改性基材及改性基材的制造方法

专利名称：：改性基材及改性基材的制造方法
技术领域：
：本发明涉及即使长期保管也老化少的改性基材及其制造方法。即，可^f艮好地适用于医疗用具、水处理用分离膜、生物实验相关器具、生物反应器、分子马达、蛋白质芯片、DNA芯片、生物传感器、或分析设备部件、防污用薄膜、防污用树脂等。其中，对于在放射线灭菌后也长期需要血液适合性的医疗用具可很适合地使用。即，可很好地适用于人造肾脏等的血液净化用组件。
背景技术：
：Ait血管、医用导管(catheter)、血液袋、接触透镜、目艮内透镜、人造肾脏等与体液接触的医疗用具要求高度的血液适合性。而且，医疗用具的血液适合性在直到实际使用为止的期间不发生老化、改性也很重要。很多的医疗用具需要灭菌，近年从残留毒性少、简便的观点考虑，大多采用放射线灭菌法。而放射线灭菌为高能量处理，因此引起医疗用具的构成材料的老化、改性成为问题。例如，人们知道为了对分离膜赋予血液适合性而掺混的聚乙烯吡咯烷酮由于受放射线照射而引起的过度的交联、改性，其效果降低(专利文献l)。曾公开了为了抑制放射线灭菌时的改性而浸渗焦亚硫酸钠等的抗氧化剂溶液的方法(专利文献2)。还公开了使甘油共存来进行Y射线灭菌的方法(专利文献3)、使聚丙二醇等二元醇共存来进行Y射线灭菌的方法(专利文献4)。此外，还公开了通过使抗血栓性少的材料中共存亲水性高分子和抗氧化剂，并进行放射线照射，从而一边抑制亲水性高分子的过度的改性，一边使之与材料接枝的方法(专利文献5)。这些添加剂均是以抑制放射线照射时的改性为目的，对于灭菌处理后的随时间经过的稳定性却没有任何涉及。在放射线灭菌的场合，由于在灭菌后也残留少量的自由基，所以担心的是在长期保管中医疗用具的构成材料发生改性，血液适合性降低。即，即使能够抑制放射线灭菌时的医疗用具的老化、改性，在实际使用时也可引起血液适合性受到损害。另一方面，关于放射线照射后的医疗用具的稳定性，曾公开了在血液净化器中使膜中所含有的自由基量在一定值以下的方法(专利文献6)。这是除去在放射线照射后可成为自由基发生源的膜表面的过剩的亲水性高分子的方法。然而，在除去所述过剩的亲水性高分子后，某种程度的亲水性高分子残留于表面，因此不能避免残留自由基的影响。另外，还公开了在纺丝原液中添加螯合剂，以避免在血液净化膜的膜制造工序中混入制品中的^:量重金属成为自由基发生的原因(专利文献7，8)。然而，不能避免的是由于放射线的高能量，使得在膜上直接产生自由基、由于从周围的水分子产生的羟基自由基而生成自由基。即，这些方法均是抑制由放射线照射而引起的自由基发生的方法，由于不是抗自由基性强的材料，因此很难说是本质的解决对策。与此相对，即期望开发没有上述的由长期保管所导致的血液适合性降低，并且即使照射数倍的灭菌剂量的放射线的场合，也显示良好的血液适合性的、抗自由基性强的血液适合性材料。专利文献1:特开平9-323031号公才艮专利文献2:日本专利2754203号7>净艮专利文献3:日本专利2672051号7>才艮专利文献4:日本专利3107983号7>才艮专利文献5:特再WO04-018085号公报专利文献6:特开2000-296318号公才艮专利文献7:特开2005-334319号公报专利文献8:特开2005-342411号公报
发明内容本发明是提供改进所述现有技术的缺点，即使长期保管也不损害血液适合性的材料及其制造方法的发明。本发明者们为了完成上述课题而反复潜心研究，结果完成了本发明。即，本发明通过下述的(1)~(16)的方案实现。(1)一种改性基材的制造方法，其特征在于，在一元醇水溶液、或者、对于单体或其聚合物单元在结合有羟基的碳间具有i个以上的碳原子的二元以上、且分子量小于2000的醇水溶液与基材接触的状态下，对基材进行放射线照射。(2)如(1)所述的改性基材的制造方法，其特征在于，上述醇为三元以下的醇。(3)如(1)或(2)所述的改性基材的制造方法，其特征在于，上述基材含有含酯基的聚合物。(4)如(1)~(3)的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，上述醇水'溶液的浓度为0.0001重量％~40重量％。(5)如(1)~(4)的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，上述醇水溶液中和/或上述基材中实质上不含有水溶性高分子。(6)如(1)~(5)的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，上述含酯基的聚合物是甲基丙烯酸系聚合物。(7)如(1)~(6)的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，上述甲基丙烯酸系聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯或其衍生物。(8)—种改性基材，其特征在于，对于放射线灭菌后的改性基材，使之浸渍在水中、照射25kGy~35kGy剂量的Y射线后的人血小板附着数为20个/(4.3x103pm2)以下和/或血纤维蛋白原的相对吸附率为卯％以下。(9)如(8)所述的改性基材，其特征在于，含有含酯基、且具有疏水基的聚合物。(10)如(8)或(9)所述的改性基材，其特征在于，上述疏水基为链烷基。(11)如(8)~(10)的任一项所述的改性基材，其特征在于，上述聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯衍生物。(12)如(8)~(11)的任一项所述的改性基材，其特征在于，为医疗用基材。(13)如(8)~(12)的任一项所述的改性基材，其特征在于，为血液净化用组件的构成构件。(14)如(8)~(13)的任一项所述的改性基材，其特征在于，为中空丝膜。(15)如(8)~(14)的任一项所述的改性基材，其特征在于，为分离膜。(16)如(13)~(15)所述的改性基材，其特征在于，上述血液净化用组件是人造肾脏。发明效果根据本发明，可提供即使长期保管也不损害血液适合性的材料。图1表示本发明所用的人造肾脏的一种形态。图2表示13C-NMR光谱。符号说明1-动脉侧集管、2-静脉侧集管、3-血液导入口、4-血液导出口、5-中空丝膜、6-血液、7-组件外壳、8-透析液导入口、9-透析液导出口、10-灌封(potting)部、11-血液回路具体实施方式本发明的特征是，在制造医疗用具等所使用的基材，尤其是由含酯基的聚合物形成的基材的工序中，在使基材接触特定的醇水溶液接触的状态下通it^L射线照射来对基材进行处理。作为放射线，可以使用CC射线、P射线、Y射线、X射线、紫外线、电子束等。另外，AJ菱肾脏等医疗用具必须进行灭菌，近年从残留毒性少、简便的观点考虑，大多采用放射线灭菌法，特别是可很合适地使用Y射线、电子束。即，通过采用本发明的方法，可同时地进行灭菌，因此优选用于医疗用基材。作为医疗用具的灭菌剂量，一般认为以15kGy35kGy为宜。本发明的改性基材，由于抗自由基性好，因此即使使放射线灭菌后的改性基材浸渍在水中，再度照射25kGy~35kGy剂量的Y射线后也维持良好的血液适合性。这里所说的良好的血液适合性，是指满足下述条件人血小板附着数为20个/(4.3x103jum2)以下，优选为15个/(4.3x103jim2)以下，进一步优选为10个/(4.3x103ilim2)以下，和/或，血纤维蛋白原的相对吸附率为90%以下，优选为70%以下，进一步优选为50%以下。这里，人血小板附着数是采用以下的方法进行测定的。将待测定的试样贴附在底面的直径为18mm左右的圆筒管内，添加肝素钠液并使之为50U/ml，加入健康人的静脉血l.Oml，在37C下振荡1小时(希望在采血后的IO分钟以内进行)。将使用含有戊二醛的生理盐水进行血液成分的固定、使用蒸馏水进行了洗涤的试样减压干燥10小时。其次，通过溅射使中空丝膜形成铂-钯的薄膜来作为试样，使用场致发射型扫描电镜等(倍率优选为1500倍)观察膜的内表面，统计1个视场中(4.3x103pm2)的附着血小板数。对于试样，将不同的10个视场中的附着血小板数的平均值作为血小板附着数(个/(4.3x103jlim2)。此外，血纤维蛋白原的相对吸附率是采用以下的方法进行测定的。使血纤维蛋白原PBS溶液与试样接触后，使用抗人血纤维蛋白原HRP标记抗体对吸附的血纤维蛋白原进行标记，使用TMBonesolution使之显色。由于显色反应随着时间经过而进行，因此一边观察显色一边用1N-盐酸使之停止。吸光度是在450nm下测定。将等规聚甲基丙烯酸甲酯1重量份、和间规聚甲基丙烯酸甲酯2重量份加到氯仿97重量份中，在室温下使之溶解，得到薄膜原液。将10g的该薄膜原液注到玻璃皿(直径卯mm)上。在室温下放置一夜，使氯仿挥发，形成薄膜。然后，从玻璃皿上剥离薄膜，得到聚甲基丙烯酸甲酯薄膜。血纤维蛋白原的相对吸附率，是将使该聚甲基丙烯酸甲酯薄膜浸溃在脱气的纯水中、进行了25kGy的Y射线照射的薄膜的吸光度作为100时的试样样品吸光度的相对的比例(％)。关于AiQL小板附着数和血纤维蛋白原的相对吸附率的测定方法的详细情况在后面的实施例中叙述。另外，使改性基材浸溃在水中进行Y射线照射可合适地作为抗自由基性评价指标的理由是因为，比起在气体中照射为苛刻的条件的缘故。即，是因为材料的改性，通过由周围的水分子产生的羟基自由基的间接效果所引起的改性比利用Y射线的高能量使材料本身产生自由基的直接效果所引起的改性高的缘故。本发明所说的改性基材，是指可合成为抗自由基性优异的血液适合性材料的聚合物成型体、或者实施了表面反应、表面涂布等的聚合物成型体等。作为其形状，可举出纤维、薄膜、树脂、分离膜等，但不限于这些。本发明的改性基材，优选在其主链或侧链上含有酯基，并且优选在构成成分中含有具有疏水基的聚合物。为了提高本发明的改性基材的血液适合性，可以考虑优选存在含有酯基的聚合物。即，酯基是亲水性的官能团，在周围形成水合层。一般地对于亲水性的材料，血小板等难以附着，可以认为这是因为在材料表面形成7jc合层的缘故。已经知道在与所述基材水合的水中，存在下述2种水，即与材料强烈地相互作用，即^f吏冷却到-80"C左右也不冻结的被称作不冻结结合水的水；在比较弱的相互作用下，与大量自由7jc发生交换反应的被称作冻结结合水的水。已知在亲水性的材料中，冻结结合水多的材料表面是与大量的自由水不断发生交换反应的动态表面，因此血小板等难附着。可以说酯基与水分子的相互作用比酰胺基、羟基与水的相互作用弱。即，可以考虑通过酯基而成为被冻结结合水覆盖的材料表面的可能性。另外，本发明的改性基材的抗自由基性高的原因，虽然其详细情况还不清楚，但可以认为疏7K基的存在很重要。即，即使通过Y射线照射，聚合物受到分解等的改性，通过疏水基波此的相互作用，也可维持酯基在表面的水上露出的状态。此外，还知道使材料表面形成水溶性高分子的散漫层(扩散层)，发挥血液适合性的方法。可以认为这是因为通过材料表面的水溶性高分子的分子运动而变成动态表面，因此血小板等难附着。然而，本发明中，这样的水溶性高分子较多地掺混在改性基材中的场合，不能得到抗自由基性。作为其原因，可考虑如下。在水溶性高分子通iti文射线的作用而引起交联的场合，分子运动性降低，导致血液适合性降低。另外，在水溶性高分子通过放射线的作用而破坏的场合，散漫层中形成缺点，导致血液适合性降低。另外，因为是高分子，所以任何一点引起交联等反应的场合对整体的影响很大。即，可以说水溶性高分子的散漫层对放射线敏感。由此可以认为，在水溶性高分子较多地掺混在改性基材中的场合，会变成水溶性高分子覆盖酯基的状态，不能得到抗自由基性。因此，本发明中，优选在改性基材中实质上不含有水溶性高分子。这里所说的实质，是对抗自由基性不造成影响的程度的意思，也可以孩i量地含有水溶性高分子。改性基材中的水溶性高分子的含有率，也根据水溶性高分子的种类、含有酯基的聚合物等的不同而不同，不能一概而论，但是为5重量％以下，优选为1重量％以下，进一步优选为0.1重量％以下。此外，这里所说的水溶性高分子，是指对于25"C的水的溶解度优选为0.01重量％以上，进一步优选为0.1重量％以上，并且分子量为2000以上的物质。作为水溶性高分子的例子，可举出聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等。本发明的改性基材中，作为含有酯基的聚合物而例举时，作为主链上含有酯基的聚合物可举出聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸三甲酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等的对苯二甲酸系聚合物、聚乳酸、聚琥珀酸丁二醇酯、聚己内酯等。作为侧链上含有酯基的聚合物可举出聚M酸、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯等的来自于天然的高分子、聚乙酸乙烯酯和聚丙烯酸甲酯等的乙烯基系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸二羟乙酯或丙烯酸2-乙基己酯等的甲基丙烯酸系聚合物、丙烯酸系聚合物。此外，这些含酯基的聚合物，如果在聚合物内含有这里所举出的单元，则也可以是与其他单体的共聚物和接枝物等的衍生物。另外，由这些含酯基的聚合物形成的基材，既可以单独使用上述那样的聚合物，也可以是混合物。本发明的改性基材，其特征是，包含在这些含有酯基的聚合物等中结合有疏水基的聚合物。作为所述的疏7JC基，优选饱和烃(链烷)基，特别优选碳数为2以上的饱和烃基。而碳数增多时，由于也有时疏水性部分在表面露出，因此碳数为12个以下，优选为8个以下，进一步优选为4个以下。作为烃基可以是直链状，也可以有支链。但是，有不饱和键的烃基，往往使血液活化。此外，不饱和键有时产生自由基，抗自由基性也不高，因此不能说是理想的。作为疏水基引入方法的一例，可举出由疏水性单体和含酯基的单体进行共聚的方法。例如，通过将甲基丙烯酸甲酯和乙烯进行自由基聚合，可以制得聚甲基丙烯酸甲酯与聚乙烯的共聚物。作为共聚物的组成比，根据单体的种类而不同，因此不能一概而论，但疏水勤目对于酯基的比例为50摩尔％以下，优选为10摩尔。/o以下，进一步优选为1摩尔％以下。例如，甲基丙烯酸甲酯和乙烯的场合，乙烯相对于甲基丙烯酸甲酯的比例以20摩尔％以下为合适的范围。另外，作为疏水基引入方法的另一例，可举出向含有酯基的聚合物引入疏水基的方法。此时，作为疏水基的结合部位没有特殊限定，可以结合在聚合物的主链上，也可以结合在侧链上。另外，在疏水基与聚合物的键之间也可以存在醚基等的连接部分，例如，通过将聚丙烯酸甲酯和二乙基过氧化物混合，并经高温、高压化使之反应，可以向聚丙烯酸甲酯引入乙氧基。一般地，接枝聚合比共聚容易残留主链聚合物的物理化学的特性，因此是优选使用的方法。聚合物中的疏水基使抗自由基性提高，但其比例过多时，表面的亲水性降低，血液适合性也降低。因此，疏水基的比例，根据主链聚合物、疏水基的种类不同而不同，因此不能一般而论。含有酯基的场合，疏7JC勤目对于酯基的比例为80摩尔°/。以下，优选为20摩尔。/。以下，进一步优选为5摩尔％以下。另外，作为向聚合物引入疏水基的方法，可举出采用放射线接枝法的方法。例如作为提供上述的饱和烃基的化合物，可优选使用醇，但通过使含有酯基的基材浸渍在醇水溶液中进行放射线照射，可以使醇与聚合物进行接枝。由于该方法简便因而特别优选。即，通过使用放射线进行改质，可以制得由Y射线带来的抗自由基性强的改性材料。在所述的醇中的、二元以上的醇中，对于如乙二醇和甘油等那样结合有羟基的碳原子邻接的醇，通过放射线作用容易生成不饱和键。这可以认为是因为结合有羟基的碳容易产生自由基，因此当结合有羟基的碳原子邻接时，容易生成不饱和键。具有不饱和键的烃基与聚合物进行接枝时，如上述那样不仅血液适合性降低，而且由于不饱和键开裂等而容易产生自由基，因此抗自由基性也低。因此，作为所述的醇，可优选使用一元醇、或对于单体或其聚合物单元，结合有羟基的碳间具有1个以上的碳原子的二元以上的醇，但特别优选一元醇。另外，当为四元以上的醇时，由于自由基的发生点增多，因此可以*〖人为形成不饱键的几率增高。因此优选使用三元以下的醇。作为一元醇的具体例，可以是如甲醇、乙醇、l-丙醇、l-丁醇、l-戊醇、l-己醇等那样的伯醇，也可以是异丙醇、叔丁醇等仲醇、叔醇。另外，作为二元以上的醇的例子，可举出1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、季戊四醇等。再者，醇的级数(伯、仲、叔的任一种)没有限定。另外，关于所述醇水溶液中的醇浓度，当浓度过低时，往往难引起醇的接柏A应。而醇浓度过高时，由于醇彼此反应，因此往往难引起与聚合物的接4iL^应。因此，作为醇水溶液的浓度，优选为0.0001重量％以上，更优选为0.001重量％以上。另外，优选为40重量％以下，更优选为10重量％以下。进一步优选为0.1重量％以下。关于醇的分子量，在分子量大的场合，可引起所接枝的醇覆盖材料表面的酯基，因此使用高分子量的聚乙烯醇和聚烯丙醇等并不理想。从以上情况看，醇的分子量小于2000为好，进一步优选为200以下。醇的分子量存在分布的场合，为重均分子量。分子量可通过使用质量分析计和凝胶渗透色i普仪等测知。另外，在醇水溶液中含有上述的水溶性高分子的场合，水溶性高分子与材料表面接枝，可引M盖酯基。因此，当醇水溶液中含水溶性高分子时，不能得到对本发明中的基材进行改性的效果。但可以含有不妨碍本发明效果的程度的量。水溶性高分子的浓度也根据水溶性高分子的种类、含有酯基的聚合物等的不同而不同，不能一概而论，但一般为100重量ppm以下，优选为10重量ppm以下，进一步优选为1重量ppm以下。作为接枝反应所使用的》文射线，可以使用上述的ct射线、P射线、y射线、X射线、紫外线、电子束等。作为放射线的照射剂量，必须是只使接枝反应开始的能量。作为引起接4议应的照射剂量，也取决于醇、进行接枝的聚合物的结构。因此不能一概地决定，但大多数的场合为5kGy以上，进一步优选为15kGy以上。而照射剂量过高时，有时产生接枝反应以外的副反应。因此，照射剂量规定为50kGy以下，进一步优选为35kGy以下。另外，利用放射线使醇接枝的方法，对于含有酯基的聚合物可以无特殊限定地适用，可用于聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸三甲酯、f^苯二甲酸丁二醇酯等的对苯二曱酸系聚合物、聚乳酸、聚琥珀酸丁二醇酯、聚己内酯、聚乙酸乙烯酯和聚丙烯酸甲酯等的乙烯基系聚合物、聚氨基酸、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯等的来自天然的高分子、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、甲笨丙烯酸2-羟乙酯或丙烯酸2-乙基己酯等的甲基丙烯酸系聚合物、丙烯酸系聚合物等。其中，在直链的聚合物中，放射线破坏型的聚合物，其醇接枝效率高，因而特别优选4吏用。例如，可举出聚乳酸、聚琥珀酸丁二醇酯、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚曱基丙烯酸丙酯等。尤其是聚甲基丙烯酸甲酯，因为容易得到等因而优选使用。本发明的改性基材，即使长期保管也很少担心血液适合性降低，因此优选用于医疗用具。另外，血液适合性高的材料，由于有机物等的吸附也少，因此可优选适用于水处理用分离膜、生物实验相关器具、生物反应器、分子马达、DDS(药物传递系统；DrugDeliverySystem)、蛋白质芯片、DNA芯片、生物传感器、或分析设备部件、防污用薄膜、防污用树脂等。本发明的技术由于可用于甲基丙烯酸系聚合物，因此特別适用于需要透明性和防污性的防污用薄膜、防污用树脂。作为医疗用具，可特别优选用于在生物体成分的分离中使用的医疗用分离膜、Aii血管、医用导管、血液袋、接触透镜、眼内透镜、手术用辅助器具、血液净化用组件等中。所谓血液净化用组件，是指使血液在体外循环时，具有通过吸附、过滤、扩散而除去血中的老化废物和有害物质的功能的组件，有AJt肾脏和外毒素吸附柱等。内置于血液净化用组件中的分离膜的形态没有特殊限定，可以以平膜、中空丝膜等的形态使用。但若考虑处理效率，即确保与血液进行接触的表面积等，优选是中空丝膜。这样，本发明的改性基材可以很合适地用作为医疗用基材。这里，所谓医疗用基材，是与体液或血液等来自生物体的成分进行接触的基材，优选是血液适合性、安全性高的基材。再者，这里所说的医疗基材，为构成医疗用具的构件。作为本发明所述的血液净化用组件的制造方法，根据其用途有种种的方法，但作为大致的工序，可分成血液净化用的分离膜的制造工序、和将该分离膜组入组件中的工序。本发明的改性基材为分离膜的场合，可以合成在主链或侧链上含有酯基、并且具有疏水基的聚合物并成型成分离膜。另外，还可以在分离膜成型后，利用由放射线照射引起的疏7K基对分离膜的接4议应。尤其是利用接斗t^应的场合，由于可同时地进行接4议应和灭菌，因此是优选的方法。即，作为提供疏水基的化合物使用醇的场合，将分离膜组入组件中后，用醇水溶液充满组件内，然后照射灭菌剂量的放射线进行放射线照射即可。由于如果是组件化之后进行放射线照射，则也可同时地进行灭菌，因而优选。但是，当醇浓度高时，有时未反应的醇残留在最终制品中。因此，醇浓度为1重量％以下，优选为0.5重量％以下，进一步优选为0.1重量％以下。此外，醇浓度如上述那样为0.0001重量％以上，进一步优选为0.001重量％以上。(对于医疗用具，在与灭菌同时地进行的场合进行规定，因此上限与上述不同)。示出关于用于AJt肾脏的中空丝膜组件的制造方法的一例。作为内置于人造肾脏内的中空丝膜的制造方法，有下述的方法。即，将等规聚甲基丙烯酸曱酯5重量份和间规聚甲基丙烯酸甲酯20重量份加到二甲亚砜75重量份中，加热溶解得到制膜原液。从孔板型双层圆筒型喷丝板喷出该制膜原液，使之在空气中通过300mm后，导入到100%水的凝固浴中，可得到中空丝分离膜。此时，作为内部注入气体使用干燥氮。作为将中空丝膜内置于组件中的方法，没有特殊限定。显示一例如下。首先，将中空丝膜切成需要的长度，将需要的根数捆束之后，放入筒状外壳中。然后在两端留出临时的间隙，向中空丝膜两端部加入灌封剂。此时一边使用离心机使组件旋转一边加入灌封剂的方法，由于可均勻地填充灌封剂，因此是优选的方法。灌封剂固化后，将两端部切断以使中空丝膜的两端开口，得到中空丝膜组件。作为放射线，可以使用a射线、P射线、Y射线、紫外线、电子束等。另外，人造肾脏等的医疗用具必须灭菌，近年从残留毒性少、简便的观点考虑，较多地采用放射线灭菌法，尤其是优选使用Y射线、电子束。即，通过采用本发明的方法，由于可以进行灭菌，因此优选用于医疗用基材。例如，为了用Y射线对血液净化用组件进行灭菌，优选15kGy以上的剂量照射。但在用于不需要灭菌的用途的场合，不限定于该剂量。将使用了如上述那样制得的中空丝膜组件的人造肾脏的基本结构的一例示于图1。在圆筒状的组件外壳7中插入中空丝膜5的束。由灌封部IO封堵中空丝的两端部。外壳7上i殳有透析液的导入口8和导出口9，在中空丝膜5的外部流通透析液、生理盐水、过滤水等。在外壳7的端部分别设有动脉侧集管1和静脉侧集管2。血液6从设在动脉侧集管1上的血液导入口3导入，通过漏斗状的动脉侧集管1,导入中空丝膜5的内部。由中空丝膜5过滤的血液6，通过静脉侧集管2汇集，a液导出口4排出。在血液导入口3和血液导出口4上连接有血液回路11。实施例以下，通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不受此限定。1.基材的作成(1)中空丝膜组件将等规聚曱基丙烯酸甲酯5重量份和间规聚甲基丙烯酸甲酯20重量份加到二甲基亚砜75重量份中，加热溶解，得到制膜原液。从孔板型双层圆筒型喷丝板喷出该制膜原液，使之在具有干燥区气氛的空气中通过300mm后，导入100%水的凝固浴中，得到中空丝膜。此时，作为向双层圆筒型喷丝板的内部注入的气体使用了干燥氮。制得的中空丝分离膜的内径是0.2mm、膜厚是0.03mm。将制得的中空丝12000根插入如图1所示的有透析液入口和透析液出口的圆筒状的塑料外壳中，使用聚氨酯树脂封堵两端部，制成膜面积1.6m2的人造肾脏用中空丝膜组件。膜面积是由中空丝内径算出的中空丝内表面积乘以插入组件的丝根数和端面长度而算出的值。(2)薄膜如下述那样作成了聚甲基丙烯酸甲酯和聚乳酸的薄膜。此外，在使用该聚合物以外的种类的聚合物作成薄膜时，适当选择用于溶解聚合物的溶剂，并进行减压、加热等使溶剂蒸发即可。(a)聚甲基丙烯酸甲酯薄膜将等规聚甲基丙烯酸甲酯1重量份和间规聚甲基丙烯酸甲酯2重量份加到氯仿97重量份中，在室温下4吏之溶解，得到薄膜原液。将10g该薄膜原液注到玻璃皿(直径卯mm)上。在室温下放置一夜，使氯仿挥发，形成了薄膜。然后，从玻璃皿上剥下薄膜，得到血小板附着试验用的聚甲基丙烯酸甲酯薄膜。(b)聚乳酸薄膜将D-聚乳酸(力一年^夂,公司制，重均分子量为15万)1.5重量份和L-聚乳酸(7于〕、〉7〉司制，重均分子量为10万)1.5重量份加到氯仿97重量份中，在室温下使之溶解，得到薄膜原液。然后，进行与上述(a)同样的操作，制得血小板附着试验用的聚乳酸薄膜。2.改性基材的作成方法(1)改性中空丝膜的作成方法将改性所使用的醇或聚合物溶解在脱气了的纯水中，制得水溶液。这里，所谓脱气了的水，意味着在室温下减压到-500-760mmHg的状态下搅拌了30分钟~1小时的水。水中的溶解氧在Y射线照射时成为自由基引发剂。因此，若使用不脱气的水，则成为其后的实验偏差的一个因素，因此必须注意。从在l.(1)中作成的中空丝膜组件的血液导入口3加入该水溶液，从血液导出口4向透析液的导出口9诱导，从透析液的导入口8排出，使用该水溶液填充了中空丝膜组件。此时的水溶液的流速是450mL/分，通液时间为1分钟。对于该中空丝膜组件，照射25kGy的Y射线，同时地进行了中空丝膜的改性和中空丝膜组件的灭菌。此外，将由13C标记的CH3-13CH2-OH的0.1重量°/。的水溶液如上述那样填充到中空丝膜组件中，进行25kGy的Y射线照射。切取该中空丝膜，使用减压干燥机(东京理化器械公司制)使之干燥，称量2.0g。使该中空丝膜浸渍在按甲醇:氯仿=4:1(容积比)制备的混合溶剂50mL中，搅拌15分钟。除去溶解后残存的中空丝膜，进行蒸发，得到干透物。使该千透物溶解在重氯仿(含有1%四甲^烷，、〉夕、7卜、U、y于公司制)，进行13C-NMR分析。如图2所示，观测到30~40ppm的来源于链烷基的峰，可确认已进行了改性。另外，对于将纯水如上述那样填充到中空丝膜組件中，进4亍25kGy的Y射线照射的中空丝膜组件，进^f亍同样的操作的结果，如图2所示，没有观测到3040卯m的峰。(2)改性薄膜的作成方法使改性所使用的醇溶解在脱气了的纯水中，制备了水溶液。使在1.(2)中制得的薄膜浸渍在该醇水溶液中，进行25kGy的Y射线照射。用纯水洗涤薄膜和试管后，使其自然干燥。3.测定方法和试验方法改性基材按1个水准准备2个样品，1个样品不进行水中的Y射线照射，另1个样品进行水中的Y射线照射。通过将两者用于血小板附着试验及血纤维蛋白原附着试验，来评价改性基材的血液适合性及抗自由基性。(1)水中的Y射线照射充分地用水洗涤放射线灭菌后的改性基材后，使之浸渍在脱气了的纯水中。改性基材是中空丝膜组件中的场合，从血液导入口3加入水，M液导出口4向透析液的导出口9诱导，从透析液的导入口8排出，以进行洗涤。流速为450mL/分，洗涤时间为10分钟。此后，同样地通入脱气了的纯水，使用脱气了的纯水充满中空丝膜组件。流速为450mL/分，通液时间为5分钟。改性基材是薄膜的场合，使用薄膜重量的约100倍量的水洗涤3次以上。此后，使之浸渍在脱气了的纯水中。对如上述那样在水中浸渍了的改性基材，进行Y射线照射并使得照射剂量在25kGy~35kGy的范围内。再者，将放射线灭菌后的基材用于水中的Y射线照射的场合，希望在灭菌后的l年以内进行。此外，用于血小板附着试验和血纤维蛋白原附着试验的样品，优选为放射线照射后的1年以内的样品。(2)血小板附着试验方法在直径18mm的聚苯乙烯制的圆形板(薄膜状)上贴上双面胶带，在其上固定中空丝膜。用刀片将粘贴的中空丝膜削切成半圆筒状，4吏中空丝膜的内表面露出。试样是薄膜的场合，将薄膜切成35mm见方，贴在圆形板上(中空丝或薄膜的表面有污物、伤、折痕等时，在该部分附着血小板，往往不能进行正确的评价，因此需要注意)。在切成筒状的Falcon(注册商标)管(直径18mm、No.2051)中安装该圆形板，并使得贴着中空丝膜或薄膜的面在圆筒内部，使用帕拉薄膜(封口膜；Parafilm)填埋安装部分的间隙。使用生理盐水洗涤该圆筒管内后，使用生理盐水充满。采集健康人的静脉血后，立即添加肝素钠注射液(味之素公司制)并使之为50U/ml。将上述圆筒管内的生理盐水废弃后，将上述血液在^jfe后的10分钟以内向圆筒管内加入1.0ml，并在37'C下振荡1小时。然后，使用10ml的生理盐水洗涤中空丝膜，使用含有2.5体积％的戊二醛(于力，^亍又夕公司制)的生理盐水进行血液成分的固定，使用20ml的蒸馏水进行洗涤。将洗净的中空丝膜在常温、66Pa绝对压下减压干燥IO小时。使用双面胶带将该圆形板粘贴在扫描电镜的试样台上。然后，通过賊射在中空丝膜或薄膜表面形成铂-钯的薄膜，作为试样。使用场致发射型扫描电镜(日立7>司制S800)，以倍率1500倍观察该中空丝膜的内表面或薄膜表面，统计1个视场中(4.3xl03jam2)的附着血小板数。将中空丝纵向或薄膜上的中央附近不同的10个视场中的附着血小板数的平均值作为血小板附着数(个/(4.3xl03|um2))。这是因为中空丝的纵向上的端头部分、或薄膜的端部容易积留血液的缘故。此外，在血小板附着试验中，为了确认是否适宜地进行了试验，每个实验都使正控制和负控制在水平内。所谓正控制是已知血小板附着多的已知的样品。另外，所谓负控制，是已知血小板附着少的已知的样品。作为正控制，为东丽公司制的人造肾脏":7"k卜，"f廿一，，BG-1.6U的中空丝膜，作为负控制，为川澄化学公司制的AJt肾脏PS-1.6UW的中空丝膜。在上述的实验条件下，血小板附着数，在作为正控制是40(个/(4.3xl03jum2)以上、且作为负控制是5(个/(4.3xl03|am2)以下时采用测定值。控制的血小板附着数脱离上述范围的场合，可以考虑缺乏血液的新鲜度、或产生血液的过度活化等，因此重新做试验。本实验中如果血小板附着数为20(个/(4.3x103jam2)以下，则可以i人为血液适合性良好。(3)血纤维蛋白原吸附试验方法(a)样品的作成通过血纤维蛋白原吸附在容器上，产生实验结果的偏差。因此，将用于试验的改性基材溶解在溶剂中后，直接涂布在荣研管(2号，荣研器材公司制)的内壁上。即，使改性基材溶解在适当的溶剂中。优选在浓度为3重量％左右下进行。在荣研管的内侧涂布环氧树脂，在80。C的烘箱中加温2小时4吏之热固化之后，散热。使用改性基材溶液再度涂布环氧树脂涂布部分，在50。C的烘箱中加温2小时使之干透，得到血纤维蛋白原吸附试验用样品。(b)血纤维蛋白原相对吸附率的测定制备血纤维蛋白原PBS(-)溶液(来自人的血纤维蛋白原，、〉々、、7亇S力^公司制)(夕"bK"〕PBS(-)粉末，日水制药公司制)并使血纤维蛋白原浓度为1000ng/mL。使用PBS(-)Tween水溶液(在PBS(-)1L中溶解有50)iL的聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯(相当于ICI公司商标Tween20制品，和光纯药工业^^司制)的溶液)将抗Aid纤维蛋白原HRP标记抗体稀释成10000倍。在使之干燥了的各个改性基材涂层试管内各加入血纤维蛋白原PBS(-)溶液100liL，在室温下放置60分钟。接着使用PBS(-)Tween洗涤5次。各加入抗血纤维蛋白原HRP标记抗体100jiL，在室温下再i欠置60分。用PBS(-)Tween再度洗涤5次。各加入TMBonesolution(7口乂力、公司制)100uL。在室温下搅拌10分钟，一边观察显色情况，一边各加入1N-HC1(>夕、7771/km、y于夕亇/《>公司制)IOOjjL。将试样液转移到96孔ELISA板上，使用板读出装置(platereader)(东V—公司制，MPR-A4iII型)测定450nm的吸光度。吸光度越高表示血纤维蛋白原吸附量越多。血纤维蛋白原的相对吸附率，是使在l.(2)(a)中制成的聚甲基丙烯酸甲酯薄膜浸渍在脱气了的纯水中，进行了25kGy的Y射线照射的薄膜的吸光度作为100时的试样吸光度的相对比例(％)。(实施例1)空丝膜组件，使用含有0.1重量％乙醇的水溶液(以下记载成0.1重量％乙醇水溶液)按照2.(1)的顺序同时地进行中空丝膜的改性和灭菌。然后，按照3.(1)的顺序置换成纯水，再度照射Y射线。Y射线照射剂量是28kGy。对于置换成纯7JC再度进行Y射线照射之前和之后的样品，均分别用于根据3.(1)或3.(2)的顺序进4亍的人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射y射线也可维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例2)对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.01重量％乙醇水溶液，除此以外，进行与实施例1同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成水，再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射y射线也维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例3)对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.1重量％正己醇水溶液，除此以外，进行与实施例1同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成水，再度照射Y射线时的y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射Y射线也维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例4)对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.1重量％的1，3-丙二醇水溶液，除此以外，进行与实施例1同样的操作，用于Ajk小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成水，再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射Y射线也维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例5)对于聚甲基丙烯酸甲酯的薄膜，按照2.(2)的顺序使用0.1重量％乙醇水溶液制成改性薄膜。采用上述的方法置换成水，再度照射Y射线。Y射线照射剂量是28kGy。对于置换成纯水进行Y射线照射之前和之后的样品，均分别用于血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射Y射线也维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例6)对于聚甲基丙烯酸甲酯的薄膜，使用了0.1重量％的1，3-丙二醇水溶液，除此以外，进行与实施例5同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成7jC再度照射y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射Y射线也维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例7)对于聚乳酸的薄膜，按照2.(2)的顺序使用了0.1重量％乙醇水溶液制成改性薄膜。釆用上述的方法置换成水，再度照射Y射线。Y射线照射剂量是28kGy。对于置换成纯水照射Y射线之前和之后的样品，均分别用于血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射Y射线也维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例8)对于聚乳酸的薄膜，使用了0.1重量％的1,3-丙二醇水溶液，除此以外，进行与实施例7同样的操作，用于AiM、板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成水,再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示。即，该改性基材是血液适合性高，即使再度照射Y射线也维持良好的血液适合性的抗自由基性优异的改性基材。(实施例9)将聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，在未照射Y射线的状态下用于血小板附着试验。其血小板附着数是0.23(个/(4.3x103(im2)，显示出良好的血液适合性。使用这样的中空丝膜组件，将0.046重量％(0.01mol/L)的乙醇(卜、M、V于公司制)水溶液按照^jfe液导入口3导入，从血液导出口4向透析液的导出口9诱导，向导入口8通液的顺序进行填充。然后，对该组件照射y射线。Y射线照射剂量是27kGy。切取该组件的中空丝，进行血小板附着试验。再者，作为正控制，4吏用东丽公司制的人造肾脏"^TA卜，一廿一"BG-1.6U(制品批号91110412),作为负控制，使用川澄化学公司制的Ait肾脏PS-1.6UW((制品批号1Y7335),确认血小板附着试验成立。以下的实施例、比较例也使用同样的来确认血小板附着试验的成立从而进行。结果见表2。(实施例10)除了使用0.060重量％(0.01mol/L)的2-丙醇(7^KM、>于7>司制)水溶液以外，进行与实施例9同样的操作，用于血小板附着试验。再者，Y射线照射剂量是27kGy。结果见表2。(比较例1)对于聚曱基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，填充纯水以代替2.(1)所示顺序中的改性所使用的醇或聚合物的水溶液，其他按照2.(1)所示的顺序进行灭菌。然后，采用上述的方法置换成水，再度照射Y射线。对于再度照射Y射线之前和之后的样品，均分别用于血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。结果如表l所示。即，该基材的血液适合性低。(比较例2)对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.1重量％乙二醇水溶液，除此以外，进行与比较例1同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成纯水，再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示，即，该基材的血液适合性低。(比较例3)对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.1重量％丙二醇水溶液，除此以外，进行与比较例1同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成纯水，再度照射y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示，即，该改性基材是血液适合性高，但通过再度照射Y射线，不能维持良好的血液适合性的抗自由基性弱的改性基材。(比较例4)除了对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.1重量％甘油水溶液以外，进行与比较例1同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成纯水，再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示，即，该基材的血液适合性低。(比较例5)除了对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.1重量％聚乙烯醇(7;kKU、>于乂>司制，重均分子量10000,亲水性单元80%)水溶液以外，进行与比较例1同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成纯水，再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示，即，该改性a是血液适合性高，但通过再度照射Y射线不能维持良好的血液适合性的抗自由基性弱的改性基材。(比较例6)除了对于聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，使用了0.1重量％聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制，重均分子量1万)水溶液与0.1重量％乙醇水溶液的混合水溶液以外，进行与比较例1同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成纯水，再度照射y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示，即，该改性M是血液适合性高，但通过再度照射Y射线不能维持良好的血液适合性的抗自由基性弱的改性基材。(比较例7)对于聚甲基丙烯酸甲酯的薄膜，填充纯水以代替2.(1)所示顺序中的改性所使用的醇或聚合物的水溶液，其他按照2.(1)所示的顺序在纯水中进行Y射线灭菌。然后，采用上述的方法置换成水，再度照射Y射线。对于再度照射Y射线之前和之后的样品，均分别用于血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。结果如表l所示。即，该基材的血液适合性低。(比较例8)除了对于聚甲基丙烯酸甲酯的薄膜，使用了0.1重量％甘油水溶液以外，进行与比较例7同样的操作，用于Ajfc小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成纯水，再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示，即，该基材的血液适合性低。(比较例9)对于聚乳酸的薄膜，填充纯水以代替2.(1)所示的顺序中的改性所l吏用的醇或聚合物的水溶液，其他按照2.(1)所示的顺序在纯水中进行Y射线灭菌。然后，采用上述的方法置换成纯水，再度照射Y射线。对于再度照射Y射线之前和之后的样品，均分别用于血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。结果如表l所示，即，该基材的血液适合性低。(比较例10)除了对于聚乳酸的薄膜，使用了0.1重量％甘油水溶液以外，进行与比较例9同样的操作，用于人血小板附着试验和血纤维蛋白原吸附试验。再者，置换成纯水，再度照射Y射线时的Y射线照射剂量是28kGy。结果如表l所示，即，该基材的血液适合性低。(比较例11)使用聚甲基丙烯酸甲酯的中空丝膜组件，将纯#>^液导入口3向血液导出口4通液，接着从透析液侧导出口9向透析液侧导入口8通液的顺序填充。然后，对该组件照射Y射线。Y射线照射剂量是27kGy。切取该组件的中空丝，进行血小板附着试验。结果见表1。血小板附着数非常多，可知由Y射线进行的改性损害了血液适合性。(比较例12)除了使用0.19重量％(0.01mol/L)的焦亚硫酸钠(7^KM、V于公司制)水溶液以外，进行与比较例11同样的操作，用于血小板附着试验。再者，Y射线照射剂量是27kGy。结果见表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表2血小板附着试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>权利要求1.一种改性基材的制造方法，其特征在于，在一元醇水溶液、或者、对于单体或其聚合物单元在结合有羟基的碳间具有1个以上的碳原子的二元以上、且分子量小于2000的醇水溶液与基材接触的状态下，对基材进行放射线照射。2.如权利要求l所述的改性基材的制造方法，其特征在于，所述醇为三元以下的醇。3.如权利要求1或2所述的改性基材的制造方法，其特征在于，所述基材含有含酯基的聚合物。4.如权利要求1~3的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，所述醇水溶液的浓度为0.0001重量％~40重量％。5.如权利要求1~4的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，所述醇水溶液中和/或所述基材中实质上不含有水溶性高分子。6.如权利要求1~5的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，所述含酯基的聚合物是曱基丙烯酸系聚合物。7.如权利要求16的任一项所述的改性基材的制造方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸系聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯或其衍生物。8.—种改性基材，其特征在于，对于放射线灭菌后的改性基材，使之浸渍在水中、照射25kGy~35kGy剂量的Y射线后的人血小板附着数为20个/(4.3x103jam2)以下和/或血纤维蛋白原的相对吸附率为卯％以下。9.如权利要求8所述的改性基材，其特征在于，含有含酯基、且具有疏水基的聚合物。10.如权利要求8或9所述的改性基材，其特征在于，所述疏水基为链烷基。11.如权利要求8~10的任一项所述的改性基材，其特征在于，所述聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯衍生物。12.如权利要求8~11的任一项所述的改性基材，其特征在于，为医疗用基材。13.如权利要求8~12的任一项所述的改性基材，其特征在于，为血液净化用组件的构成构件。14.如权利要求8~13的任一项所述的改性基材，其特征在于，为中空丝膜。15.如权利要求8~14的任一项所述的改性基材，其特征在于，为分离膜。16.如权利要求13~15的任一项所述的改性基材，其特征在于，所述血液净化用组件是人造肾脏。全文摘要本发明的特征为，在材料的构成成分中含有在主链或侧链上含有酯基、且具有疏水基的聚合物。特别是通过在一元醇水溶液、或者、对于单体或其聚合物单元在结合有羟基的碳间具有1个以上的碳原子的二元以上的醇水溶液，与在主链或侧链上含有酯基的聚合物接触的状态下进行放射线照射，可引入疏水基。文档编号C08J7/00GK101151303SQ20068001044公开日2008年3月26日申请日期2006年3月28日优先权日2005年3月29日发明者上野良之,荒木美帆,菅谷博之申请人:东丽株式会社