.76(2H，t，J＝6.5Hz)，6.80～7.17(4H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，t，J＝4.9Hz)，8.36(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)实施例14(化合物14的合成)向化合物3(100mg)的1∶1二甲基甲酰胺-二氯甲烷(8ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑·H2O(5 3.8mg)、苯甲胺(95.9mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl(4 0mg)，混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯(20ml)中。所得溶液顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液、水、1N-HCl和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。当减压蒸发溶剂时，可得到N-苄基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.67(2H，t，J＝6.5Hz)，3.90(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，4.82(2H，t，J＝6.5Hz)，6.75(1H， m)，6.81(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.97(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.08(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.14～7.25(5H，m)，7.36(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，8.35(2H，m)，8.87(2H，d，J＝4.9Hz)实施例15(化合物15的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和苯甲胺，从而得到N-苄基-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.68(3H，s)，4.29(2H，d，J＝6.1 Hz)，5.02(2H，s)，6.20(1H，m)，6.69(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.8.1.5Hz)，6.90(1H，brd，J＝7.8Hz)，6.97(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.05～7.33(5H，m)，7.43(1H，t，J＝4.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，8.38(2H，m)，8.98(2H，d，J＝4.9Hz)实施例16(化合物16的合成)
重复实施例1 4中描述的步骤，只是使用化合物4和苯甲胺，从而得到N-苄基-4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.01(4H，m)，3.82(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，4.49(2H，m)，5.85(1H，m)，6.74(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.81～6.90(2H，m)，6.96(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.16～7.32(5H，m)，7.40(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(2H，m)，8.96(2H.d，J＝4.9Hz)实施例17(化合物19的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物5和苯甲胺，从而得到N-苄基-5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.52～1.76(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7.0Hz)，3.89(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，4.53(2H，t，J＝5.9Hz)，6.36(1H，m)，6.79(1H，t，J＝7.6Hz)，6.88～6.98(2H，m)，7.04(1H，t，J＝7.7Hz)，7.1 2～7.29(5H，m)，7.37(1H，t，J＝4.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，8.36(2H，m)，8.92(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1650，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例18(化合物24的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和苯乙胺，从而得到N-苯乙基-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s).2.65(2H，t，J＝7.1Hz)，3.32(2H，m)，3.81(3H，s)，4.96(2H，s)，5.98(1H，m)，6.75(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.79(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.8，1.5H z)，7.01～7.20(6H，m)，7.45(1H，t，J＝4.9Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，8.37(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)实施例19(化合物25的合成)
重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物4和苯胺，从而得到N-苯基-4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.06(2H，m)，2.20(2H，m)，3.90(3H，s)，4.53(2H，t，J＝5.6Hz)，6.80～7.31(6H，m)，7.34～7.48(5H，m)7.63(1H，m)，8.37(2H，m)，8.94(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1670，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，755实施例20(化合物29的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物4和2-甲氧基苯胺，从而得到N-(2-甲氧基苯基)-4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.04(2H，m)，2.13(2H，m)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，4.55(2H，t，J＝5.6Hz)，6.81～7.01(6H，m)，7.02(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.31(2H，m)，8.99(2H，d，J＝4.9Hz)实施例21(化合物30的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物4和3-氯苯胺，从而得到N-(3-氯苯基)-4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为无色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.06(2H，m)，2.23(2H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，4.55(2H，t，J＝5.6Hz)，6.86(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.04(1H，m)，7.11(1 H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.28(1H，m)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，brs)，8.33(2H，m)，8.95(2H，d，J＝4.9Hz)实施例22(化合物31的合成)
重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和2-甲氧基苯胺，从而得到N-(2-甲氧基苯基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为无色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.58(3H，s)，3.99(3H，s)，5.20(2H，s)，7.30～7.67(7H，m)，7.36～7.48(3H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.37(2H，m)，8.69(1H，brs)，9.00(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1695，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例23(化合物32的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和3-氯苯胺，从而得到N-(3-氯苯基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为无色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.90(3H，s)，5.09(2H，s)，6.88(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.95～7.10(3H，m)，7.14(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32(1H，t，J＝1.8Hz)，7.37(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，t，J＝4.9Hz)，8.35(2H，m)，9.04(2H，d，J＝4.9Hz)实施例24(化合物35的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和苯胺，从而得到N-苯基-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.86(3H，s)，5.11(2H，s)，6.85(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.01(1H，brd，J＝7.7Hz)，7.05～7.1 4(2H，m)，7.22～7.38(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，t，J＝4.9Hz)，8.38(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1700，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，755实施例25(化合物36的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和1-萘甲胺，从而得到N-(1-萘甲基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.58(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.6Hz)，5.05(2H，s)，6.30(1H，m)，6.42(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.56(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.72(2H，m)，7.26(1H，m)，7.35～7.50(6H，m)，7.78～7.88(3H，m)，8.34(2H，m)，8.94(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1675，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例26(化合物37的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物4和3-甲氧基苯甲胺，从而得到N-(3-甲氧基苄基)-4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.01(4H，m)，3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)，4.49(2H，m)，5.88(1H，m)，6.70～6.81(5H，m)，6.87(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.98(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.18(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(2H，m)，8.94(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1615，1580，1560，1500，1340，1260，1170，1080，750实施例27(化合物38的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物4和2-氯苯乙胺，从而得到N-(2-氯苯乙基)-4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1，95(4H，m)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz).3.46(2H，m)，3.87(3H，s)，4，45(2H，m)，5.62(1H，m)，6.76(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.99(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.05～7.19(3H，m)，7.30(1H，m)，7.43(1H，t，J＝4.9Hz).7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，755实施例28(化合物40的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物5和2-甲氧基苯甲胺，从而得到N-(2-甲氧基苄基)-5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.56(2H，m)，1.65(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.6Hz)，4.50(2H，t，J＝6.1Hz)，6.30(1H，m)，6.73～6.97(5H，m)，7.03(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.1 5～7.24(2H，m)，7.39(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，8.32(2H，m)，8.96(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12960，1650，1620，1580，1560，1500，1340，1245，1175，1080，755实施例29(化合物41的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物5和3-氯苯甲胺，从而得到N-(3-氯苄基)-5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.69(4H，m).2.24(2H，t，J＝6.6Hz)3.90(3H，s)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，4.54(2H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，m)，6.80(1H，brt，J＝8.3Hz)，6.94(2H，m)，7.00～7.20(5H，m)，7.39(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(2H，m)，8.93(2H，d，J＝4.9Hz)实施例30(化合物51的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-甲基苯甲胺，从而得到N-(2-甲基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.24(3H，s)，2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，3.90(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.6Hz)，4.82(2H，t，J＝6.4Hz)，6.52(1H，m)，6.80(1H，t，J＝7.8Hz)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，6.96～7.18(6H，m)，7.34(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)，8.37(2H，m)，8.82(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例31(化合物52的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物4和苯乙胺，从而得到N-苯乙基-4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.91(4H，m)，2.75(2H，t，J＝6.5Hz)，3.46(2H, m)，3.86(3H，s)，4.43(2H，m)，5.52(1H，m)，6.72(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.8，1.5 Hz)，6.95(1H，dt，J=7.8，1.5Hz)，7.10～7.30(5H，s)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.36(2H，m)，8.99(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例32(化合物44的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物5和2-氯苯乙胺，从而得到N-(2-氯苯乙基)-5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.52～1.70(4H，m)，2.13(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，3.48(2H，m)，3.92(3H，s)，4.50(2H，t,J＝6.0Hz)，6.05(1H，m)，6.81(1H，t，J＝8.0Hz)，6.90～7.26(7H，m)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(2H，m)，8.95(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12960，1650，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1080，750实施例33(化合物46的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物5和苯乙胺，从而得到N-苯乙基-5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.52～1.67(4H，m)，2.11(2H，t，J＝7.7Hz)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.45(2H，q，J＝6.6Hz)，3.91(3H，s)，4.49(2H，t，J＝6.1 Hz)，5.91(1 H，m)，6.80(1H，dt，J＝7.0，1.5Hz)，6.90～7.26(8H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，t，J＝4.6Hz)，8.29～8.40(2H，m)，8.94(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12960，1650，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1080，750实施例34(化合物17的合成)向化合物3(51mg)的2∶1二甲基甲酰胺-二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑·H2O(27mg)、4-甲氧基苯甲胺(57.5μl)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl(17mg)、混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯(15ml)中。所得溶液顺序地用1N-HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。当减压浓缩残留物时，可得到N-(4-甲氧基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐(38mg)，为无色粉状物。熔点129-131℃IR(KBr)cm-12965，1655，1615，1560，1500，1380，1250，1180，1135，1080，750实施例35(化合物18的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和苯胺，从而得到N-苯基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点162-163℃IR(KBr)cm-12965，1670，1600，1560，1500，1380，1250，1135，1080755实施例36(化合物20的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和3，4-亚甲基二氧基苯甲胺，从而得到N-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为无色粉状物。熔点142-145℃IR(KBr)cm-12965，1655，1560，1500，1380，1250，1180，1080，750实施例37(化合物21的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和4-氯苯甲胺，从而得到N-(4-氯苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为无色粉状物。熔点161-163℃IR(KBr)cm-12965，1655，1560，1500，1360，1250，1180，1080，750实施例38(化合物22的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氯苯乙胺，从而得到N-(2-氯苯乙基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为无色粉状物。熔点148-149℃IR(KBr)cm-12965，1655，1560，1500，1365，1250，1180，1080，755实施例39(化合物23的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和4-甲氧基苯乙胺，从而得到N-(4-甲氧基苯乙基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点140-142℃IR(KBr)cm-12965，1650，1560，1500，1365，1250，1180，1080，750实施例40(化合物26的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和3-甲氧基苯胺，从而得到N-(甲氧基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为无色粉状物。熔点160-161℃IR(KBr)cm-12965，1670，1600，1560，1500，1380，1250，1180，1080，750实施例41(化合物27的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和苯乙胺，从而得到N-苯乙基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点149-150℃IR(KBr)cm-12965，1655，1560，1500，1365，1250，1180，1080，750实施例42(化合物28的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和4-氯苯胺，从而得到N-(4-氯苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点165-168℃IR(KBr)cm-12965，1675，1595，1560，1500，1380，1250，1180，1080，750实施例43(化合物33的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和3，4，5-三甲氧基苯甲胺，从而得到N-(3，4，5-甲氧基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点142-145℃IR(KBr)cm-12965，1655，1590，1580，1560，1500，1330，1250，1180，1080，750实施例44(化合物34的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和2-甲氧基苯甲胺，从而得到N-(2-甲氧基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为无色粉状物。熔点138-139℃IR(KBr)cm-12965，1655，1580，1560，1500，1360，1250，1175，1080，755实施例45(化合物42的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和环己胺，从而得到N-环己基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点162-164℃IR(KBr)cm-12935，1650，1560，1500，1365，1250，1180，1080，750实施例46(化合物43的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和正戊胺，从而得到N-正戊基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点142-144℃IR(KBr)cm-12960，1655，1560，1365，1250，1180，1080，750实施例47(化合物47的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物5和3-苯基-1-丙胺，从而得到N-(3-苯基-1-丙基)-5-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕戊酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点118-120℃实施例48(化合物48的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3和2-甲氧基苯胺，从而得到N-(2-甲氧基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为浅黄色粉状物。熔点120-122℃IR(KBr)cm-12965，1675，1600，1560，1500，1255，1135，1080，750通过常规方法将所得钠盐转变成游离形式。游离化合物的NMR数据如下所示。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.77(2H，t，J＝5.9Hz)，3.74(3H，s)，3.87(3H，s)，4.89(2H，t，J＝5.9Hz)，6.59(1H，t，J＝7.2Hz)，6.77～7.09(6H，m)，7.40(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，brs)，8.29(1H，d，J＝7.3Hz)，8.38(2H，d，J＝8.5Hz)，8.82(1H，brs)，8.99(2H，d，J＝4.9Hz)实施例49(化合物49的合成)重复实施例34中描述的步骤，只是使用化合物3，N-甲基吗啉和等当量的乙胺·HCl，从而得到N-乙基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的钠盐，为无色粉状物。熔点117-120℃实施例50(化合物39的合成)向化合物2(57.6mg)的1∶1二甲基甲酰胺-二氯甲烷(2ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑·H2O(30.6mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl(21.1mg)，搅拌混合物1小时。接着加入羟胺·HCl(39.8mg)和三乙胺(0.08ml)，混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中(5ml)。所得溶液顺序地用1N-HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。减压浓缩残留物，使用氯仿-甲醇(10∶1)为洗脱液，进行制备性薄层色谱纯化。将纯化后的材料溶解在乙酸乙酯中，所得溶液顺序地用1N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。当蒸发溶剂时可得到N-羟基-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺(1 2mg)，为无色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，4.00(3H，s)，5.14(2H，s)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.37(2H，m)，8.99(2H，d，J＝4.9Hz)实施例51(化合物45的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和高哌啶(homopiperdine)，从而得到N-高哌啶子基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)，1.49(4H，m)，1.64(4H，m)，2.72(2H，t，J＝6.7Hz)，3.36(2H，t，J＝6.1Hz)，3.46(2H，t，J＝6.1Hz)，3.96(3H，s)，4.88(2H，t，J＝6.7Hz)，6.82(1H，t，J＝8.1Hz)，6.92～7.14(3H，m)，7.40(1H，t，J＝4.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，8.32(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)实施例52(化合物50的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和3-甲基苯胺，从而得到N-(3-甲基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氨基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.29(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6.2Hz)，3.86(3H，s)，4.85(2H，t，J＝6.2Hz)，6.70(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.85～7.30(7H，m)，7.40(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，8.36(2H，m)，8.93(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1615，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例53(化合物53的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-异丙基苯胺，从而得到N-(2-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，1.29(9H，s)，2.86(2H，t，J＝6.5Hz)，3.03(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.92(3H，s)，4.92(2H，t，J＝6.5Hz)，6.80(1H，t，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.1Hz)，6.99～7.32(6H，m)，7.36(1H，d，J=8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，8.43(2H，d，J＝8.6Hz)，8.59(2H，d，J＝4.9Hz)，8.86(1H，brs)实施例54(化合物88的合成)将草酰氯(9.5mg)加入到化合物3(40.2mg)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中。再滴入1滴二甲基甲酰胺，所得混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(24.1mg)，混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯(10ml)加入到反应混合物中，接着用饱和碳酸氢钠水溶液、水、1N-HCl、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，然后将残留物进行制备性薄层色谱纯化(洗脱液氯仿-甲醇(5∶1))，溶解在乙酸乙酯中，用1N-HCl和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。当减压蒸发溶剂时，可得到N-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺(32.9mg)，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.12(2H，t，J＝6.7Hz)，3.85(3H，s)，4.83(2H，t，J＝6.7Hz)，6.74(1H，t，J＝7.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，t，J＝4.9Hz)，8.44(2H，m)，9.00(1H，brs)，9.26(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1700，1620，1580，1560，1500，1330，1255，1175，1085，750实施例55(化合物89的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-乙基苯胺，从而得到N-(2-乙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，1.29(9H，s)，2.50(2H，q，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.5Hz)，3.90(3H，s)，4.94(2H，t，J＝6.5Hz)，6.78(1H，t，J＝7.6Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，6.97～7.32(6H)，7.43(1H，t，J＝4.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.59(1H，brs)，8.65(2H，d，J＝4.6Hz)，8.83(1H，bIR(KBr)cm-12965，1670，1618，1499，1455，1384，1255，1175，1083，752实施例56(化合物90的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和1，2-亚苯基二胺，从而得到N-(2-氨基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.82(2H，t，J＝6.5Hz)，3.88(3H，s)，4.87(2H，t，J＝6.5Hz)，6.70～7.14(8H)，7.33(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.36(2H，m)，8.77(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1665，1620，1580，1560，1500，1342，1255，1175，1080，750实施例57(化合物91的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和苯基肼，从而得到N′-苯基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰肼，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.30(9H，s)，2.77(2H，t，J＝6.7Hz)，3.94(3H，s)，4.80(2H，t，J＝6.7Hz)，6.24(1H，brs)，6.74～7.24(9H)，7.33(1H，t，J＝4.9Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，8.47(2H，d，J＝8.6Hz)，8.90(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1680，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，755实施例58(化合物92的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氨基吡啶，从而得到N-(2-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.77(2H，t，J＝6.2Hz)，3.86(3H，s)，4.86(2H，t，J＝6.2Hz)，6.68(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90～7.07(3H)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，m)，8.39(2H，m)，8.49(1H，brs)，9.04(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1695，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例59(化合物93的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-异丙烯基苯胺，从而得到N-(2-异丙烯基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)，1.91(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.88(3H，s)，4.85(1H，brs)，4.89(2H，t，J＝6.0Hz)，5.16(1H，brs)，6.63(1H，t，J＝7.4Hz)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92～7.14(4H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，t，J＝4.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.39(2H，m).8.92(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例60(化合物94的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-(甲硫基)苯胺，从而得到N-(2-甲硫基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.24(3H，s)，2.82(2H，t，J＝6.0Hz)，3.87(3H，s)，4.92(2H，t，J＝6.0Hz)，6.63(1H，t，J＝7.4Hz)，6.85(1H，d，J＝7.1Hz)，6.89～7.02(2H)，7.10(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.26(1H，m)，7.41(1H，t，J＝4.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，8.36(2H，m)，8.55(1H，brs)，8.93(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12960，1685，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，755实施例61(化合物95的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-叔丁基苯胺，从而得到N-(2-叔丁基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(1 8H，s)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.91(3H，s)，4.96(2H，t，J＝6.6Hz)，6.74～7.54(9H)，8.42(2H，m)，8.56(2H，m)，8.73(1H，brs)，8.83(1H，brs)，8.99(2H，d，J＝4.9Hz)，IR(KBr)cm-12965，1675，1620，1580，1560，1500，1345，1255，11751080，755实施例62(化合物96的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和3-氨基吡啶，从而得到N-(3-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.81(2H，t，J＝6.2Hz)，3.82(3H，s)，4.85(2H，t，J＝6.2Hz)，6.73(1H，dt，J＝7.7，1.2Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3，4.6Hz)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，brd，J＝8.3Hz)，8.33(1H，dd，J＝4.6，1.2Hz)，8.34(2H，m)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)，8.61(1H，br s)，8.93(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1695，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例63(化合物97的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物2和2-氨基吡啶，从而得到N-(2-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)，3.93(3H，s)，5.12(2H，s)，6.80～7.16(5H)，7.30～7.50(3H)，7.65(1H，t，J＝7.2Hz)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，m)，8.37(2H，m)，8.58(1H，brs)，8.99(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1705，1620，1583，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例64(化合物98的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物4和2-氨基吡啶，从而得到N-(2-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.05(2H，m)，2.23(2H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.54(2H，t，J＝5.7Hz)，6.80～7.20(5H)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，dt，J＝7.9，1.7Hz)，8.21(1H，m)，8.22(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12960，1695，1615，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例65(化合物99的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和2，6-二异丙基苯胺，从而得到N-(2，6-二异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.05(12H，m)，1.29(9H，s)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10(2H，sep，J＝6.8Hz)，3.99(3H，s)，4.99(2H，t，J＝6.8Hz)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.07～7.23(5H)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(2H，d，J＝4.4Hz)，8.48(2H，m)，8.94(1H，brs)，9.70(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1665，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例66(化合物100的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和烯丙胺，从而得到N-烯丙基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.63(2H，t，J＝6.2Hz)，3.81(2H，t，J＝5.5Hz)，3.93(3H，s)，4.79(2H，t，J＝6.2Hz)，5.03(1H，m)，5.09(1H，m)，5.75(1H，m)，6.84(1H，t，J＝7.8Hz)，6.97(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，t，J＝4.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.38(2H，m)，8.80(1H，brs)，9.00(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例67(化合物101的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物2和2-氨基-3-甲基吡啶，从而得到N-(3-甲基-2-吡啶基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.30(9H，s)，2.11(3H，s)，3.86(3H，s)，5.20(2H，s)，6.81(1H，t，J＝7.6Hz)，6.88～7.03(2H，m)，7.10(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，7.43(1H，t，J＝4.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，m)，8.26(1H，m)，8.38(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)实施例68(化合物102的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和1-萘胺，从而得到N-(1-萘基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.96(2H，t，J＝6，2Hz)，3.83(3H，s)，5.01(2H，t，J＝6.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.3Hz)，6.83(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(2H，m)，7.14(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37～7.51(4H，m)，7.67(1H，d，J＝7.1 Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(2H，m)，8.40(2H，m)，8.50(2H，m)，9.15(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1670，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例69(化合物103的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氨基噻唑啉，从而得到N-(2-噻唑啉基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，3.41(2H，t，J＝8.6Hz)，3.92(3H，s)，4.02(2H，t，J＝8.6Hz)，4.83(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.7，1，5Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.07(1H，dt，J＝7.7，1.7Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，t，J＝4.9Hz)，8.34(2H，m)，9.05(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例70(化合物104的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和氨基吡嗪基肼，从而得到N-(2-吡嗪基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，3.88(3H，s)，4.86(2H，t，J＝6.4Hz)，6.71(1H，t，J＝8.1Hz)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(2H，m)，7.43(3H，m)，8.22(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.40(3H，m)，8.59(1H，brs)，9.05(2H，d，J＝4.9Hz),9.46(1H，s)IR(KBr)cm-12960，1700，1580，1560，1500，1345，1255，1085，750实施例71(化合物105的合成)重复实施例5 4中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氨基嘧啶，从而得到N-(2-嘧啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.13(2H，t，J＝6.4Hz)，3.90(3H，s)，4.90(2H，t，J＝6.4Hz)，6.77(1H，t，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝7.1Hz)，6.99(1H，t，J＝4.9Hz)，7.03(2H，m)，7.42(3H，m)实施例72(化合物106的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和2-吡啶基肼，从而得到N′-(2-吡啶基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰肼，为浅黄色粉状物。实施例73(化合物107的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-吡啶基肼，从而得到N′-(2-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰肼，为浅黄色粉状物。实施例74(化合物68的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2，6-二甲基苯胺，从而得到N-(2，6-二甲基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.14(6H，s)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，3.88(3H，s)，4.96(2H，t，J＝6.7Hz6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95～7.16(6H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(2H，m)，8.49(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1670，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1080，750实施例75(化合物66的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物2和甲醇，从而得到〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酸甲酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.71(3H，s)，4.00(3H，s)，5.14(2H，s)，6.89(1H，t，J＝8.1Hz)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，t，J＝8.1 Hz)，7.32(1H，m)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.37(2H，m)，8.99(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12960，1760，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例76(化合物67的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物4和甲醇，从而得到4-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丁酸甲酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.95(2H，m)，2.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，4.50(2H，t，J＝6.1Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.4，1.6Hz)，6.92-7.01(2H，m)，7.09(1H，dt，J＝8.1，2.7Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.34(2H，m)，9.05(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1735，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例77(化合物69的合成)重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物3和异丙醇，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸异丙酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.16(6H，d，J＝6.3Hz)，1.29(9H，s)，2.65(2H，t，J＝6.2Hz)，3.93(3H，s)，4.77(2H，t，J＝6.3Hz)，4.95(1H，sep，J＝6.3Hz)，6.83(1H，t，J＝7.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，8.30-8.40(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1730，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例78(化合物54的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和N-苄基乙醇胺，从而得到N-苄基-N-(2-羟基乙基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.47(2H，m)，3.74(2H，m)，4.03(3H，s)，4.57(2H，s)，5.56(2H，s)，6.87-7.20(8H，m)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，m)，8.42(2H，m)，8.88(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-13430，2965，1665，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例79(化合物55的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-(氨基甲基)吡啶，从而得到N-(2-吡啶基甲基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.71(2H，t，J＝6.4Hz)，3.91(3H，s),4.63(2H，d，J＝5.4Hz)，4.83(2H，t，J＝6.4Hz)，6.81(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.98(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，t，J＝4.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80-7.95(2H，m)，8.32(2H，m)，8.49(1H，d，J＝4，9Hz)，9，00(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1665，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例80(化合物56的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-(2-氨基乙基)吡啶，从而得到N-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.62(2H，t，J＝6.2Hz)，3.20(2H，t，J＝6.2Hz)，3.68(2H，m)，3.95(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.2Hz)，6.83(1H，brt，J＝7.7Hz)，6.93-7.03(2H，m)，7.09(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.31-7.49(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，t，J＝4.9Hz)，7.84(1H，t，J＝7.4Hz)，8.32(2H，m)，8.48(1H，d，J＝4.6Hz)，9.04(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例81(化合物57的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和α-甲基苯甲胺，从而得到N-(α-甲基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.62(2H，t，J＝6.2Hz)，3.20(2H，t，J＝6.2Hz)，3.68(2H，m)，3.95(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.2Hz)，6.83(1H，brt，J＝7.7Hz)，6.93-7.03(2H，m)，7.09(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.31-7.49(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，t，J＝4.9Hz)，7.84(1H，t，J＝7.4Hz)，8.32(2H，m)，8.48(1H，d，J＝4.6Hz)，9.04(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例82(化合物58的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和N-苄基甲胺，从而得到N-苄基-N-甲基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)， 2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(3H，s)，3.96(3H，s)，4.53(2H，s)，4.91(2H，t，J＝6.6Hz)，6.80(1H，t，J＝7.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.1 Hz)，7.01-7.31(7H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，t，J＝4.9Hz)，8.32(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1645，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1085，750实施例83(化合物59的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和N-甲基苯胺，从而得到N-甲基-N-苯基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)，2.45(2H，t，J＝6.1Hz)，3.18(3H，s)，3.96(3H，s)，4.80(2H，t，J＝6.1Hz)，6.81(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90-7.12(5H，m)，7.19-7.31(3H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，8.32(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1345，1255，11751080，750实施例84(化合物60的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-(三氟甲基)苯甲胺，从而得到N-(2-三氟甲基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)，2.67(2H，t，J＝6.2Hz)，3.87(3H，s)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，4.82(2H，t，J＝6.2Hz)，6.79(1 H，t，J＝7.6Hz)，6.88-7.00(2H，m)，7.06(1H，t，J＝8.1 Hz)，7.22-7.47(6H，m)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，8.34(2H，m)，8.87(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1665，1620，1580，1560，1500，1315，1255，1165，1080，750实施例85(化合物61的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和糠胺，从而得到N-糠基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.62(2H，t，J＝6.3Hz)，3.92(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.4Hz)，4.78(2H，t，J＝6.3Hz)，6.12(1H，t，J＝3.2Hz)，6.22(1H，dd，J＝3.2，1.9Hz)，6.82(1H，t，J＝7.8Hz)，6.84-7.02(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝1.9Hz)，7.40(1H，d，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.41(2H，m)，8.82(1H，brs)，8.96(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1660，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例86(化合物62的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和2-甲氧基苯甲胺，从而得到N-(2-甲氧基苄基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，3.69(3H，s)，3.78(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.1 Hz)，5.01(2H，s)，6.46(1H，m)，6.71(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，6.80-6.89(2H，m)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.21(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.42(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.38(2H，m)，8.96(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1620，1580，1560，1500，1340，1245，1175，1080，755实施例87(化合物63的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物2和α-甲基苯甲胺，从而得到N-(α-甲基苄基)-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.30(3H，d，J＝7.1Hz)，3.80(3H，s)，4.94(1H，d，J＝15.1Hz)，4.99(1H，d，J＝15.1Hz)，5.12(1H，m)，6.38(1H，d，J＝8.1 Hz)，6.73(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.81-6.92(2H，m)，7.03(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09-7.30(5H，m)，7.42(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.38(2H，m)，8.98(2H，d，J＝4.9Hz)实施例88(化合物64的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氨基噻唑，从而得到N-(2-噻唑基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(DMSO-d6，ppm，TMS)1.27(9H，s)，2.72(2H，m)，3.70(3H，s)，4.61(2H，m)，6.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.61(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.79(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.19(1H，d，J＝3.7Hz)，7.46(1H，d，J＝3.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，t，J＝4.6Hz)，8.31(2H，d，J＝8.3Hz)，9.10(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1690，1620，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例89(化合物65的合成)
重复实施例1 4中描述的步骤，只是使用化合物3和2，5-二甲氧基苯胺，从而得到N-(2，5-二甲氧基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.76(2H，t，J＝6.0Hz)，3.70(3H，s)，3.76(3H，s)，3.86(3H，s)，4.89(2H，t，J＝6.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，6.90-7.40(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.89(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.9Hz)，8.34(2H，m)，9.00(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例90(化合物70的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氨基苯酚，从而得到N-(2-羟基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.85(2H，m)，3.85(3H，s)，4.82(2H，m)，6.67-7.13(8H，m)，7.37(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.37(2H，brs)，8.85(2H，m)，8.95(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1655，1615，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例91(化合物71的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-苯基甘氨醇，从而得到N-(α-羟基甲基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)，2.67(2H，m)，3.77(2H，m)，3.91(3H，s)，4.80(2H，m)，5.00(1H，m)，6.72-7.24(11H，m)，7.40(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，8.32(2H，m)，8.92(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例92(化合物72的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和氨基二苯基甲烷，从而得到N-二苯基甲基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.74(2H，t，J＝6.4Hz)，3.93(3H，s)，4.82(2H，t，J＝6.5Hz)，6.26(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70-7.25(14H，m)，7.29(1H，t，J＝4.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，8.40(2H，d，J＝8.6Hz)，8.75(2H，d，J＝4.6Hz)，8.84(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例93(化合物73的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和4-硝基苯甲胺，从而得到N-(4-硝基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.28(9H，s)，2.72(2H，t，J＝6.1 Hz)，3.93(3H，s)，4.46(2H，d，J＝6.1Hz)，4.84(2H，t，J＝6.1Hz)，6.72-7.24(5H，m)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.36(2H，m)，8.91(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1665，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1080，750
实施例94(化合物74的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-苯基甘氨腈，从而得到N-(苯基氰基甲基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，3.95(3H，s)，4.74(2H，dt，J＝11.5，6.6Hz)，4.87(1H，dt，J＝11.5，6.6Hz)，6.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.77-7.50(12H，m)，8.02(1H，m)，8.42(2H，m)，8.83(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例95(化合物75的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-甲基烯丙胺，从而得到N-(2-甲基烯丙基)3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.67(3H，s)，2.65(2H，t，J＝6.3Hz)，3.74(2H，d，J＝5.9Hz)，3.94(3H，s)，4.75(2H，brs)，4.80(2H，t，J＝6.3Hz)，6.50(1H，brs)，6.84(1H，t，J＝8.0Hz)，6.94-7.03(2H，m)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，t，J＝4.6Hz)，8.38(2H，m)，8.99(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1650，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例96(化合物76的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和环丙胺，从而得到N-环丙基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)0.40(2H，m)，0.70(2H，m)，1.29(9H，s)，2.54(2H，t，J＝6.8Hz)，2.58(1H，m)，3.94(3H，s)，4.75(2H，t，J＝5.4Hz)，6.33(1H，brs)，6.84(1H，t，J＝7.2Hz)，6.92-7.02(2H，m)，7.10(1H，t，J＝8.1Hz)，7.38-7.48(3H，m)，8.42(2H，m)，9.02(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例97(化合物77的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和甲胺，从而得到N-甲基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70(3H，d，J＝4.4Hz)，3.93(3H，s)，4.76(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(1H，t，J＝7.3Hz)，6.92-7.02(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.48(3H，m)，8.37(2H，m)，9.01(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1080，750实施例98(化合物78的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和二甲胺，从而得到N，N-二甲基-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.70(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.93(3H，s)，3.95(3H，s)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，6.82(1H，t，J＝6.4Hz)，6.93-7.13(3H，m)，7.36-7.45(3H，m)，8.33(2H，m)，9.00(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1645，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例99(化合物79的合成)
重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氯苯胺，从而得到N-(2-氯苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，THS)1.29(9H，s)，2.80(2H，t，J＝6.1Hz)，3，86(3H，s)，4.90(2H，t，J＝6.0Hz)，6.60(1H，t，J＝7.3Hz)，6.85(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89-7.02(2H，m)，7.06(1H，dt，J＝7.7，1.6Hz)，7.26(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.40(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，brs)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz)，8.38(2H，m)，8.93(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1695，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，755实施例100(化合物80的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2，6-二氟苯甲胺，从而得到N-(2，6-二氟苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.59(2H，t，J＝6.2Hz)，3.94(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，t，J＝6.2Hz)，6.43(1H，m)，6.71-7.22(7H，m)，7.40(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.40(2H，d，J＝8.3Hz)，8.73(1H，brs)，8.97(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1665，1625，1580，1560，1500，1340，1245，1175，1080，750实施例101(化合物81的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和1-氨基-1，2-二氢化茚(1-aminoindan)，从而得到N-(1-二氢化茚基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.67(1H，m)，2.52(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6.5Hz)，2.85(2H，m)，3.92(3H，s)，4.84(2H，t，J＝6.4Hz)，5.48(1H，m)，6.47(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.90-7.25(7H，m)，7.28(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1080，750实施例102(化合物82的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2-噻吩甲胺，从而得到N-(2-噻吩基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.65(2H，t，J＝6.4Hz)，3.93(3H，s)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，4.79(2H，t，J＝6.4Hz)，6.79-7.16(7H，m)，7.38(1H，t，J＝4.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，8.41(2H，d，J＝8.5Hz)，8.72(1H，brs)，8.91(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例103(化合物83的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物3和2，4-二甲氧基苯甲胺，从而得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.59(2H，t，J＝6.2Hz)，3.71(3H，s)，3.77(3H，s)，3.93(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.6Hz)，4.79(2H，t，J＝6.2Hz)，6.31-6.51(3H，m)，6.81(1H，t，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90-7.14(3H，m)，7.37(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.39(2H，d，J＝8.3Hz)，8.82(1H，brs)，8.93(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12965，1655，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，755实施例104(化合物84的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和5-氨基-1-乙基吡唑，从而得到N-(1-乙基-5-吡唑基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧定基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94(2H，q，J＝7.2Hz)，3.95(3H，s)，4.89(2H，t，J＝6.6Hz)，6.15(1H，d，J＝1.7Hz)，6.85(1H，t，J＝7.1Hz)，6.94-7.07(2H，m)，7.12(1H，t，J＝7.3Hz)，7.32(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝1.7Hz)，8.45(2H，m)，8.53(2H，m)，9.70(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1700，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1085，750实施例105(化合物85的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氨基苯并氟化物，从而得到N-(2-三氟甲基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.80(2H，t，J＝6.2Hz)，3.87(3H，s)，4.89(2H，t，J＝6.2Hz)，6.72(1H，t，J＝7.6Hz)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92-7.04(2H，m)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，t，J＝4.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，t，J＝7.7Hz)，7.6 1(1 H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.1 Hz)，8.17(1H，brs)，8.39(2H，m)，8.83(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1620，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1080，750实施例106(化合物86的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和2-硝基苯胺，从而得到N-(2-硝基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.84(3H，s)，4.90(2H，t，J＝5.9Hz)，6.59(1H，m)，6.74-6.96(3H，m)，7.19(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.36-7.47(3H，m)，7.63(1H，dt，J＝7.9，1.5Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.37(2H，m)，8.60(1H，brs)，8.68(1H，d，J＝8.6Hz)，9.00(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1695，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1085，745实施例107(化合物87的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物3和2-氨基苯甲酸乙酯，从而得到N-(2-乙氧基羰基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，t，J＝6.0Hz)，3.86(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.90(2H，t，J＝6.0Hz)，6.58(1H，d t，J＝7，6，1.7Hz)，6.76-6.92(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.1 Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.1，1.5Hz)，7.40(1H，t，J＝4.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，dt，J＝8.6，1.5Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.37(2H，d，J＝8.5Hz)，8.65(1H，d，J＝8.6Hz)，8.73(1H，brs)，9.00(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1580，1560，1500，1345，1260，1175，1085，760实施例108(化合物110的合成)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔6-(2，2-二甲基-3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕-2，2-二甲基丙酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.14(6H，s)，1.27(9H，s)，3.74(3H，s)，4.48(2H，s)，6.50(1H，dt，J＝7.4，2.5Hz)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，t，J＝4.9Hz)，8.37(2H，m)，9.19(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-13400，2965，1720，1620，1560，1500，1345，1255，1175，1080，750实施例109(化合物111的合成)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔6-(2，2-二乙基-3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，从而得到2-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕甲基-2-乙基丁酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)0.68(6H，t，J＝7.3Hz)，1.00-1.52(4H，m)，1.29(9H，s)，3.84(3H，s)，4.58(2H，s)，6.70(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，6.83-7.00(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，t，J＝4.9Hz)，8.37(2H，m)，9.11(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-13400，2965，1720，1620，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例110(化合物112的合成)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕-2-甲基丙酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.11(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.27(9H，s)，2.81(1H，m)，3.84(3H，s)，4.61(1H，dd，J＝10.8，6.1Hz)，4.70(1H，dd，J＝10.8，5.9Hz)，6.68(1H，dt，J＝7.7，1.7Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.94(1H，dt，J＝8.3，1.2Hz)，7.01(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，t，J＝4.9Hz)，8.37(2H，m)，9.16(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-13400，2965，1720，1620，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例111(化合物117的合成)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.30(9H，s)，2.66(6H，s)，2.69(2H，t，J＝6.5Hz)，3.91(3H，s)，4.74(2H，t，J＝6.5Hz)，6.79(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，6.98(1H，m)，7.04(1H，t，J＝7.7Hz)，7.12(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，8.37(2H，m)IR(KBr)cm-13385，2965，1730，1620，1580，1500，1340，1255，1170，1080，750实施例112(化合物124的合成)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-异丙基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，从而得到3-〔6-(4-异丙基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3-CD3OD，ppm，TMS)1.23(6H，d，J＝7.1Hz)，2.62(2H，t，J＝6.2Hz)，2.94(1H，sep，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，4.74(2H，t，J＝6.2Hz)，6.85(1H，t，J＝7.7Hz)，6.90-7.04(2H，m)，7.10(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，t，J＝4.6Hz)，8.33(2H，m)，9.02(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)cm-13385，2965，1730，1 620，1500，1340，1255，1170，1080，750实施例113(化合物113的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物112和2-氨基吡啶，从而得到N-(2-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕-2-甲基丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，1.29(9H，s)，3.04(1H，m)，3.86(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝10.7，6.2Hz)，4.89(1H，dd，J＝10.7，6.7Hz)，6.67(1H，dt，J＝7.2，1.7Hz)，6.81-7.16(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，t，J＝4.6Hz)，7.69(1H，dt，J＝7.8，2.0Hz)，8.15-8.25(2H，m)，8.36(2H，m)，9.06(2H，d，J＝4.6Hz)，9.14(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1695，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1085，750实施例114(化合物114的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物112和2-异丙基苯胺，从而得到N-(2-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕-2-甲基丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz).1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(9H，s)，2.91-3.08(2H，m)，3.86(3H，s)，4.26(1H，dd，J＝11.0，6.8Hz)，5.06(1H，dd，J＝11.0，3.8Hz)，6.77(1H，t，J＝7.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96-7.34(7H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，8.39(2H，m)，8.49(2H，m)，9.01(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1670，1580，1560，1500，1345，1255，1175，1080，755实施例115(化合物108的合成)
重复实施例6中描述的步骤，只是使用化合物3和甲醇，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸甲酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.68(2H，t，J＝6.2Hz)，3.60(3H，s)，3.92(3H，s)，4.77(2H，t，J＝6.2Hz)，6.83(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.1 Hz)，7.02(1H，m)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，8.36(2H，m)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12960，1740，1580，1560，1500，1340，1255，1175，1080，750实施例116(化合物115的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物1 24和2-异丙基苯胺，从而得到N-(2-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅褐色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，2.86(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.03(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.92(3H，s)，4.93(2H，t，J＝6.3Hz)，6.80(1H，t，J＝7.4Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.40(7H，m)，8.42(2H，m)，8.59(2H，m)，8.84(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1670，1580，1560，1500，1345，1255，1170，1085，760实施例117(化合物116的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物124和2-氨基吡啶，从而得到N-(2-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，2.77(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.86(3H，s)，4.86(2H，t，J＝6.3Hz)，6.68 (1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，6.90-7.06(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，t，J＝4.9Hz)，7.67(1H，dt，J＝7.9，2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，m)，8.39(2H，m)，8.52(1H，brs)，9.04(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-12960，1695，1580，1560，1500，1340，1255，1170，1085，750实施例118(化合物120的合成)重复实施例54中描述的步骤，只是使用化合物117和2-氨基吡啶，从而得到N-(2-吡啶基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.30(9H，s)，2.66(6H，s)，2.74(2H，t，J＝6.1 Hz)3.84(3H，s)，4.87(2H，t，J＝6.1Hz)，6.65(1H，t，J＝7.3Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.04(1H，m)，7.16(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，t，J＝7.0Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，8.22(1H，d，J＝3.9Hz)，8.38(2H，m)，8.48(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1695，1620，1580，1500，1345，1255，1170，1085，750实施例119(化合物121的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物117和2-异丙基苯胺，从而得到N-(2-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，1.30(9H，s)，2.54(6H，s)，2.82(2H，t，J＝6.2Hz)，2.88(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.86(3H，s)，4.91(2H，t，J＝6.2Hz)，6.67-7.54(11H，m)，7.75(1H，br s)，8.40(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1670，1620，1575，1500，1345，1255，1180，1085，755实施例120(化合物122的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物118和2-异丙基苯胺，从而得到N-(2-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-2-(4，6-二乙氧基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.07(6H，m)，1.29(9H，s)，1.43(6H，m)，2.71-2.92(3H，m)，3.86(3H，brs)，4.54(4H，m)，4.88(2H，t，J＝6.0Hz)，6.12(1H，s)， 6.54-7.52(10H，m)，8.35(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1670，1590，1500，1345，1255，1180，1085，755实施例121(化合物123的合成)重复实施例14中描述的步骤，只是使用化合物119和2-异丙基苯胺，从而得到N-(2-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-2-(4，6-二异丙基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺，为浅黄色粉状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.07(6H，m)，1.30(9H，s)，1.41(12H，d，J＝6.1Hz)，2.75-2.95(3H，m)，3.86(3H，brs)，4.88(2H，t，J＝6.0Hz)，5.52(2H，sep，J＝6.1Hz)，6.05(1H，s)，6.54-7.46(10H，m)，8.32(2H，m)IR(KBr)cm-12965，1670，1620，1575，1500，1345，1255，1175，1105，755实施例122(化合物109的合成)(1)在冰上冷却的同时向溶解于丙酮(10ml)的3-苄氧基-1-丙醇(1.66g)中加入2N琼斯试剂(10ml)，混合物在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯，所得混合物用水洗涤。有机层用饱和碳酸钾水溶液萃取，水层用乙酸乙酯洗涤。洗涤过的材料用稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，然后用饱和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，得到1.27g3-苄氧基丙酸，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，3.75(2H，t，J＝6.4Hz)，4.55(2H，s)，7.25-7.38(5H，m)IR(KBr)cm-13430，3032，2927，1716，1455，1366，1235，1201，1104，1072，739，698(2)将草酰氯(880mg)加入到3-苄氧基丙酸(1.04g)的苯(10ml)溶液中，接着加入二甲基甲酰胺(100ml)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟后，蒸去苯。通过使用苯(10ml)进行两次共沸蒸馏，所得残留物溶解在四氢呋喃(10ml)中。向溶液中加入3-甲基-3-氧杂环丁基(oxetanyl)-甲基醇(620mg)和三乙胺(620mg)。混合物在室温下搅拌5小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，接着用饱和碳酸钾、水、1N-HCl、水和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发溶剂，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-己烷2∶1)残留物，得到1.01g3-苄氧基丙酸3-甲基-3-氧杂环丁烷甲基酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.32(3H，s)，2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，3.77(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.36(2H，d，J＝6.1Hz)，4.51(2H，t，J＝6.1Hz)，4.53(2H，s)，7.24-7.39(5H，m)IR(CHCl3)cm-13012，2968，2878，1736，1455，1379，1365，1249，1183，1103，1072，981，834(3)在氩气气氛下，将3-苄氧基丙酸3-甲基-3-氧杂环丁烷甲基酯(521mg)溶解在二氯甲烷中，在-15℃下加入三氟硼酸·二乙基醚。混合物在-15℃下搅拌5小时。将三乙胺(280μl)加入到反应混合物中，继续搅拌15分钟。接着加入二乙基醚(3ml)。通过过滤从反应混合物中除去沉淀的晶体，然后减压浓缩母液。硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-己烷1∶3)残留物，得到385mg1-(2-苄氧基乙基)-4-甲基-2，6，7-三氧杂双环-〔2.2.2〕辛烷，为无色固体。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)0.79(3H，s)，2.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.6Hz)，3.88(6H，s)，4.51(2H，s)，7.27-7.35(5H，m)IR(CHCl3)cm-13446，2937，2881，1475，1454，1371，1347，1252，1192，1126，1099，1052，1005，990，944，907，745(4)在氩气气氛下，向液氨(35ml)中加入1-(2-苄氧基乙基)-4-甲基-2，6，7-三氧杂双环-〔2.2.2〕辛烷(3.5 4g)的无水四氢呋喃(8m1)溶液，再加入金属钠(500mg)，所得混合物在-78℃下搅拌3小时。在向反应混合物中加入氯化铵后，蒸发除去氨，减压蒸发除去四氢呋喃。残留物用乙醚洗涤，将所得固体加入到饱和盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，得到1-(2-羟基乙基)-4-甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2.2.2〕辛烷(1.4g)，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)0.82(3H，s)，1.95(2H，t，J＝5.4Hz)，3.75(2H，brt，J＝5.4Hz)，3.93(6H，s)(5)将氢化钠(35mg)加入到1-(2-羟基乙基)-4-甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2.2.2〕辛烷(50mg)的二甲基亚砜(2ml)中。在室温下搅拌10分钟后向混合物中加入4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(93mg)。所得混合物在70℃下搅拌5小时。在冷却反应混合物之后加入饱和柠檬酸水溶液(200μl)，接着在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中。所得混合物用水和饱和盐水顺序地洗涤。
有机层在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发溶剂，硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇7∶1)残留物，得到40mg 3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕丙酸3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基酯，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)0.75(3H，s)，1.29(9H，s)，2.75(2H，t，J＝6.1Hz)，3.44(2H，d，J＝11.0Hz)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.96(3H，s)，4.14(2H，s)，4.81(2H，t，J＝6.1Hz)，6.85(1H，m)，6.95-7.06(2H，m)，7.12(1H，m)，7.37-7.44(3H，m)，8.37(2H，d，J＝8.1 Hz)，9.01(2H，d，J＝4.9Hz)IR(KBr)cm-13412，2965，1735，1580，1560，1500，1385，1255，1175，1082，752，630，576将由此得到的化合物109加入到HCl-丙酮中并搅拌，得到化合物3。实施例123(化合物118的合成)(1)在氩气气氛下，将丙二醇(532mg)溶解在无水二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下将氢化钠(油的50％悬浮液)加入到所得溶液中。
在冰上冷却的同时，将4-叔丁基-N-〔6-氯-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(409mg)的无水二甲基甲酰胺(2.4ml)加入到上述混合物中。所得混合物在60℃下搅拌3.5小时。将反应混合物倾入冷的1N HCl中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。硅胶色柱谱纯化(氯仿/甲醇＝20/1)残留物得到4-叔丁基-N-〔2-(4，6-二(3-羟基丙氧基)-2-嘧啶基)-6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(250mg)，为无色油状物。
(2)在氩气气氛下，在室温下向无水乙醇(0.0246ml)的无水二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氢化钠(油的50％悬浮液)。在冰上冷却的同时，将4-叔丁基-N-〔2-(4，6-二(3-羟基丙氧基)-2-嘧啶基)-6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(15mg)的无水二甲基甲酰胺(0.7ml)滴入到上述混合物中。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。
将反应混合物倾入冷的1N HCl中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。硅胶制备性薄层色谱纯化(氯仿/甲醇＝15/1)残留物得到4-叔丁基-N-〔2-(4，6-二乙氧基-2-嘧啶基)-6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(8mg)，为无色油状物。
(3)重复实施例3中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔2-(4，6-二乙氧基-2-嘧啶基)-6-(3-羟基丙氧基)-5(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(19mg)，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-2-(4，6-二乙氧基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酸(9.1mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，1.45(6H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(3H，s)，4.56(4H，q，J＝7.0Hz)，4.73(2H，t，J＝6.3Hz)，6.12(1H，s)，6.73-7.07(4H，m)，7.38(2H，d，J＝8.9Hz)，8.07-8.28(2H，br)IR(CHCl3)cm-13520，3373，3201，2967，1719，1619，1592，1576实施例124(化合物119的合成)重复实施例123中描述的步骤，只是使用4-叔丁基-N-〔2-(4，6-二(3-羟基丙氧基)-2-嘧啶基)-6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和异丙醇，从而得到3-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-2-(4，6-二异丙氧基-2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酸(23mg)，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.35(9H，s)，1.47(1 2H，d，J＝6.3Hz)，2.84(2H，t，J＝6.0Hz)，3.92(3H，s)，4.79(2H，t，J＝6.0Hz)，5.51-5.65(2H，m)，6.11(1H，s)，6.76-7.12(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.04-8.28(2H，br)IR(CHCl3)cm-13516，3367，2968，1719，1619，1591，1575实施例125(化合物125的合成)(1) 将化合物2(135mg)和N，0-二甲基羟胺·HCl(93mg)溶解在DMF(3ml)中。在冰上冷却的同时，加入三乙胺(0.30ml)和于乙酸乙酯(0.12ml)中的50％丙烷膦酸酸酐。在冰上冷却的同时搅拌混合物1小时，然后在室温下过夜。
减压浓缩反应混合物。残留物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩得到111mg N-甲基-N-甲氧基-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺(产率79％)，为无色粉状物。
(2)在氩气气氛下，将N-甲基-N-甲氧基-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺(36mg)溶解在无水THF(2ml)中。在-30℃下，向溶液中滴入3N-溴化甲基镁的乙醚溶液(0.079ml)。混合物在-30℃下搅拌20分钟。
加入饱和氨，用乙酸乙酯萃取。水层用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并在一起，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。
硅胶制备性薄层色谱纯化(氯仿/乙醇＝5/1)残留物，得到4-叔丁基-N-〔5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-氧代丙氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(16mg)，为浅黄色粉状物(产率47％)。1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.12(3H，s)，3.96(3H，s)，5.09(2H，s)，6.84-7.16(4H，m)，7.40-7.45(3H，m)，8.38(2H，brs)，8.99(2H，d，J＝4.8Hz)IR(CHCl3)cm-13371，3198，2968，1739，1580，1559，1499，1470试验实施例1内皮素结合抑制实验由猪胸廓主动脉的平滑肌制备受体膜样品(ETA)由脂肪组织分离出猪胸廓主动脉，然后用纱布去除内皮，切除该猪胸廓主动脉，在三倍于三羟甲基氨基甲烷-HCl缓冲液(pH 7.4)(缓冲液A)体积中均化，该缓冲液含有0.25M蔗糖、3mM乙二胺四乙酸、5μg/ml抑肽酶、10μg/ml抑胃酶肽A、10μg/ml亮抑酶肽和0.1μM对氨基苯基-甲磺酰氯。在1,000×g下离心30分钟后，再在100,000×g下离心上清液30分钟。将小丸悬浮在缓冲液A中，在100,000×g下再离心30分钟。将小丸悬浮在缓冲液中，悬浮液储藏在-80℃下。125I-内皮素-1的结合测定在总体积为50μl的含0.5％牛血清白蛋白的50mM三羟甲基氨基甲烷-HCl缓冲液(pH 7.4)中，将所得的膜样品(1μl)与125I-内皮素-1(2×10-11M)和各种浓度的化合物一起在25℃下孵育2小时。利用HVPP滤器(孔尺寸为0.45μm，Milipore产品)过滤孵育过的混合物。滤器用冷的缓冲液A洗涤四次，然后利用γ-射线计数器(Aroka Autowell Gamma SystemARC-251)测定。由大鼠脑制备受体膜样品(ETB)以及测定125I内皮素-1切除大鼠脑组织，以上述制备猪胸廓主动脉样品的类似方法制备粗的受体膜样品。同样以上述相同的方法进行125I-内皮素-1的测定。
两种情况中得到的内皮素结合抑制实验结果示于表10。
表10化合物序号

试验实施例21)ETA受体的拮抗作用从雄性SD大鼠中切除胸廓主动脉，制备具有宽度为3mm的主动脉环试样。在施加2g静止张力的同时，将各个环悬浮于器官浴中，该器官浴中盛有37℃的Krebs-Henseleit溶液(NaCl 118.4mM，KCl 4.7mM，CaCl22.5mM，MgSO41.2mM，KH2PO41.2mM，NaCO325.0mM，葡萄糖10.0mM)，该溶液中充有95％O2和5％CO2气体混合物。利用10-7-10-5M的化合物92或其溶剂将血管试样预先处理20分钟。接着，以渐增方式加入溶解于含0.1％牛血清白蛋白的盐水中的内皮素-1，观察到内皮素的等体积收缩，其收缩范围为1-100ng/ml(4×10-9-4×10-8M)，从而可研究化合物的作用。图1表示了相对于应用80mM KCl的收缩响应。
2)ETB受体的拮抗作用从雄性NZW兔中切除肺动脉，以上述相同的方式将施加1g静止张力的上述制备的各个动脉悬浮于器官浴中。利用3×10-8-3×10-7M的化合物68或其溶剂将试样预先处理30分钟。接着以渐增方式加入角蝰毒素(SRTX)S6c(该角蝰毒素是ETB受体的选择性拮抗剂)，观察到在10-12-3×10-7M角蝰毒素S6c范围的等体积收缩，从而可研究化合物的作用。图2表示了相对于应用60mM KCl的收缩响应。
由上述实验可以发现，本发明化合物大大抑制了存在于血管试样中的ETA和ETB的拮抗作用。
工业实用性本发明的新嘧啶衍生物(1)显示了强大的内皮素结合抑制活性，所述内皮素具有很强的血管收缩作用和细胞增生作用。因此该化合物可有效地用作与内皮素相关的各种疾病或障碍的治疗药物，所述疾病或障碍包括心脏病，如缺血性心梗充血性心力衰竭、心律失常和易变性心绞痛；导气管疾病，如哮喘；压力过高，如肺高血压、肾高血压和伴随器官移植的高血压；循环疾病，如蛛网膜下出血和PTCA后的再收缩或血管痉挛；肾病，如急性和慢性肾衰竭；糖尿病，高血脂及伴随血管损害的其它疾病，以及动脉硬化；肝病，如酒精引起的肝紊乱；胃肠疾病，如胃粘膜紊乱；骨病；前列腺肥大和泌尿疾病；癌症；以及黑素细胞增生并发的皮肤病。
权利要求
1.下式(1)的嘧啶衍生物或其盐
其中R1表示低级烷基；各个R2和R3彼此相同或不同，表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基；各个R4和R5彼此相同或不同，表示氢原子或低级烷基；R6表示低级烷基，-OR7或-NR8R9；以及n为0至3，其中R7表示氢原子，低级烷基，可含取代基的苯基或可含取代基的芳烷基；以及各个R8和R9彼此相同或不同，表示氢原子，羟基，可含取代基的低级烷基，可含取代基的链烯基，可含取代基的芳烷基，可含取代基的氨基，可含取代基的杂环基，可含取代基的杂环烷基，或者R8和R9与其相邻的氮原子彼此相连形成5-员至7-员环。
2.根据权利要求1的嘧啶衍生物或其盐，其中R1为异丙基或叔丁基。
3.含有以权利要求1或2的嘧啶衍生物或其盐为活性成分的药物。
4.根据权利要求3的药物，该药物用于治疗或预防由内皮素诱导的疾病。
5.根据权利要求4的药物，所述由内皮素诱导的疾病为循环疾病。
6.含有权利要求1或2的嘧啶衍生物或其盐以及可药用载体的药物组合物。
7.权利要求1或2的嘧啶衍生物或其盐用作药物的用途。
8.根据权利要求7的用途，该用途为用于治疗或预防由内皮素诱导的疾病。
9.根据权利要求8的用途，所述由内皮素诱导的疾病为循环疾病。
10.治疗由内皮素诱导的疾病的方法，所述方法的特征在于服用有效计量的权利要求1或2的嘧啶衍生物或其盐。
全文摘要
本发明涉及下式(1)嘧啶衍生物或其盐:其中R
文档编号C07D239/69GK1171785SQ95197129
公开日1998年1月28日 申请日期1995年12月19日 优先权日1994年12月28日
发明者平田光辉, 出牛武夫, 高桥良男, 田村正宏, 大岛武, 小田敏明, 苏木宏之, 白土正三 申请人:兴和株式会社