专利名称：可聚磷酸二酯的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种使用亚磷酸酯反应物合成可聚烯属不饱和磷酸二酯的方法。
磷脂是磷酸二酯化合物，其中一个醇残基一般是丙三醇衍生物，而另一个则是其它醇的衍生物，可以包括非离子、阳离子或阴离子(极少)官能团。磷脂和磷脂类化合物现在越来越受到注意，例如能够模仿细胞膜表面，提供生物相容性和血液相容性方面的有用性能，并且影响各种生物分子与表面的反应。在我们以前的公开出版物如EP-A-0032622、EP-A-0157469、EP-A-0555295、EP-A-0601041、EP-A-0593561、EP-A-0639989、WO-A-9416748和WO-A-9416749中描述了各种合成磷脂类化合物并将它们用于制造带有生物相容和血液相容性表面的器件。这些说明书具体描述了两性离子型磷脂类化合物，特别是磷酸胆碱衍生物。最好是采用全合成方法来制备这些磷脂类化合物。
在Bull.Soc.Chim.de France(法国化学会通报)1974(3到4)667到670页和FR-A-2270887中，Thuong和Chabrier描述了磷酸胆碱衍生物的合成方法，该方法先将2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(CCP)与醇反应，然后用三甲胺在有机溶剂中将其开环，形成两性离子型二酯化合物。磷杂环戊烷化合物是按Edmundson在Chem.and Ind.(化学和工业)(1962)1828到1829页所述方法，将相应的2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷氧化来制备的。起始磷杂环戊烷原料则是通过乙二醇与三氯化磷反应而形成的。
Nakaya等人在JP-A-58-154591(1983)首次描述了将类似方法用于合成可聚磷脂类化合物，其后，在我们共同的未决专利WO-A-9514701和WO-A-9514702中对Nakaya所述方法做了改进。所有这些公开物描述了磷酸2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵基)乙基酯·内盐(HEMA-PC)的合成方法。该化合物其后可聚合或与其它可聚烯属不饱和单体共聚形成聚合物。
HEMA-PC本身首先是由Nakabayashi等人在JP-A-54-063025(1979)中描述的。在该公开物中，合成方法包括将甲基丙烯酸2-羟乙酯与2-溴乙基磷酰二氯反应，然后再将磷酸二脂的溴取代基胺化。尽管Nakaya所述方法对Nakabayashi等人的原合成方法做了一些改进但合成方法仍有一些困难。特别是卤代磷杂环戊烷中间体(CCP)非常不稳定。此外，作为一种多步方法，在每一步中要用不同溶剂才能达到最佳收率，因而需要在各步间脱除溶剂。还有，反应可能很慢且产物收率也较低。
近年来，为合成低聚核苷酸，氨基亚磷酸酯化学已得到了很大发展。这些合成方法一般是在与核苷共价键连的不溶性载体上进行的。按Beaucage和Caruthers在Tet.letts.(四面体快报)22，1859页(1981)和Mcbride和Caruthers在Tet.letts.(四面体快报)24，245页(1983)首次描述，使用核苷氨基亚磷酸酯作为相对稳定的单官能亚磷酰化剂合成纤维顺序加上核苷酸。最初，中间体是通过将氯-N，N-二甲基氨基甲氧基膦与适当保护的核苷酸反应来制备的，后来又用不同的烷基来替换胺氮原子上的甲基取代基，N，N-二甲基氨基替换成N，N-二异丙基氨基、吗啉基、吡咯烷基和2，2，6，6-四甲基哌啶基，和被Beaucage等人在Tetrahedron(四面体)(1992)48(12)，2223～2311页中收录的其它各种基团。另外，磷原子的甲氧保护基团用改进的保护基团如β-氰基乙氧基替换(Sinha等人，Tet.letts(四面体快报)24，5843页(1983))。也曾采用其它的磷酸酯保护基团，如被Beaucage等人文章中所收录的基团。
在Chemical Abstracts(化学文摘)72(14)107309(1970)和全文参考文献Khim.Khim.Telchol.(21WWAB)，68，18-25(1958)中，Podashova等人描述了用氯代亚磷酸酯将甲基丙烯酸羟烷基酯亚磷酰化，该亚磷酸酯产物进行聚合，得到的聚合物据称具有极低的可燃性。
对于合成可聚磷酸二酯化合物如HEMA-PC来说，最好是使用相对稳定，因而无须即刻合成和使用的原料或中间体，本发明人通地采用膦反应试剂作为烯属不饱和醇的亚磷酰化剂已经达到了这个目标。
按本发明的新方法包括醇解步骤，式I化合物
其中R1可以相同或不同，每个R1代表直链或支链烷基(包括环烷基)，或者与它们所连的氮原子一起形成一个杂环，任选含有其它杂原子，可以是饱和或不饱和的，且NR21任选是季铵化形式，Y是磷酸酯保护基团，和Z是NR22，其中R2选自与R1相同的基团，且可与NR21相同或不同，或Z是OR3基团，其中R3选自C1-40-直链或支链烷基、链烯基和链炔基，或R3和Y与它们所(分别)连接的氧原子和磷原子一起形成一个5到15元杂环，任选含有另外的杂原子和/或在环碳和/或氮原子(若有的话)上有取代基，任一情况下，R3基团都可以用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基或鏻基取代，在溶液中与式BR7OH醇反应，其中R7是直链或支链亚烷基，氧杂亚烷基或低聚氧杂亚烷基链，B是烯属不饱和可聚基团，选自
和
其中R是氢或C1-C4烷基；A是-O-或-NR8-，其中R8是氢或C1-C4烷基；和K是-(CH2)pOC(O)-、-(CH2)pCO(O)-、-(CH2)pOC(O)O-、-(CH2)pNR9-、-(CH2)pOC(O)NR9-、-(CH2)pNR9C(O)NR9-(其中R9基团可以相同或不同)、-(CH2)pO-、-(CH2)pSO3-基团，或是一个共价键，且p为从1到12，R9是氢或C1-C4烷基，形成式II化合物
其中Z、Y、R7和B代表与式I化合物和醇中相同的基团。
在本方法的一个实施方案中，Z是OR3。在该实施方案中，尽管R3可以是烷基、链烯基或链炔基，例如C1-6烷基，但优选R3和Y接在一起，与磷和氧原子一起形成一个杂环，优选它们代表C2-12，优选C2-4亚烷基链，最优选是(CH2)2。
在另一个实施方案中，Z是NR22基团，在第一步亚磷酰化i)后，在第二步ii)中，式II化合物于弱酸存在的溶液中与第二个醇R4OH反应，其中R4选自BR7(如上定义)和C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基、任何一种情况下，都可是未取代的或用芳基、卤原子、羟基、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基、鏻基取代，形成式III化合物
其中R4、Y、R7和B如各自原料中所述。
本方法进一步包括将式III化合物或其中的Z为OR3的式II化合物氧化的步骤，形成相应的式IV磷酸酯
其中Y、R7和B代表与起始亚磷酸三酯原料相同的基团，且R13是R3或是R4。
本方法方法中，氧化步骤后一般是下述步骤iv)式IV化合物被解保护，使取代基Y换成O-或OH。
当第一步亚磷酰化反应中所用的醇BR7OH是丙烯酸类烯属不饱和醇时，R优选为氢、甲基或乙基，更优选为甲基，使醇BR7OH是一个丙烯酸、甲基丙烯酸或乙基丙烯酸衍生物。
当所用醇BR7OH是K为一个基团(即不是一个共价键)的苯乙烯衍生物时，优选p为从1到6，更优选为1，2或3，最优选p为1。当K为-(CH2)pNR9-、O(CH2)pNR9C(O)-、-(CH2)pC(O)NR9-、-(CH2)pNR9C(O)O-、-(CH2)pOC(O)NR9-或O(CH2)pNR9C(O)NR9-时，那么R9优选为氢、甲基或乙基，更优选为氢。在这类化合物中，乙烯基优选在-K-R7OH的对位。
优选R7是式-(CR210)a的亚烷基，其中-(CR210)-基团可相同或不同，在每个-(CR210)-基团中，R10是基团可相同或不同，且每个R10基团是氢、氟或C1-4烷基或氟代烷基，优选是氢，a为从1到12，优选1到6；氧杂亚烷基如烷氧基烷基，其中的烷基部分有1到6个碳原子，更优选是-CH2O-(CH2)4-；或者式-[(CR211)bO]c(CR211)b-的低聚氧杂亚烷基，其中-(CR211)-基团可以相同或不同，且每个-(CR211)-基团中，R11可相同或不同，每个R11基团是氢或C1-4烷基，优选为氢，b为从1到6，优选2或3，c为从2到11，优选2到5。
优选的R7基团包括可多达12个碳原子的亚烷基、氧杂亚烷基或低聚氧杂亚烷基，优选为(CH2)2-6。
第一醇更优选为甲基丙烯酸羟烷基酯化合物，优选甲基丙烯酸羟乙酯。
当式I化合物的Z基团是NR22基团，即式I化合物是二官能亚磷酰化剂，且产物化合物要含有一个烯属不饱和部分时，则在步骤1中，采用的方法是NR21和NR22基团只有一个被醇部分置换。当NR21和NR22不同时，可通过采用仅有一个基团能反应的反应条件，实现这一点。
在弱酸存在下，任何醇解步骤都很容易进行。
当NR21和NR22基团相同时，通过选择适合NR21和NR22基团的弱酸活化剂，在适用于反应步骤的溶剂存在下，达到对例如式I二氨基亚磷酸酯化合物进行选择性活化，例如，将能活化第一个NR21或NR22基团的酸用于第一步，而在第二步中，则可用不同的酸活化第二个NR21或NR22基团。
用二官能亚磷酰化剂来制备两性离子型磷酸二酯相信是新的方法，按照本发明的第二方面，提供一种包括如下步骤的方法v)式V化合物
其中R1和R2可相同或不同，且各代表直链或支链烷基(包括环烷基)，或者R1基团和R1/R2基团与各自所连的氮原子形成一个杂环，任选含有其它杂原子，可以是饱和或不饱和的，并且其中的NR21和NR22基团可以是季铵化形式，Y是磷酸酯保护基团，在溶液中与第一个醇R3OH反应，其中R3选自C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基，任何一种情况下，均可以是未取代的，或用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基或鏻基取代，反应在基本无水条件下进行，形成式VI化合物
其中R2、R3和Y的定义与式V化合物和第一个醇中相同；vi)然后将式VI化合物与第二个醇R4OH反应，其中R4选自C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基，任一种情况下，均可以是未取代的，或用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基或鏻基取代，但R3和R4至少一个应代表有卤原子、锍基、氨基或鏻基取代的C1-10烷基，反应在弱酸存在且基本无水条件下进行，形成式VII化合物
其中R3、R4和Y的定义与式VI化合物和第二个醇中相同；vii)式VII化合物被氧化，形成式VII化合物
其中R3、R4和Y的定义同式VII化合物；viii)将式VIII化合物解保护，使Y取代基被O-或OH置换，若需要的话，可将阳离子取代基引入R3或R4基团，形成一个两性离子磷酸二酯产物化合物。
在这方面，当R3或R4基团均不含有锍基、氨基(包括氨溶基团)或鏻基，却含有卤素取代基时，需要引入阳离子基团。反应一般是将该卤代烷基化合物用叔胺来胺化，得以提供一个季铵基团。
当步骤vii)的产物需进行反应来引入阳离子基团时，通常可以将解保护步骤(步骤viii)和阳离子基团引入步骤合并。例如，当R3或R4之一是卤代烷基时，可用三低碳烷基胺，例如与解保护步骤中所用碱相同的三低碳烷基胺将其胺化，用季铵基团置换卤原子。相同的溶剂是适宜的。
本发明的这个方面对于制备鏻基衍生物具有特殊的价值。在本发明第二方面的一个特别优选实施方案中，阳离子基团是鏻基，通常该基团是醇R3OH或R4OH之一的取代基，则会非常方便。在该实施方案中，无需在viii)步骤中引入阳离子取代基。
对于合成磷脂类化合物，即甘油基衍生物，本发明的这个方面也非常有价值。在这方面中，R3OH和R4OH的至少一个是二取代甘油，优选α，β-二取代甘油，如α，β-二酰基、α，β-二烷基，α，β-二链烯基、α，β-二链炔基甘油。酰基、烷基、链烯基、链炔基通常是12-24个碳原子长，优选12到18个碳原子，彼此可以不同，但优选彼此相同。
本发明方法中，R1和R2基团代表在氨基亚磷酸酯基核酸合成方法中曾使用的任何基团。尽管这些基团可以都是甲基或其它低碳烷基，但优选每个基团代表至少3个碳原子的烷基，通常是支链烷基，或是R1基团和它所连的氮原子(和/或R2和它们所连的氮)代表饱和或不饱和杂环基团，这样，R1或R2基团可以代表一个直链或支链C2-12亚烷基，例如(CH2)2-12基团，或是一个插有杂原子如氧、锍或N-低碳烷基氮原子的亚烷基。基团R21和R22N的优选实例是N，N-二异丙氨基、吗啉基、吡咯烷基、三唑基、四唑基、咪唑基和2，2，6，6-四甲基哌啶基。
亚磷酰化剂的优选季铵化衍生物中，季铵化基团可以有相同或不同的R1或R2基团，NR21和NR22基团的季铵化衍生物的实例是N，N，N-三甲铵基和N，N，N-三异丙铵基。优选的不饱和杂环基团NR21或NR22是吡啶鎓和2，6-二甲基吡啶鎓。
在磷酸二酯合成中使用的任何弱酸都可用于每一亚磷酰化步骤中，例如1H-三唑、1，2，4-三唑、3-氯三唑或二异丙铵基tetrazolide或4，5-二氯咪唑。
我们很惊奇地发现，其它比氨基亚磷酸酯亚磷酰化反应中常用的弱酸更便宜且更易得到的弱酸使用效果良好，这类的酸例如是有机酸，优选羧酸，可以是一元或二元酸。
相信在氨基亚磷酸酯亚磷酰化反应中采用这类酸具有新颖性。
按本发明另一个方面所提供的方法，下式化合物
其中R1基团可相同或不同，各自代表支链或直链烷基(包括环烷基)，或是与它们所连的氮原子一起形成一个杂环，任选含有其它杂原子，可以是饱和或不饱和的，且NR21任选是季铵形式，Y是磷酸酯保护基团，且Z是NR22，其中R2选自与R1相同的基团，且可与NR21相同或不同，或Z是OR3基团，其中R3选自C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基，或R3和Y与它们所(分别)连接的氧原子和磷原子一起形成一个5到15元杂环，任选含有另外的杂原子和/或在环碳和/或氮原子(若有的话)上有取代基，任一情况下，R3都可以用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基和鏻基取代，在溶液中与式R3OH醇反应，其中R3选自C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基，任一情况下，都可以是未取代的，或用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代氨基)、锍基或鏻基取代，反应在基本无水的有机溶剂中和弱酸存在下进行，并从反应混合物中除去胺HNR21，特征在于弱酸是能溶于有机溶剂且能与不溶于有机溶剂的胺HNR21形成盐的羧酸，沉淀出的盐从产物混合物液体中除去。
弱羧酸例如可以是一元酸，如苯甲酸，或者优选是二元链烷二酸或芳香二酸如戊二酸、苯二甲酸、己二酸或氰尿酸。
在步骤iii)和步骤vii)的氧化反应步骤中，可使用常规氧化体系和试剂。若取代基不包括水敏感基团，则适宜用碘水与2，6-二甲基吡啶基或吡啶催化剂进行氧化反应。或者，可以使用有机氧化剂，如过氧化合物类，例如叔丁基过氧化氢，二叔丁基过氧化氢，二(三甲基硅)过氧化氢，过苯甲酸衍生物如间氯过苯甲酸，或双乙酸碘苯。或者，可以使用在苯或其它干燥有机溶剂中的臭氧或分子氧，任选含有自由基引发剂，或使用四氧化二氮或其它氮氧化物氧化剂(如氧化叔胺)。
优选使用氧化胺氧化剂，特别是当亚磷酰化的醇是BR7OH时，因为采用这类氧化剂能使所需产物的收率较高，无副产物形成，特别是不会有因进攻基团B中的烯键的副反应而形成的副产物。
步骤i)、v)和vi)的适宜溶剂是四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、氯仿或优选是二氯甲烷或乙腈。由于亚磷酸酯化合物通常对水敏感，因而步骤i)和ii)的反应混合物应在基本无水条件下进行反应，需要对试剂和溶剂进行干燥，和/或在干燥惰性气体下进行反应。
Y是一个保护基团，当方法中包括后续步骤时，优选在后续步骤中用碱将其从氧化步骤iii)和步骤vii)的产物上脱除。Y通常是-OR5、其中R5是C1-6烷基或是芳基，优选用拉电子基团如卤原子、硝基、磺酰基和芳基(包括杂芳基)取代。R5中的取代基可另外有空间位阻(例如在烷基上有1，1-二烷基取代基)。尽管R5可以代表甲基，但优选带有拉电子取代基如芳基、氰基、乙烯基的低碳烷基。优选的R5基团是烯丙基、苄基、苯基、苯磺酰乙基、甲磺酰乙基、对硝基苯乙基、2，2，2-三卤代乙基(特别是三氯和三溴乙基)、2，2，2-三卤-1，1，-二烷基乙基(特别是2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)、2′-和4′-吡啶乙基、间甲基苄基、对或间卤代苄基、间，对二氯苄基、五卤代苯基(特别是五氟和五氯苯基)、2，6-二甲基苯基和2，4-二硝基苯基，更优选是β-氰基乙基。
解保护步骤，步骤iv)和步骤viii)用常规方法实施。尽管可以用锍醇盐，例如采用Daub等人在JACS，99，3526(1977)和Andreus等人在Tet.Letts，29，5479(1988)中所述方法，但优选通过使用有机溶剂中的有机碱，特别是三低碳烷基胺，通常是三甲胺来避免后面要从例如苯锍酚中回收产物的因难。适用的溶剂是乙腈，以及乙腈和二氯甲烷、甲醇/氯仿混合物甚或低碳醇水混合物的混合物。
当Z是OR3且式I化合物中Y与R3基团接在一起时，解保护步骤有效开环，成为一个-O-和自Y-R3-O-衍生的基团，这样的开环步骤可同时将Y部分的末端胺化，来形成一个胺基团，通常是季铵基团。这种同步反应包括在有机溶剂中与三烷基胺反应，类似于Thuong和Chabrier(所著的书)、Nakaya等人和我们共同未决专利WO-A-9514701和WO-A-9514702所述的开环步骤。
本发明人已发现，使用氨基亚磷酸亚磷酰化试剂能使本发明方法以大于90％或更高收率进行，而使用Podashova等人(所著书)所述的氯代亚磷酸酯亚磷酰化试剂则只能得到较低收率，例如60％，另外，本发明的反应也更易控制。
下述实施例用来说明本发明。
实施例12-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐
甲基丙烯酸羟基乙酯(0.43g，3.32mmol)和4，5-二氯咪唑(0.45g，3.32mmol)在4A分子筛(1g)存在下于干燥乙腈(10ml)中搅拌。将二(二异丙氨基)亚磷酸氰乙酯(1g，3.32mmol)加入到上述混合物中，于氮气氛及室温下搅拌4小时，得到粗一氨基亚磷酸酯。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.18(d)，1.94(s)，2.62(t)，3.60(m)，3.84(m)，4.30(t)，5.60(s)，6.14(s)
将溴乙醇(再蒸馏，0.41g，3.32mmol)、4，5-二氯咪唑(0.45g，3.32mmol)和4A分子筛(1g)加入到上述反应混合物中，室温搅拌16小时。再加入一定量的溴甲醇(再蒸馏，0.05g0.40mmol)，40℃下搅拌混合物4小时。经硅藻土和0.2μm玻璃纤维过滤器过滤后，除去溶剂，得到粗亚磷酸三酯。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.43(d)，1.94(s)，2.68(t)，3.50(t)，4.11(m)，4.34(t)，5.62(s)，6.17(s)
将粗亚磷酸三酯溶于二氯甲烷(20ml)，并用间氯过苯甲酸(0.57g，3.32mmol)处理，室温搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(4×约20ml)萃取上述溶液。合并水相后，用二氯甲烷(约40ml)反萃取，然后与前一步的有机相合并，再用饱和碳酸氢钠水溶液(2×约20ml)萃取。混合物经锍酸镁干燥后，蒸发，得到粗磷酸三酯，1.18g，3.19mmol，按甲基丙烯酸羟乙酯的收率为96％。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝2.00(s)，2.80(t)，3.54(t)，4.37(m)，5.65(s)，6.19(s)
将粗磷酸三酯(1.18g，3.19mmol)溶于干燥乙腈(约30ml)，用三甲胺(1.57g，26.5mmol)处理，75℃下加热48小时。在混合物中加入4A分子筛(1.5h)，继续加热2小时后，经硅藻土和2μm玻璃纤维过滤器过滤，蒸出溶剂，残留物溶于甲醇，用硅胶(约20g)柱色谱甲醇洗提提纯。合并含产物的级分，并蒸发至干，得到纯2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐，0.29g，0.97mmol，30％收率。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.96(s)，3.23(s)，3.67(m)，4.17(m)，4.31(m)，4.40(m)，5.76(s)，6.20(s)按甲基丙烯酸羟乙酯计，2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐的总收率为29％。实施例22-(甲基丙烯酰氧乙基)-6′-(三苯鏻基乙基)磷酸酯·内盐
将干燥乙腈(5ml)中的二(异丙氨基)氰乙基膦(0.75g，2.49mmol)滴加入干二氯甲烷(70ml)中的tetrazolide二异丙胺(0.43g，2.49mmol)，然后再加入于乙腈(3.3ml)中的溴化6-羟己基三苯基鏻(1.1g，2.49mmol)。混合物在氩气氛下于室温中搅拌40分钟。蒸出溶剂，在下一步使用前，用1H-nmr分析三苯基鏻盐。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.16(m)，1.29(m)，1.43(d)，1.66(m)，2.63(t)，2.39-3.87(m)4.11(m)，4.30(m)，7.74(m)
于乙腈(75ml)中的三苯基鏻盐用四唑(0.18g，2.49mmol)和甲基丙烯酸乙-羟乙酯(0.43g，3.32mmol)处理，室温下搅拌18小时。蒸出溶剂，残留物在二氯甲烷/氯仿(9∶1，约60ml)和水(约60ml)中分配，有机层再用水萃取(2×约60ml)，蒸发后得到粗甲基丙烯酸(亚磷酸酯三苯鏻基)酯，1.8g。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.29(m)，1.63(m)，1.89(s)，2.66(t)，3.80(m)4.03(m)，4.29(m)，5.60(s)，6.11(s)，7.73(m)
将粗三苯鏻甲基丙烯酸酯(1.8g，约2.5mmol)溶于二氯甲烷∶氯仿(1∶1，80ml)中，并用间氯过苯甲酸(0.69g，2.8mmol)处理。于室温下搅拌混合合物1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(3×80ml)萃取。蒸发有机层，得到粗甲基丙烯酸(磷酸酯三苯鏻基)酯，无需进一步提纯。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.29(m)，1.59(m)，1.91(s)，2.76(t)，3.71(m)4.01(m)，4.26(m)，5.60(s)，6.14(s)，7.70(m)
将甲基丙烯酸(磷酸酯三苯鏻基)酯溶于甲醇(15ml)中，并且氨水(5％，35ml)处理，于室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂，残留物与苯(2×100ml)共沸蒸馏，经五氧化二鏻真空干燥16小时。粗残留物硅胶(31g)色谱柱以氯仿∶甲醇(4∶1)洗提纯化。合并含产物级分，真空蒸发并干燥，得到磷酸[2-(甲基丙烯酰氧乙基)-6′-三苯鏻己基]酯·内盐，0.34g，0.61ml，按溴化6-羟基己基-1-三苯基鏻计的总收率为25％。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.34(m)，1.53(m)，1.83(s)，3.31(m)，3.86(m)4.09(m)，4.20(m)，5.46(s)，6.03(s)，7.71(m)实施例3大规模制备2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐3.1N，N-二异丙氨基亚磷酸亚乙酯
在-10℃和氮气氛下，将二异丙胺(463g 4518mmol)滴加入搅拌的2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(经蒸馏，115.8g，915mmol)于无水乙醚(4000ml)中的溶液，历时1小时。将混合物升回到室温并搅拌16小时，滤除氯化二异丙铵，滤床用乙醚(400ml)洗涤。滤液和洗涤液蒸发至约500ml，再次过滤混合物，滤床用乙醚(1400ml)洗涤。除去溶剂得到一流性液体，将其经玻璃烧结漏斗过滤并分馏(40℃，0.1mbar)后，得到纯N，N-二异丙氨基亚磷酸亚乙酯，104.2g，545mmol，60％收率。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.17(d)，3.46(m)，3.89(m)，4.14(m)3.2 2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
将4，5-二氯咪唑(70g，511mmol)和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(68.0g，523mmol)的混合物溶于干燥乙腈(500ml)中。在氮气氛和室温下，将干燥乙腈(100ml)中的N，N-二异丙氨基亚磷酸亚乙酯(100g，523mmol)滴入，历时1小时，然后搅拌10分钟。混合物经紧密填充的硅藻土床过滤，并用乙腈(200ml)洗涤填料，得到能马上使用的2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液。3.3 2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂戊烷于乙腈(800ml)中的溶液冷却至-10℃，在氮气氛下，将N-氧化三甲胺(35.4g，471mmol)于乙腈(200ml)中的溶液滴入，历时90分钟。将混合物升回至室温，蒸发溶剂至约800ml，得到能马上使用的2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液。样品用＇H-nmr分析。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.97(s)，4.43(m)，5.66(s)，6.21(s)3.4 2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-三甲铵乙基)磷酸酯·内盐
2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液用干燥乙腈(200ml)中的三甲胺(49.9g，845mmol)处理，在50℃下搅拌16小时。混合物冷至室温，减压除去过量三甲胺。溶液加热至80℃，氮气氛下经硅藻土床过滤。冷却后，减压除去总量300ml乙腈，结晶后，分离出固体，得到纯2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-三甲铵乙基)磷酸酯·内盐，35.0g，119mmol，按甲基丙烯酸2-羟基乙酯的收率为23％。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.94(s)，3.21(s)，3.66(m)，4.17(m)，4.31(m)，4.39(m)，5.76(s)，6.19(s)13C-nmr，50.1MHz，(D2O)δ＝20.2，56.8，62.3，66.7，67.3，68.8，129.9，138.7，172.4实施例4使用四氧化二氮氧化剂制备2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
四氧化二氮用MS Anson和C McGuigan(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1989，715)的方法纯化。-60℃下，将四氧化二氮(0.175g，1.92mmol)于干燥二氯甲烷(12ml)中的溶液滴加入2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(按实施例7.2制备)(1.69g，7.68mmol)于干燥二氯甲烷中的溶液中。放置5分钟后，将混合物加热至室温，蒸出溶剂，得到能马上使用的(例如用于相应实施例7.4的步骤)粗2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(1.86g，7.8mmol)。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.97(s)，4.44(m)，5.63(s)，6.21(s)实施例5使用叔丁基过氧化氢氧化试剂制备2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
在0℃下，将叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M，1.40ml，7.68mmol)于干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液滴加入2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(1.69g，7.68mmol)(实施例7.2制备)于干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液。放置5分钟后，将混合物加热至室温，蒸出溶剂，残留物真空干燥，得到能马上使用的(例如用于相应实施例7.4步骤)粗2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合1，3，2-二氧磷杂环戊烷。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.97(s)，4.46(m)，5.63(s)，6.21(s)实施例61-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧]-N，N，N-三甲基乙铵氢氧化物·内盐})-2-二甲基丙烷
2，2-二甲基丙醇-1(0.44g，5.0mmol)和tetrazolide二异丙铵(0.43g，2.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(25ml)中，在氮气氛下搅拌。将二(二异丙氨基)亚磷酸氰乙酯(1.66g，5.5mmol)加入，继续搅拌1小时。混合物用二氯甲烷(100mmol)稀释，用碳酸钠水溶液(2％，2×125ml)萃取，并用饱和氯化钠溶液(125ml)洗涤。合并水相，用二氯甲烷(125ml)反萃取，倒出有机相，于4℃下，经锍酸钠干燥1小时。过滤混合物，除去固体，然后用干燥二氯甲烷(50ml)洗涤。蒸发除去溶剂，得到亚磷酸(2，2-二甲基丙基-1)酯加合物(1.46g，5.0mmol，理论回收率)。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.91(s)，1.21(d)，2.68(t)，3.26(m)，3.60(m)，3.85(m)
于氮气下，将亚磷酸(2，2-二甲基丙基-1)酯加合物(1.46g，5.0mmol)加入到溴乙醇(0.95g，7.6mmol)和1H-四唑(升华的，0.18g，2.5mmol)于干燥乙腈中的混合物中，室温上搅拌16小时。再加入一些溴乙醇(0.16g，1.3mmol)和1H-四唑(0.09g，1.3mmol)，搅拌混合物30分钟。蒸出溶剂，残留物溶于二氯甲烷(约75ml)，用碳酸钠水溶液(2％，2×约100ml)萃取，用饱和氯化钠溶液(约100ml)洗涤。合并后的水相用二氯甲烷(约100ml)反萃取。倒出有机相，于4℃下，经锍酸钠干燥1小时，混合物经过滤除去固体后，用干燥二氯甲烷(约50ml)洗涤，蒸出溶剂，得到粗亚磷酸(2，2-二甲基丙基-1)溴乙基酯加合物，将其用色谱柱，以己烷∶丙酮∶三甲胺(63∶32∶5)洗提纯化，得到纯物料(1.09g，3.5mmol，69％收率)。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.94(s)，2.71(t)，3.53(d)，3.56(t)，4.12(m)
将亚磷酸(2，2-二甲基丙基-1)溴乙基酯加合物(1.23g，3.9mmol)溶于干燥二氯甲烷(约15ml)中，并用间氯过苯甲酸(0.68g，3.9mmol)处理，室温下搅拌混合物10分钟后，再加入间氯过苯甲酸(0.07g，0.4mmol)，继续搅拌15分钟。用碳酸氢钠水溶液(1M，2×约30ml)萃取溶液并用饱和氯化钠溶液(约30ml)洗涤。水相合并后，用二氯甲烷(约30ml)反萃取，倒出有机相，经锍酸钠干燥，滤除固体，用干燥二氯甲烷(约15ml)洗涤。蒸出溶剂，得到粗磷酸(2，2-二甲基丙基-1)溴乙基酯加合物(1.12g，3.4mmol，87％收率)。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.96(s)，2.79(t)，3.56(t)，3.76(d)，4.34(m)mass spec.C.I.，m/2＝328(3％)E.I.，m/2＝328(14％)。
将磷酸(2，2-二甲基丙基-1)溴乙酯加合物(0.2g，0.61mmol)和三甲胺(0.87g，14.6mmol)在无水乙腈(约30ml)中，于46℃下加热16小时，蒸出溶剂和过量三甲胺。残留物用硅胶(约10g)柱色谱以甲醇洗提纯化。合并含产物馏分并蒸发，得到1-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧]-N，N，N-三甲基乙铵基氢氧化物·内盐})1-二甲基丙烷(0.1g，0.40mmol，65％收率)。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3/CD3OD)δ＝0.94(s)，3.22(s)，3.54(d)，3.63(m)，4.24(m)mass spec.C.I.，m/2＝254(32％)。
按原料氨基亚磷酸酯计，1-(羟甲基-{[(羟基膦基)氧]-N，N-N-三甲基乙胺氢氧化物·内盐})2-二甲基丙烷的总收率为39％。实施例71，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧1-N，N，N-三甲基乙铵氢氧化物·内盐})2-甲基丙烷
将1，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙烷(0.38g，0.66mmol)和tetrazolide二异丙铵溶于干燥二氯甲烷(25ml)中，氮气氛下搅拌。加入二(二异丙氨基)亚磷酸氰乙酯(0.2g，0.66mmol)，继续搅拌3小时。蒸出溶剂，得到粗亚磷酸二烷基酯加合物。
将粗亚磷酸二烷基酯加合物加入到溴乙醇(0.15g，1.16mmol)和1H-四唑(升化的，0.035g，0.50mmol)于干燥乙腈(10ml)中的混合物中，室温下搅拌混合物64小时。蒸出溶剂，残留物溶于二氯甲烷(约30ml)，用碳酸钠水溶液(2％，约2×30ml)和饱和氯化钠溶液(约30ml)萃取。合并水相萃取液后，用二氯甲烷(约30ml)反萃取，倒出有机相，经锍酸钠干燥后蒸发，得到粗亚磷酸二烷基酯，0.30g，0.37mmol，56％收率
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.88(t)，0.94(s)，1.20(m)，1.53(m)，2.68(t)，3.22(s)，3.38(t)，3.53(m)，3.74(t)，4.12(m)
将干燥二氯甲烷(约5ml)中的间氯过苯甲酸(0.064g，0.37mmol)加入到于干燥二氯甲烷(5ml)中的粗亚磷酸二烷基酯(0.30g，0.37mmol)中。室温下搅拌混合物15分钟，于4℃下放置16小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(2×约15ml)和饱和氯化钠溶液(约15ml)萃取。合并水相，用二氯甲烷(约15ml)反萃取，倒出的有机相经锍酸钠干燥后，过滤并蒸发，得到粗磷酸二烷基酯，0.25g，0.31mmol，83％收率。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.88(t)，0.97(s)，1.24(m)，1.53(m)，2.76(t)，3.24(s)，3.38(t)，3.56(t)，3.74(t)，4.00(m)，4.29(m)
将无水乙腈中的磷酸二烷基酯加合物(0.25g，0.31mmol)和三甲胺(0.66g，11.2mmol)于46℃下加热48小时，滤出固体沉淀，并用乙腈洗涤。固体溶于氯仿，用硅胶(约10g)柱色谱以氯仿到氯仿∶甲醇∶氨水(25％)(690∶270∶64)洗提纯化。合并含产物级分，并蒸发，得到1，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧]-N，N，N-三甲基乙铵氢氧化物·内盐})-2-甲基丙烷(0.126g，0.17mmol，56％收率)。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3/CD3OD)δ＝0.91(t)，0.97(s)，1.26(m)，1.54(m)，3.29(t，s)，3.35(s)，3.65(m)，3.75(m)，4.24(m)mass spec.+ve FAB，m/2＝735(m+1)。
按原料氨基亚磷酸酯计，1，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧]-N，N，N-三甲基乙铵氢氧化物·内盐})-2-甲基丙烷的总收率为39％。实施例81，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧]-N，N，N-奎宁环基乙铵氢氧化物·内盐})-2-甲基丙烷
将磷酸溴乙基二烷基酯(0.558g，0.69mmol)(实施例2第三步制备)用乙腈和二氯甲烷(1∶1，10ml)混合物中的奎宁环(0.76g，6.9mmol)处理，于45℃下加热16小时。滤出固体沉淀，母液蒸出后，残留物溶于乙腈(约10ml)中，过滤得到的固体，并将其加入到前面分出的物料中，得到粗产物(0.59g)，用硅胶(15g)柱色谱以氯仿到氯仿∶甲醇∶水(65∶25∶4)洗提纯化。合并含产物级分，并蒸发，得到标题化合物，0.28g，0.48mmol，69％收率。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.88(t)，0.96(s)，1.26(m)，1.51(m)，2.01(m)，2.16(m)，3.29(s)，3.35(t)，3.78(m)，4.27(m)13C-nmr，75MHz(CDCl3)，δ＝14.1，17.1，19.7，22.7，24.1，26.2，29.7，31.9，40.8，56.0，58.3，64.6，68.5，71.6，73.0。
31P-nmr，84.5MHz，(CDCl3)，δ＝0.695(s)。
Mass spec.C.I.m/2＝786(1.3％)，+ve FAB m/2＝788(m+1，50％)按1，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙烷计，该化合物的总收率为59％。实施例91，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧]-N，N，N-三苯基己鏻氢氧化物·内盐})-2-甲基丙烷
将干燥乙腈(360ml)中的6-溴己醇-1(18.5g，102mmol)和三苯膦(26.9g，102mmol)混合物于70℃下加热184小时。蒸发溶剂，残留物溶于氯仿(270ml)，搅拌下滴加入二乙醚(910ml)中。搅拌1小时后，滤出固体，用乙醚(100ml)洗涤，并真空干燥16小时，得到溴化6-羟基己基三苯基鏻，35.6g，80.3mmol，79％收率。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.51(m)，1.69(m)，3.68(m)，3.77(m)，7.80(m)
将溴化6-羟基己基-1-三苯基鏻(35.6g，80.3mmol)溶于二氯甲烷(约300ml)，于70℃下，经Dean和Stark分水器干燥处理16小时。移出样品(0.29g，0.65mmol)于二氯甲烷(4ml)中，并与乙腈(10ml)中的1H-四唑(升化的，0.046g，0.65mmol)和二异丙氨基亚磷酸酯(按实施例7第一步方法制备)(0.5g，0.65mmol)混合，室温下搅拌16小时。产物用1H-nmr分析，并立即用于下一步骤。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.88(t)，0.90(s)，1.29(m)，1.46(d)，1.63(m)，2.63(t)，3.23(s)，3.36(t)，3.40-3.90(m)，3.97(m)，7.78(m)
将含二异丙铵盐的亚磷酸酯三苯鏻溶液用二氯甲烷(10ml)中的间氯过苯甲酸(0.11g，0.65mmol)处理，搅拌15分钟。蒸发溶剂，残留物溶于二氯甲烷(约20ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(3×约20ml)萃取。合并水层，用二氯甲烷(约50ml)反萃取，倒出有机相，经锍酸镁干燥后，过滤并蒸发，得到磷酸三酯三苯基鏻化合物，0.53g，0.47mmol，按溴化6-羟基己基-1-三苯鏻计，收率为72％。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.84(t)，0.91(s)，1.23(m)，1.56(m)，2.77(t)，3.20(s)，3.31(t)，3.57-4.29(m)，7.71(m)
将三磷酸脂三苯磷化合物(0.53g，0.47mmol)溶于甲醇(40ml)和氯仿(7ml)中，室温下，用氨水(5％，9ml，25mmol)处理4小时。蒸出溶剂，残留物与苯(×5)共沸蒸馏、高真空下干燥，得到粗产物。用硅胶(40g)柱色谱以氯仿到氯仿∶甲醇(3∶1)洗提纯化物料。合并含产物级分并蒸发，得到纯1，3-二(十六烷氧基)-2-(羟甲基-{[(羟氧膦基)氧]-N，N，N-三苯基己鏻氢氧化物·内盐})-2-甲基丙烷，2.6g，0.26mmol，56％收率。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝0.87(t，s)，1.23(m)，1.46(m)，3.25(s，t)，3.53-3.97(m)，7.74(m)Mass spec.FAB(+ve)994(m+1，100％)实施例10
将干燥乙腈(约10ml)中的甲基丙烯酸2-羟乙酯(0.15g，1.03mmol)和1H-四唑(0.07g，1.03mmol)加入反应混合物中，室温上搅拌16小时。经硅藻土过滤后，除去溶剂，得到粗亚磷酸三酯。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.45(d)，1.94(s)，2.68(t)，3.52(t)4.14(m)，4.35(t)，5.65(s)，6.17(s)
将粗亚磷酸三酯溶于二氯甲烷(约20ml)，用间氯过苯甲酸(0.18g，1.03mmol)处理，室温搅拌10分钟。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×约20ml)萃取。有机相经锍酸镁干燥后，蒸发，得到粗磷酸三酯，0.35g，按甲基丙烯酸羟乙酯计，收率为91％。
1H-nmr，200MHz(CDCl3)8＝1.98(s)，2.80(t)3.52(t)，4.35(m)，5.64(s)，6.17(s)。
将粗磷酸三酯(0.35g，0.95mmol)溶于干燥乙腈(约10ml)，用三甲胺(0.31g，5.2mmol)处理，于75℃下加热16小时。蒸出溶剂，残留物溶于甲醇，用硅胶(约30g)柱色谱以甲醇洗提纯化。合并含产物级分并蒸发至干，得到纯磷酸2-(甲基丙烯酰氧乙基)2′-(三甲铵基乙基)酯·内盐，0.99g，0.31mmol，30％收率。
1H-nmr，200MHz，(D2O)8＝1.97(s)，3.22(s)，3.68(m)，4.17(m)，4.32(m)，4.41(m)，5.82(s)，6.23(s)按甲基丙烯酸羟乙酯计，磷酸2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵基乙基)酯·内盐的总收率为30％。实施例1111.1氯化2-[N-(2，6-二甲基)吡啶鎓]-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
将无水二甲基吡啶(0.313g，2.92mmol)加入至冷却的(-10℃)2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(0.369g，2.92mmol)于干燥d3-乙腈(4ml)中的搅拌溶液中。得到的溶液于-10℃下搅拌1小时，用NMR谱分析。
1HNMR(CD3CN)δ8.10(1H，t，J＝6)，7.48(2H，d，J＝6)，4.65-3.95(4H，m)，2.75(6H，s)。11.2制备2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-(三甲铵乙基)磷酸酯内盐在氮气氛下，将2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(4.9g，0.04M)的乙腈溶液冷却至-10℃，加入2，6-二甲基吡啶(4.0g，0.04M)，历时20分钟，在-10℃下继续搅拌混合物20分钟。在-10℃下，加入甲基丙烯酸2-羟基乙酯(4.4g，0.033M)于乙腈(8ml)中的溶液，历时15分钟。将混合物加热至℃并过滤。滤液冷至-10℃，用N-氧化三甲胺(2.4g，3.2M)于乙腈(25ml)中的溶液处理。加入三甲胺(3.3g)于乙腈(10ml)中的溶液。在封闭体系中，于45℃下加热混合物16小时。反应混合物浓缩并于0℃下结晶，分离得到所需产物。
TLC表明产物纯净，有少量副产物污染。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.94(s)，3.21(s)，3.66(m)，4.17(m)，4.31(m)，4.39(m)，5.76(s)，6.19(s)13C-nmr，50.1MHz，(D2O)δ＝20.2，56.8，62.3，66.7，67.3，68.8，129.9，138.7，172.4
按上式，当产物在类似于实施例3第2步方法中用来与HEMA反应时，却发现无需加入酸活化剂，据信是由于氨基亚磷酸酯带有阳离子电荷，因而能活化与醇的反应。实施例12氯化2-(N-吡啶鎓)-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
将无水吡啶(0.228g，2.88mmol)加入至冷却(-10℃)的2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷于干燥d3-乙腈(4ml)中的搅拌溶液中。得到的溶液于-10℃下搅拌1小时，用NMR谱分析。
1HNMR(CD3CN)δ8.70(2H，d，J＝4)，8.38(1H，t，J＝6)，7.88(2H，m)，4.65-3.95(4H，m)。
13CNMR(CD3CN)δ66，56(CH2)，124.81(CH)，137.34(CH)，150.04(CH)。
正如实施例11.2所述，该产物将用来与HEMA反应。同样，由于氨基亚磷酸酯带有阳离子电荷，能活化与醇的反应，无需加入弱酸活化剂。实施例13磷酸2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵基乙基)酯·内盐在氮气氛和室温下，将甲基丙烯酸2-羟基乙酯(1.64g，12.5mmol)和苯甲酸(1.52g，12.4mmol)在干燥乙腈(15ml)中搅拌约0.25小时。将2-(N，N-二异丙氨基)-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(2.50g，12.4mmol)于干燥乙腈(2.5ml)中的溶液滴加入上述混合物，历时0.5小时。室温下继续搅拌2小时后，冷却混合物至约0℃，氮气下过滤。滤床用干燥乙腈(2ml)洗涤。滤液的样品蒸发至干，用薄层色谱法和1H-nmr分析，表明为所需的2-(甲基丙烯酰氧乙氧基)-1，3，2-二氧磷杂环戊烷。因而，苯甲酸是对亚磷酰化剂有良好效果的弱酸活化剂。
其余部分物料冷却至-20℃，用N-氧化三甲胺(0.89g，11mmol)于干燥乙腈(12ml)中的溶液处理。一小时后，将混合物回温至约21℃，取样，蒸发，用1H-nmr分析。1H-nmr谱图表明存在未氧化物料，因而将反应混合物料再冷却至-20℃，再加入一部分于干燥乙腈(4ml)中的N-氧化三甲胺(0.23g，3.1mmol)。5分钟后，将混合物回温至约21℃，加入三甲胺(1.28g，21.4mmol)于干燥乙腈(4ml)中的溶液。混合物加热至45℃16小时。溶液经硅藻土过滤后，蒸发，得到粗产物。
1Hnmr，200MHz，(D2O)δ6.2(IH，s)，5.8(IH，s)，4.4(2H，m)，4.3(2H，m)，4.2(2H，m)，3.7(2H，m)，3.2(9H，s)and1.9(3H，s)ppm。实施例14使用羧酸活化剂制备2-(甲基丙烯酰氧乙氧基)-1，3，2-二氧磷杂环戊烷14.1使用戊二酸甲基丙烯酸2-羟基乙酯(1当量)和戊二酸(0.5当量)在乙腈中加热至40℃，用2-(N，N-二异丙基氨基)-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(1当量)处理。将混合物冷至室温，并过滤，得到标题化合物溶液。14.2使用己二酸按上述类似方法，将甲基丙烯酸2-羟基乙酸和己二酸与2-(N，N-二异丙基氨基)-1，3，2-二氧磷杂环戊烷反应，得到标题化合物。
这些实施例表明，二元脂族羧酸是亚磷酰化剂的良好活化剂。实施例15(比较例)2-[(甲基丙烯酰基)乙氧基]-1，3，2-二氧磷杂环戊烷2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(0.425g，3.36mmol)滴加至冷却的(-10℃)无水吡啶(0.269g，3.40mmol)和甲基丙烯酸2-羟乙酯(0.437g，3.36mmol)无水乙醚(15ml)中的搅拌溶液中。混合物回温至室温，继续搅拌0.5小时，氮气下过滤，除去氯化吡啶鎓盐，用另一部分无水乙醚(2×25ml)洗涤滤床。用薄层色谱法鉴定2-[(甲基丙烯酰基)乙氧基]-1，3，2-二氧磷杂环戊烷产物。
TLC，硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷，1％KMnO4K水溶液显色Rf＝0.75。在层析谱上可见大量其它斑点，表明混合物包括大量副产物。由此可见，使用氨基亚磷酸酯原料的本发明方法要大大优于使用氯代亚磷酸酯亚磷酰化剂的先有技术方法。实施例16(比较例)2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷与甲基丙烯酸2-羟基乙酯的反应在-30℃和氮气氛下，将无水乙腈(5ml)中的2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(12.6g，0.1M)滴加入甲基丙烯酸2-羟基乙酯(13.0g，1M)和N，N，N，N′-四甲基乙二胺(5.81g，0.1M)的溶液中。将混合物回温至0℃，历时0.5小时。过滤反应混合物，滤液样品真空蒸发，用1H和31P-nmr谱测定。
1H-nmr，500MHZ，(CDCl3)，表明与所需产物一起的还有大量与丙烯酸酯相关的其它产物。
31P-nmr表明与所需产物(137.3ppm处的峰)同时存在的还有大量其它峰包括140.9、136.7、18.9、10.6、9.6、和-24.8ppm。
因此，按先有技术，使用氯代亚磷酸酯亚磷酰化剂的方法会导致产物不如本发明方法的产物纯净。
权利要求
1.一种包括醇解步骤的方法，将式I化合物
其中R1可以相同或不同，每个R1代表直链或支链烷基(包括环烷基)，或者与它们所连的氮原子一起形成一个杂环，任选含有其它杂原子，可以是饱和或不饱和的，且NR21任选是季铵化形式，Y是磷酸酯保护基团，和Z是NR22，其中R2选自与R1相同的基团，且可与NR21相同或不同，或Z是OR3基团，其中R3选自C1-40-直链或支链烷基、链烯基和链炔基，或R3和Y与它们所(分别)连接的氧原子和磷原子一起形成一个5到15元杂环，任选含有另外的杂原子和/或在环碳和/或氮原子(若有的话)上有取代基，任一情况下，R3基团都可以用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基或鏻基取代，在溶液中与式BR7OH醇反应，其中R7是直链或支链亚烷基，氧杂亚烷基或低聚氧杂亚烷基链，B是烯属不饱和可聚基团，选自
和
其中R是氢或C1-C4烷基；A是-O-或-NR8-，其中R8是氢或C1-C4烷基；和K是-(CH2)pOC(O)-、-(CH2)pCO(O)-、-(CH2)pOC(O)O-、-(CH2)pNR9-、-(CH2)pOC(O)NR9-、-(CH2)pNR9C(O)NR9-(其中R9基团可以相同或不同)、-(CH2)pO-、-(CH2)pSO3-基团，或是一个共价键，且p为从1到12，R9是氢或C1-C4烷基，形成式II化合物
其中Z、Y、R7和B代表与式I化合物和醇中相同的基团。
2.按权利要求的方法，其中Z是一个X′基团，且进一步包括II的溶液与第二个醇R4OH反应的步骤，其中R4选自BR7和C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基、任何一种情况下，都可是未取代的或用芳基、卤原子、羟基、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基、鏻基取代，形成式III化合物
其中Y，R7和B代表与式II化合物和第二醇中的相同基团。
3.按权利要求1或2的方法，其中每个醇解步骤均在弱酸存在下进行。
4.按权利要求2或3的方法，其中Z是NR22基团，且NR22与NR12相同。
5.按权利要求4的方法，其中第一步和第三步醇解步骤中使用不同弱酸。
6.按权利要求2或3的方法，其中Z是NR22基团，且NR22与NR12不同。
7.按权利要求6的方法，其中第一步和第二步醇解时，使用相同的弱酸。
8.按权利要求3、5和7任一项的方法，其中的弱酸选自1H-四唑，1，2，4-三唑，3-氯三唑，tetrazolide二异丙铵和4，5-二氯咪唑。
9.按前面任一项权利要求的方法，包括将式III化合物或Z为OR3的式II化合物氧化的后续步骤，形成通式IV的相应磷酸酯
其中R13是R3或R4，和Y、R7和B定义同权利要求1或2。
10.按权利要求9的方法，其中，在氧化步骤中，试剂是一种有机氧化剂，优选选自过氧化物，(如叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化氢、二(三甲基硅)过氧化氢和过氧化苯甲酸衍生物如间氯过苯甲酸)和二乙酸碘苯，或是在苯或其它干燥溶剂中的臭氧或分子氧，任选有自由基引发剂，或是氧化氮化合物(如四氧化二氮)或是氧化叔胺。
11.按前述权利要求任一项的方法，其中B是如下基团
其中R为氢或甲基，优选甲基，A优选为-O-；且R7为(CH2)2-6，优选(CH2)2。
12.按前述权利要求任一项的方法，其中Y是R5O-，其中R5是C1-6烷基或芳基，优选用拉电子基团，如卤原子、硝基、磺酰基和芳基(包括杂芳基)取代，选自烯丙基、苄基、苯基、苯磺酰乙基、甲磺酰乙基、对硝苯乙基、2，2，2-三卤代乙基(特别是三氯和三溴乙基)、2，2，2-三卤-1，1-二烷基乙基(特别是2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)、2＇-和4′-吡啶基乙基、间甲基苄基、对或间卤代苄基、间，对-二氯苄基、五卤代苯基(特别是五氟-和五氯-苯基)、2，6-二甲基苯基和2，4-二硝基苯基，最优选的是β-氰基乙基。
13.按权利要求9-12任一项的方法，进一步包括将式IV化合物解保护步骤，使取代基Y置换成O-。
14.按权利要求12的方法，其中Z是OR3，且在式I化合物中的Y基团与R3基团接起来形成一个杂环，解保护步骤能有效开环，成为-O-和自Y-R3-O-衍生的基团，与磷原子相连。
15.按权利要求14的方法，其中开环解保护步骤同时包括将远离磷酰基团一侧的Y基团端胺化，形成一个胺基团，优选是季胺基团。
16.按前述权利要求任一项的方法，其中Z是OR3，且Y基团与R3接起来，成为下式化合物
其中R12是C2-4亚烷基、亚链烯基或亚链炔基，任一种均可是未取代的或用一个或多个卤原子、羟基、胺、烷基或亚烷基取代，是一个闭合环系统部分，R1的定义同权利要求1。
17.一种合成两性离子型磷酸二酯的方法，包括如下步骤v)式V化合物
其中R1和R2可相同或不同，且各代表直链或支链烷基(包括环烷基)，或者R1基团和/或R2基团与各自所连的氮原子形成一个杂环，任选含有其它杂原子，可以是饱和或不饱和的，Y是磷酸酯保护基团。在溶液中与第一个醇R3OH反应，其中R3选自C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基，任何一种情况下，均可以是未取代的，或用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基或鏻基取代，反应在基本无水条件下进行，形成式VI化合物
其中R2、R3和Y的定义与式V化合物和第一个醇中相同；vi)然后将式VI化合物与第二个醇R4OH反应，其中R4选自C1-40直链或支链烷基、链烯基和链炔基，任一种情况下，均可以是未取代的，或用芳基、羟基、卤原子、胺基(包括一、二或三烷基取代胺基)、锍基或鏻基取代，但R3和R4至少一个应代表有卤原子、锍基、氨基或鏻基取代的C1-10烷基，反应在弱酸存在且基本无水条件下进行，形成式VII化合物
其中R3、R4和Y的定义与式VI化合物和第二个醇中相同；vii)式VII化合物被氧化，形成式VIII化合物
其中R3、R4和Y的定义同式VII化合物；viii)将式VIII化合物解保护，使Y取代基被O-置换，若需要的话，可将阳离子取代基引入R3或R4基团，形成产物化合物。
18.按权利要求17的方法，其中v和vi步骤中，每一步都是在弱酸存在下进行的，弱酸优选为1H-四唑、1，2，4-三唑、3-氯三唑或tetrazolide二异丙铵，或优选为4，5-二氯咪唑。
19.按权利要求17或18的方法，其中Y是R5O-，其中R5是C1-6烷基或芳基，优选用拉电子基团，如卤原子、硝基、磺酰基和芳基(包括杂芳基)取代，选自烯丙基、苄基、苯基、苯磺酰乙基、甲磺酰乙基、对硝苯乙基、2，2，2-三卤代乙基(特别是三氯和三溴乙基)、2，2，2-三卤-1，1-二烷基乙基(特别是2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)、2＇-和4′-吡啶基乙基、间甲基苄基、对或间卤代苄基、间，对-二氯苄基、五卤代苯基(特别是五氟-和五氯-苯基)、2，6-二甲基苯基和2，4-二硝基苯基，最优选的是β-氰基乙基。
20.按权利要求17到19任一项的方法，其中步骤vii)中的氧化剂是一种有机氧化剂，优选选自过氧化物，(如叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化氢、二(三甲基硅)过氧化氢和过氧化苯甲酸衍生物如间氯过苯甲酸)和二乙酸碘苯，或是在苯或其它干燥溶剂中的臭氧或分子氧，任选有自由基引发剂，或是氧化氮化合物(如四氧化二氮)或是氧化叔胺。
21.按权利要求17的方法，其中R3和/或R4有鏻取代基。
22.按权利要求17到20任一项的方法，其中R3OH和/或R4OH是α，β-二取代甘油，优选α，β-二C12-24的酰基、烷基、链烯基或链炔基甘油。
全文摘要
使用一或二官能氨基亚磷酸酯亚磷酰化剂将烯属不饱和醇亚磷酰化,产物可被氧化成相应的磷酸酯,进一步反应就可形成磷酸胆碱衍生物。该方法在合成磷酸2－(甲基丙烯酰氧乙基)－2′－(三甲铵基乙基)酯·内盐时非常有价值。较之先有技术方法,其优异处在于原料和中间体更稳定,因而也就更易处理。
文档编号C07F9/6574GK1202899SQ96198530
公开日1998年12月23日 申请日期1996年10月16日 优先权日1995年10月16日
发明者M·J·德赖弗, J·C·拉塞尔, J·E·伯罗尼, P·G·萨米斯 申请人:生物相容有限公司