聚乙二醇脂类缀合物及其在制备药物中的应用的制作方法

专利名称：：聚乙二醇脂类缀合物及其在制备药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药化工领域，涉及聚乙二醇脂类缀合物，尤其是涉及高纯度的聚乙二醇脂类化合物及其含有分散度单一(mondisperse)或分子量分布范围单一(narrowdistribution)的聚乙二醇链和聚乙二醇脂类化合物及其在制备药物中的应用。
背景技术：
：作为药物递送载体时，聚乙二醇脂类化合物具有提升药理特征和亲脂性药物可溶性的能力。此外，其还具有其它潜在优势，例如最大限度减小临床治疗中由药物而引起的副作用和毒性。药物递送聚合物的窄小的分子量分布范围对于其在生物医药领域的应用至关重要，特别是用于静脉注射时。例如聚乙二醇_8辛酸/癸酸甘油酯(PEG-SCaprylic/CapricGlycerides)是甘油单酯、二酯和三酯与聚乙二醇单酯和二酯的混合物，且平均相对分子量在200道尔顿和400道尔顿之间。由于其可引起动物过敏性反应，对于许多不溶于水的药物来说，聚乙二醇_8辛酸/癸酸甘油酯的应用受到限制，因而在临床口服药物制剂中，聚乙二醇_8辛酸/癸酸甘油酯的剂量限度约为6%左右。由自由基聚合反应而制成的聚乙二醇链其分子量在200-1200道尔顿或者以上的聚乙二醇链，其分子量的分布不能受到很严格的控制。通常情况下，同一批产品的聚合产物中能达到目标分子量远远低于50%。窄小的分子量分布范围可由凝胶排阻色谱或分子筛色谱法实现，然而实现纯化的聚乙二醇的单一分布是非常困难的。商售的具有约12个乙二醇的高纯度聚乙二醇极其昂贵且需要额外的合成步骤才能将其应用于药品或化妆品配方中。美国专利6610322指出改变PEG链和酰基链的长度会影响缀合物的堆积参数，其反之又决定聚乙二醇脂类化合物的组合成分是否会形成脂质体。当制备带有聚乙二醇脂类化合物的药物制剂时，脂类化合物和PEG大小的选择除了会影响药物分子的物理结构外，还有可能对药物动力学及其稳定性产生明显影响。因此，同样的高分子聚合物中具有特定和相对比较单一PEG链长分散度而构成的缀合物往往要远优于那些具有链长分散度参差不齐的PEG而构成的的缀合物。
发明内容本发明的目的在于提供一种具有一个类甘油分子为中心架构的聚乙二醇脂类化合物，这类中心架构与一个或两个高纯度的聚乙二醇链及一个脂团以共价键相连。这些化合物对药物的水溶解度和药理学特性具有重大的意义。本发明的另一目的是实现该类化合物在制备药物中的应用。本发明使用的化学品名称及缩写词对照如下DAG-PEGs甘油二酉旨一聚乙二醇(Diacylglycerol-polyethyleneglycols)DMAP:4-二甲胺基吡啶(N，N-dimethylaminopyridine)mPEG:聚乙二醇单甲醚(monomethoxpolyethyleneglycolether)PEG-12聚乙二醇-12(polyethyleneglycols600)PEG23聚乙二醇_23(polyethyleneglycols1000)PEG27聚乙二醇_27(polyethyleneglycols1200)GDM-121,2~二肉豆蔻酰-外消旋_甘油_3_聚乙二醇-12(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)GDO-12:1，2-二油锡甘油-外消旋-甘油_3_聚乙二醇-12(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)⑶C-12:1，2-二油锡甘油-消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(l，2-dicholoyl-rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)GD0-6001，3-二油酰基-甘油_2_聚乙二醇-12(1，3-dioleoyl-glycerol-2-dodecaethyleneglycol)GDC-600:1，3-二油锡甘油-甘油_2_聚乙二醇-12(1，3-dicholoyl-glycerol_2-dodecaethyleneglycol)GDS-121,2-二硬脂酰基-消旋-甘油_3_聚乙二醇-12(1，2-distearoyl_rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)G0B-121,2-二(聚乙二醇-12)甘油_3_油酸酯(1，2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-oleate)GMB-12:1，2-二(聚乙二醇-12)甘油_3_肉豆蔻酸酯(1,2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-myristate)DSB-121,2~二(聚乙二醇-12)甘油_3_硬脂酸(1，2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-stearate)GOBH:1，2-二(六乙二醇)甘油-3-油酸酯(l，2_bis(hexaethyleglycol)glycerol-3-oleate)GMBH:1，2-二(六乙二醇)甘油_3_肉豆蔻酸酯(1,2-bis(hexaethyleglycol)glycerol-3-myristate)GCBH:1，2-二(六乙二醇)甘油-3-胆酸酯(1，2-bis(hexaethyleglycol)glycerol3-cholate)GCLBH:1，2-二(六乙二醇)甘油-3-胆固醇(1，2-bis(hexaethyleglycol)glycerol3-cholesterol)GPBH1,2-二(六乙二醇)甘油_3_棕榈酸(1，2_bis(hexaethyleglycol)glycerol-3-palmitate)GD0-231,2~二油酰基-消旋-甘油-3—聚乙二醇-23(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-polyethylene(1000)glycol,η=23)GD0-271,2~二油酰基-消旋-甘油-3—聚乙二醇-27(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-polyethylene(1200)glycol,η=27)GDM-231,2~二肉豆蔻酸酯-消旋-甘油_3_聚乙二醇-23(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-polyethyIene(1000)glycol,η=23)GDM-271,2~二肉豆蔻酸酯-消旋-甘油_3_聚乙二醇-27(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-polyethyIene(1200)glycol,η=27)GDS-231,2~二硬脂酰基-消旋-甘油_3_聚乙二醇-23(1,2-distearoyl-rac-glycerol-3-polyethylene(1000)glycol,η=23)TPGS-VE维生素E琥珀酸酯-聚乙二醇(d-alpha-tocopherylpolyethyleneglycol-1000succinate)为完成发明目的，本发明采用具有比较单一PEG链长分散度的高纯度聚乙二醇脂类化合物其中包括饱和/不饱和脂肪酸或胆汁酸等各种脂基质。这种PE-脂类化合物可用于药物递送，特别适用于水溶性差的药剂的静脉注射。本发明中设计或描述和采用的所有PEG-脂类化合物均委托美国EqUaChem(美国加利福尼亚州匹茨堡市)加工合成和提供。本发明的总体思路是包含合成聚乙二醇脂类化合物的设计和组合，该化合物由类甘油分子为中心架构而组成，该中心架构上共价连接着一个或两个PEG链长分散度单一的聚乙二醇以及一个或两个脂质基团，直接或通过连接基团链接在中心架构与PEG链或脂质基团之间。如果以甘油分子为中心构架，其异构体将包括带两个脂质基团和PEG链长分散度单一的甘油脂酯(两种异构体)、带一个脂质基团和两个PEG链长分散度单一的聚乙二醇的甘油酯(两种异构体)，以及带一个脂质基团和一个PEG链长分散度单一的聚乙二醇的甘油酯(所有异构体)，其中在中心构架第三个位置上的化合物可能是多种化合物或基团。本发明仅使用纯的1，2或1，3甘油双酯异构体.市场上可以买到的的1，2甘油脂肪双酯或许可用来合成多种化合物，但是1，2甘油双酯在储存过程中会发生位置转移能够生成更稳定的1，3甘油异构体，其含量可高达30%左右。在本发明中，使用纯的1，2或1，3甘油异构体更为理想。虽然1，2或1，3异构体的功能上相似，但异构体的选择在不同的递送过程中具有不同的意义，例如亲脂性分子的细胞内递送以及在药物应用中作为载体。举例来说，在溶解和储存过程中，各异构体在稳定化合物的能力方面存在差异。本发明中如果需制得有两个PEG链的缀合物，则可使用化学结构式3或4中所示的甘油衍生物。在这些结构中，R代表一个保护基团(可被置换)或一种酰基脂质化合物(可能包含于最终结构)。对于分支的PEG缀合物，两个PEG且链长度一致将特别适用。除单非氧基外，本发明同时采用其他多种的连接基团引入到在甘油中心架构和PEG链之间。例如，引入不稳定的巯基键连接基团可控制载体化合物在体内的生存时间。其它一些有用的连接基团在表3列出以及本发明中将会进一步地阐述。就合成在类甘油分子为中心架构和PEG链之间有替代连接基团的缀合物，连接基团首先连接到受保护的类甘油分子为中心架构(如化学结构式3所示)，而后第一个反应PEG低聚物连接到连接基团的自由端，PEG可以根据需要延长。或者，在连接基团连接到中心架构上之前，第一个反应PEG低聚物可与连接基团连接。与连接基团反应时，优选PEG-试剂中存在羟基、氨基、羧基、异氰酸酯、巯基、碳酸盐等功能基团，特别是在本发明方法实施过程中所用的优选PEG-试剂包括PEG-苯磺酸，PEG-甲磺酸和琥珀酰-PEG。也可将相同的连接基团引入到甘油中心架构和脂质基团之间。为得到此种缀合物，在连接到中心架构上之前，连接基团可与脂质基团相连接，或在脂质基团连接到连接基团之前将连接基团连接到中心架构上。上述的方法描述了将PEG链连接到被一个可去除的保护基团保护的中心架构上，在PEG就位后，一个或多个脂质基团被连接到中心架构上。然而，在将PEG链连接到中心架构上之前，也可将一个或两个脂质基团作为中心架构上的保护基团。这种替代方法特别适用于没有活性基团的烷基链，活性基团在PEG连接和延长时需要被保护。但当需要制备类固酸脂类化合物时，此办法就不是非常有效了，由于胆汁酸类有许多羟基，这些侧基会在PEG连接和延伸时出现问题。上述PEG-脂类化合物可以用来制备本发明中的许多化合物，也可以用来制备含有其它替代基团的化合物。例如，如果要制备含有一个胆汁酸和两个含27个PEG单元的缀合物，可先将单链PEG合成后再接到甘油中心架构。用同样的方法也可制得本发明所述的多种化合物，包括含有更小的PEG链长的化合物。本发明中的缀合物包括带有连接到甘油中心架构上的一个单脂基团和一个PEG链的缀合物，其中中心架构上的第三个位置被另外一个基团替代，该基团可以是羟基或活性溶剂。值得注意的是，当1，2甘油二酯存储过程中发生位置转移时(1，2甘油二酯中含有上述的自由羟基基团)，如果PEG链比六个亚甲基还长，对于带一个单脂基团和一个PEG链(连接到带有一个自由羟基基团的甘油中心架构上)的缀合物，其重排几率会更小，因为移动一个PEG链需要很大的能量(由于位阻效应、分子大小和极性都不同于脂质)。此外，一般而言，1,3异构体要比1，2异构体更加稳定。适合用于制备PEG-脂类化合物所需的的脂质化合物包括胆汁酸(类固醇酸)和烷基链。因此，本发明包括了通过现有的液相合成法制备的多种PEG-脂类化合物。类固醇酸-PEG缀合物可被引入脂质体中作为靶向基团将脂基药物递送到特定细胞或作为自乳化释药系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystems)。胆汁酸(类固醇酸)类分子包含多种化合物，其由四个环类固醇结构、五个或八个碳侧链及尾端为一个羧酸基组成，且存在不同数目的羟基基团。四个环从左到右分别标为A、B、C、D，其中D环比其它三个环少一个碳。示例胆汁酸如化学结构5所示。所有的胆汁酸都有侧链。当一个羧基基团通过酰胺使ν牛磺酸或甘氨酸连接时，核羟基基团可以与葡糖苷酸或硫酸盐酯化，这对于将胆汁醇制成水溶性胆汁盐非常重要。目前根据胆汁盐的物化性质进行结构上的改进的研究为数不多。其中一项专利(W002083147)公开了胆汁盐脂肪酸缀合物，其中胆汁酸或胆汁盐在位置24(羧基)与合适的氨基酸缀合，不饱和的C=C键与含有14-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基缀合。此缀合物被用做一种降低血液中的胆固醇，治疗脂肪肝、高血糖症和糖尿病的药物组合物。另一项美国专利(专利号2003212051)公开了阿昔洛韦-胆汁酸前体药，其中连接基团可用在胆汁酸和药物分子之间。本发明中的PEG-脂类化合物可用以下通式表达两种异构体的区别在于聚合物的相对位置和甘油中心架构上的脂质链。ο/X^^prI^和/或…一。^^r/ρR2-0结构式1结构式1中有几种可替换的实施方案。其中一种异构体中，Rl和R2可以相同或不同，可选于表1或表2所列的饱和和或不饱和烷基；X为-O-C(0)-、-0-、-S-、-NH-C(0)-或选于表3和表4所列的连接基团；P为PEG链。除了表4中列出这些标准氨基酸连接基外，本发明也包括非标准氨基酸例如贝塔(beta)氨基酸、硒代半胱氨酸(selenocysteine)，羊毛硫氨酸(Ianthionine)、2-氨基异丁酸(2-aminoisobutyricacid)、脱氢-丙氨酸(dehydroalanine)禾口卩马MS1T"St(gamma-aminobutyricacid).在结构式1的可变化结构中，Rl和R2其中一个可能是烷基，另一个是H。在结构式1的具体实施方案中，Rl或R2中至少有一个是有6-22个碳原子的饱和或不饱和烷基基团。在一个优选的实施方案中，Rl和R2基团相同，包含6-22个碳原子，若包含12-18个碳原子则更佳。其中“烷基”包括饱和或不饱和脂肪酸。本发明亦提供通式2所表达的以下PEG-脂类化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>结构式2同样，结构式2也有几种可替换的实施方案。其中一种异构体中，R为表1或表2所列的烷基基团；X为-O-C(O)-、-0-、-S-、-NH-C(O)-或选于表3和表4所列的连接基团；Pl和P2是相同的PEG链。通过提供两个分支PEG链，结构式2所示的缀合物要优于带单个长链的PEG缀合物。表1本发明所使用的饱和脂酸<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2本发明所使用的不饱和脂酸<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3本发明所使用的其它含烷基连接基团<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4本发明所使用的氨基酸连接基团<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本发明中的PEG脂类化合物还包括那些脂质基团部分由一个或两个胆汁酸组成的化合物。这些缀合物(化合物)具有如结构式1或2所示的相同结构，除了烷基被胆汁酸取代之外。对于胆汁酸缀合物，其异构体和优选实施方案与PEG-烷基缀合物相同。由于胆汁酸与烷基具有相似的亲油性，胆汁酸缀合物与PEG-烷基缀合物物理性质也相似，因此其也具有与PEG-烷基缀合物相同的用途。化学结构6所示的是本发明中的两种胆汁酸缀合物异构体，其展示为甘油中心架构上连接了一个单PEG链和两个胆汁酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>和/或化学结构式6在化学结构6中，Yl禾ΠY2可以相同或不同，其为0Η、H、CH3或选于表4列出的胆汁酸中的一种。同样地，带有不同侧基的胆汁酸(如表5所示)可以缀合连接到甘油中心架构上。表4列出了可用于本发明的胆汁酸及其衍生物。表5本发明所使用的胆汁酸(类固醇酸)及其衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本发明还包括如结构式I和II所示的化合物中另外一种可能变化的异构体，其Rl或R2中一个可是胆汁酸，另一个是烷基基团。这种脂质聚合物的异构体范例如以下化学结构7所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化学结构式7在化学结构7中，Yl和Y2可以相同或不同，其为0Η、H、CH3或选于表5所列的胆汁酸中的一种。同样，胆汁酸的侧链也会按表5所示结构变化。R为表1和表2所示的饱和和或不饱和烷基基团。另一个对结构式I和II中化合物的优选实施方案是如化学结构8所示的EG-胆汁酸缀合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化学结构式8在化学结构式8中，Yl和Y2为0H、H、CH3或选于表5所列的胆汁酸中的一种。同样，胆汁酸的侧基会根据表5所示结构变化。对结构式I和II式II的另一种优选实施方案为PEG-胆固醇的缀合物，如化学结构9所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化学结构式9对本发明PEG-脂质物一种优选的使用方法是制备脂质体和其它含脂质的制齐U。根据本发明，药物制剂配方中可包含一种或多种基因载体、反义分子(antisensemolecules)、蛋白质、多肽、生物活性脂质或药物。例如，药剂的活性成分中可包含一种或多种药物(如一种或多种抗癌药物或其它抗癌剂)。亲水活性成分一般可直接应用在配方中，而疏水活性成分可先被PEG-脂质化合物溶解后再与其它成分混合。本发明物制剂配方中适用的药物活性成分包含一种或多种基因载体、反义分子、蛋白质、多肽、生物活性脂质或药物，如上所述。本发明中的高纯度PEG-脂质化合物用于临床给药，尤其是在静脉给药时，比其他含有PEG混合链长的脂质化合物更为安全。符合本发明的优选的药物活性成分包括作用在末稍神经、肾上腺素受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器交界点、内分泌和荷尔蒙系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、消化道和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药剂。合适的药物成分可以选择蛋白质、酶、激素、核苷酸、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、萜类化合物、类维生素A、抗溃疡H2受体拮抗剂、抗溃疡药物、低血钙剂、保湿剂、化妆品等物质。活性药物可以是止痛药、麻醉药、抗心律失常药物、抗生素、抗过敏剂、抗真菌剂，抗癌药(如米托蒽醌、紫杉烷、紫杉醇、喜树碱、喜树碱及其衍生物(如S-38)、吉西他滨、蒽环类药、反义寡核苷酸、抗体、细胞因子、免疫毒素等)、抗高血压药物(如二氢吡啶类、抗抑郁药、cox-2抑制剂)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药物、抗癫痫药物、抗炎皮质类固醇、治疗老年痴呆症或帕金森氏症药剂、抗溃疡药剂、反原虫剂、抗焦虑药、甲状腺用药、抗甲状腺药、抗病毒药、食欲抑制药、双膦酸盐、心脏正性肌力药、心血管用药物、类固醇药、利尿剂、多巴胺剂、消化系统药物、止血剂、高胆固醇剂、抗高血压药、免疫抑制剂、抗痛风剂、抗疟疾药、抗偏头痛药、尿失禁剂、抗炎剂，如用于治疗风湿病、关节炎、银屑癣、炎症性肠病和克罗恩氏病，或用于治疗脱髓鞘性疾病，如多发性硬化症和眼科药物；疫苗(如抗流感病毒、肺炎、甲肝、乙肝、丙肝、霍乱毒素B亚基、伤寒、恶性疟原虫、白喉、破伤风、单纯疱疹病毒、肺结核、HIV、百日咳、麻疹、腮腺炎、风疹、细菌类毒素、免疫病毒、腺病毒、SARS病毒、金丝雀病毒、卡介苗、克雷伯肺炎等疫苗)、组胺受体拮抗剂、安眠药、肾脏保护剂、血脂调节剂、肌肉舒缓剂、抗精神病药、神经营养剂、阿片受体激动药和拮抗剂、副交感神经抑制剂、蛋白酶抑制剂、前列腺素、镇静剂、性激素(如雄激素、雌激素等)、兴奋齐U、交感神经抑制剂、血管扩张剂、叶黄素以及这些种类的合成物。这些治疗药物会有害肾脏(如环孢素和两性霉素B)或心脏(如两性霉素B和紫杉醇)。足叶乙甙、细胞因子、核酶、干扰素、寡核苷酸、siRNAs、RNAis和上述物质的功能衍生物。本发明方法非常适用化疗药物。本发明中含有化疗药物的PEG-脂质制剂可被直接注射到肿瘤组织中，以保证其作为载体直接使化疗药物作用在癌细胞上。在一些情况下，尤其在切除肿瘤后，脂质体制剂可以直接植入腔体或作为保护层应用在其它保留的组织中。本发明中的PEG-脂类化合可用于制备各种剂型，包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳液、油膏、药膏、凝胶、乳霜、洗剂、滴眼液、粉剂和喷雾剂、以及适合与各类水溶性或不水溶性辅料共用制剂。本发明中的PEG-脂类化合物可用来将活性药物递送到体内靶形细胞。该组合物通过直接口服、注射(如静脉注射、皮下注射、肌肉注射、肠外注射、腹腔内注射、直接注射到癌细胞和需治疗的部位)、吸入、粘膜、局部和/或直肠或通过现有的或开发的其它方法进行递送。含PEG磷脂的配方也可在局部给药，如乳膏、皮肤药膏、皮肤干燥柔软剂、保湿乳液等。就临床使用而言，本发明提供药物制剂方法可包含一个或多个活性药物适用疾病治疗。本发明提供一种药物制剂的方法，其含有一个或多个活性药物，可用来治疗某种疾病。一般情况下，这种疾病存在于人类和动物当中。例如在一个优选的实施方案中，这种疾病为癌症，该制剂包含一个或多个抗癌剂作为活性药物。根据本发明，该药物制剂可独立使用或作为其它治疗方式(化疗或放疗)的辅助疗法用来治疗出现在头、颈、脑、血液、乳房、肺、胰腺、骨、脾、膀胱、前列腺、睾丸、结肠、肾、卵巢和皮肤等的癌症。本发明中含一个或多个抗癌药物的制剂非常适合用来治疗白血病，如急性白血病(急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞白血病)。本发明中的组合物和方法也可以用来治疗卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)0下列结构图解可对本发明作进一步说明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化学结构式10在化学结构式10中，“X”是连接基团，包括氧基、巯基、氨基、-COO-,-0C00-、琥珀酰、卤化物及表3和表4中所列基团；“η”表示重复单位数。这些结构代表了将一条链长分散度单一(monodisperse)的PEG连接到甘油中心架构上的中间体，因此“η”一般在5_23之间。PEG链通过连续醚化进行扩展，首先从三甘醇或四甘醇等较小的链开始(这些链通过连接基团直接连接在甘油上中心架构上)。PEG链的末端基(r)可以是，但不限于甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化学结构式11在化学结构式11中，“X”是连接基团，包括氧基、巯基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、卤化物及表3和表4中所列基团。“η”表示重复单元数。这些结构表示将两条链长分散度单一(monodisperse)的PEG链连接到甘油中心架构上的最后一个步骤。“R”是一个烷基基团，如饱和(见表1)或不饱和脂肪酸(见表2)、胆酰基及其衍生物(见表5)。PEG端基(r)可为甲基等。(a)(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化学结构式12在化学结构式12中，“X”是连接基团，包括氧基、巯基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、卤卤化物及表3和表4中所列基团。“η”表示重复单位数。这些结构表示将两条链长分散度单一(monodisperse)的PEG链连接到甘油中心架构上的最后一个步骤。同样，PEG链通过连续醚化进行扩展，首先从三甘醇或四甘醇等较小的链开始(这些链通过连接基团直接连接在甘油中心架构上)。“R”是一个烷基基团，如饱和(见表1)或不饱和脂肪酸(见表2)、胆酰基及其衍生物(见表5)。PEG端基(r)可为甲基等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化学结构式13在化学结构式13中，“X”和“L”为相同或不同的连接基团，包括氧基、巯基、氨基、-C00-、-0C00-、琥珀酰、卤化物及表3和表4中所列基团。“η”表示重复单元数。这些结构表示将两条链长分散度单一(monodisperse)的PEG链连接到甘油中心架构上的最后一个步骤。因此“η”一般在5-12之间。“R”是一个烷基基团，如饱和(见表1)或不饱和脂肪酸(见表2)、胆酰基及其衍生物(见表5)。PEG末端基可为甲基等。本发明的实施方案此处描述了药剂和组合的制备，该制剂含纯化聚乙二醇脂类化合物以增加活性药物的溶解度及提高其传递能力。优良的药剂配方和组合在本文中已基本作了介绍，当然不同的药物可具有不同的最佳配方。对于静脉注射溶液，优选的药物浓度在0.-30%之间，0.5%-10%更优选，0.5%-5%则最优选。本发明的PEG-脂类化合物与药物的优选比例(药物PEG-脂类化合物)是1比20，1比10为更优选，1比5则为最优选。对于口服溶液，优选的药物浓度在-40%之间，2.5%-30%更优选，5%-30%则最优选。本发明的PEG-脂类化合物与药物的优选比例(药物PEG-脂类化合物)是0.5比20，1比5为更优选，1比3则为最优选。作为眼药制剂，优选的药物浓度在0.01%-5%之间，0.05%-2%更优选，0.1%-2%则最优选。本发明的PEG-脂类化合物与药物的优选比例(药物PEG-脂类化合物)是1比20，1比3为更优选，1比2则为最优选。作为外用溶液，优选的药物浓度在0.05%-5%之间，0.-5%更优选，0.1-2%则最优选。本发明的PEG-脂类化合物与药物的优选比例(药物PEG-脂类化合物)是1比20，1比3为更优选，1比2则为最优选。对于口服胶囊，优选的药物含量在10mg-250mg之间，25mg-200mg更优选，25mg-100mg则最优选。本发明的PEG-脂类化合物与药物的优选比例(药物PEG_脂类化合物)是1比10，1比5为更优选，2比5则为最优选。作为外用制剂，优选的药物浓度在0.05%-5%之间，0.-5%更优选，0.5-2%则最优选。本发明的PEG-脂类化合物与药物的优选比例(药物PEG-脂类化合物)是1比50，1比10为更优选，1比2则为最优选。除了已举例说明的如何以一个甘油为中心架构和一条纯化的PEG链的聚合的脂类化合物外。本发明同时包括其它可以形成或作为该类PEG-脂基化合物的中心架构的化合物分子，其中包括3-氨基-1，2-丙二醇(3-amino-l，2-propanediol)、3-溴-1，2-丙二醇(3-bromo-l,2-propanediol)、3_氣_1，丙二酉享(3-chloro-l,2-propanediol)、3_氣_1，2_丙二醇(3-fluoro-l，2-propanediol)、DL-甘油酸(DL-glycericacid)、双羟甲基丙酸(2-Bis(hydroxymethyl)propionicAcid)禾口1,2,4-丁三酉享(1,2,4-butanetriol)已及多种氨基酸包括天门冬氨酸、谷氨酸均可作为中心架构来合成与以甘油为中心架构相似的PEG-脂类化合物。凡是氨基酸含有二个羧基或二羟基或者二氨基尤其适合作为该类PEG-脂基化合物的中心架构，优选的氨基酸为天门冬氨酸(AsparticAcid)、谷氨酸(GlutamicAcid)、谷氨酰胺(Glutamine)、天冬酰胺(Asparagine)、氨羰基丙氨酸、丝氨酸(Serine)和苏氨酸(Threonine)，更优选的氨基酸是天门冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸，并且最优选的氨基酸是天门冬氨酸、谷氨酸和丝氨酸。化学结构式14是本发明中用天门冬氨酸作为中心架构合成的一种缀合物。合成此缀合物的起始原料为油醇而非油酸，因为氨基酸中已有两个羧基存在。PEG通过琥珀酸连接基团连接在中心架构上。任何中心架构的变化，PEG链(或可替代聚合物链)都是链长分散度单一(monodisperse)分子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>化学结构式141，4_二油酰-2-(mPEG_12-琥珀酰氨基酸)天门冬氨酸表6中为几个类似的以氨基酸为中心架构或链接基团的例子。表6本发明所使用氨基酸为中心架构或链接基团的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>丙二醇和亚甲基二醇低聚物可用于替代乙二醇聚合物的单体，其也可以生成基本构架的共聚物或嵌段共聚物。例如，本发明方法中使用的PEG试剂可以是任何一种PEG衍生物，其可与中心甘油上的羟基或氨基反应，也可与3-氨基-1，2-丙二醇基团或其它连接基团上的功能基团反应。本发明提供了一种包含PEG的脂类化合物的架构，PEG脂类化合物由下列物质组成一个甘油中心架构；一或二个共价连接在甘油中心架构上的脂质基团；一或二个共价连接在甘油中心架构上的PEG链，其中PEG链分子量约在200-1200道尔顿之间。本发明的PEG脂类化合物分子所含PEG链具有如下特征其PEG链中75%的PEG分子具有相同的分子量，甚至可能90%以上具有相同分子量。PEG链的分子量可能在500道尔顿或500道尔顿以上。脂质可能是烷基，该烷基可能是选于表1所列饱和烷基和表2所列的非饱和烷基。该组合物也可能还包含另一个共价连接在甘油中心架构上的脂质。脂质可能是胆汁酸，该胆汁酸可能是选于表5所列的胆汁酸其也包括胆固醇类。该脂质也同时可能是一个烷基和一个胆汁酸。此外，该PEG脂类化合物也可能包含一个连接基团(在甘油中心架构和PEG链之间)，该连接基团可能是选自由-S-、-ο-、-N-、-OCOO-和表3所列连接基团组成的组的成员。此外，该组合物也可能包含另一个共价连接在甘油中心架构上的PEG链，甘油中心架构与这个PEG链之间的连接基团可能是选自介单的-O-C(0)-、-O-,-S-、-NH-C(0)-等基团或选于表3和表4中所列的基团。另一方面，本发明也包含如前所述的PEG脂类化合物，其中甘油中心架构被其它中心架构所取代，如3-氨基-1，2-丙二醇(3-amino-l，2-propanediol)、3-溴-1，2-丙二酉享(3-bromo-l,2-propanediol)>3-氣_1，2_丙二酉享(3-chloro-l,2-propanediol)>3-氟-1，2-丙二醇(3-fluoro-l,2-propanediol)、DL_甘油酸(DL-glycericacid)、双羟甲基丙酸(2-Bis(hydroxymethyl)propionicAcid)和1,2,4-丁三酉享(1,2,4-butanetriol)以及多种氨基酸包括天门冬氨酸(AsparticAcid)、谷氨酸(GlutamicAcid)、谷氨酰胺(Glutamine)、天冬酰胺(Asparagine)、氨羰基丙氨酸、丝氨酸(Serine)和苏氨酸(Threonine)。另一个方面，发明同时申明如前所述的PEG脂类化合物也包含其他种的高分子聚合物或聚合如聚亚甲基甘醇polymethyleneglycol、聚丙烯甘醇polypropyleneglycol及包括由甲甘酉享(methyleneglycol)、丙二酉享(propyleneglycol)或乙二酉享(ethyleneglycol)为单体而混合组成(Co-polymer)的共聚物。另一方面，利用本发明优势包括提高活性药物的生物利用度和/或水溶解度.本发明的PEG脂类化合物可以配制含有一个或多个药物的制剂用于动物或人类临床。另一方面，本发明包含具有如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>和/或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>结构式3其中η的取值在3-23之间；R为脂类基团；X是连接基团，X可选自氧基、巯基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、卤化物或表3和表4所列的连接基团，其分子量在14-620道尔顿之间。η的取值可在4-12之间，7-12之间则更优选。PEG链末端基的分子量在15-210道尔顿之间，其可以是羟基，甲基或者氨基酸等。R可能为选于表1或表2的烷基基团。R可能为选于表5的胆汁酸。R亦可能为胆固醇。本发明同时也包含具有如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>和/或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>结构式4η取值在3-23之间；R为脂类基团；X是连接基团，X可是相同的或不同的连接基团，X可选自氧基、巯基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、卤化物或表3和表4所列的连接基团，其分子量在14-620道尔顿之间。η的取值可在4-12之间，7_23之间则更优选。PEG链末端基的分子量在15-210道尔顿之间，其可以是羟基，甲基或者氨基酸等。R可能为选于表1或表2的烷基基团。R可能为选于表5的胆汁酸。R亦可能为胆固醇。本发明进一步包含具有如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>结构式5η取值在3-23之间；R为脂类基团；L和X均为连接基团，L可以与X相同或不同的连接基团，L可选自氧基、巯基、氨基、-C00-、-0C00-、琥珀酰、卤化物或表3和表4所列的连接基团，其分子量在14-620道尔顿之间。η的取值可在4-12之间，7_23之间则更优选。PEG链端基的分子量在15-210道尔顿之间，其可以是羟基或甲基。R可能为选于表1或表2的烷基基团。R可能为选于表5的胆汁酸。R亦可能为胆固醇。X可选自氧基、巯基、氨基、-COO-、-0C00-、琥珀酰(succinyl)、卤化物或表3和表4所列的连接基团。本发明所提供的聚乙二醇脂类缀合物，有助于提高药物的水溶解度和药理学特性，可广泛的应用于临床人类或动物药物制剂，对药物制剂技术的发展和创新具有重大的意义。图1描述了PEG-12-双去氢胆酰甘氨酰甘油酯的3_维结构图2描述了伊曲康唑静脉注射溶液在小鼠体内的药物(代谢)动力学特征图3描述了伊曲康唑口服溶液在小鼠体内的药物(代谢)动力学特征。具体实施例方式实施例1:固体制剂先往一个带有螺旋搅拌叶片的不锈钢容器中加入液体聚乙二醇(PEG)脂类化合物，尔后加入原料药并加温到55°C_65°C和持续地衡速搅拌至到该药物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。在另一个单独的容器里，加热固体聚乙二醇脂类化合物(熔点高于30°C)使其熔化或溶解在乙醇里而后并入含原料药的容器里持续地衡速搅拌至到其成为完全均质溶液状态。必要时可用抽真空除去乙醇。趁热将其装入胶囊壳或预先设计的包装容器(模具)中。将被填满的胶囊或模具放进2-8°C冷藏室内，数小时后其乳状混合物将结成固体。配方示例见表7。表7固体制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>此例中液体PEG-脂类缀合物可为GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。固体脂类化合物为GDS-12、DSB-12、GD0-23、GD0-27、GDM-23、GDM-27或GDS-23。药物可为度他雄胺(Dutasteride)、莫达非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esom印razole)、雷怕霉素(rapamycin)、三唑或其它抗菌或抗生素药物。实施例2:固体制剂先往一个带有螺旋搅拌叶片的不锈钢容器中加入液体聚乙二醇(PEG)脂类化合物，尔后加入原料药并加温到55°C_65°C和持续地衡速搅拌至到该药物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。在另一个单独的容器里，加热固体维生素E琥珀酸酯-聚乙二醇(TPGS-VE)化合物(熔点高于55°C)使其熔化或溶解在乙醇里而后并入含原料药的容器里持续地衡速搅拌至到其成为完全均质溶液状态。必要时可用抽真空除去乙醇。趁热将其装入胶囊壳或预先设计的包装容器(模具)中。将被填满的胶囊或模具放进2-8°C冷藏室内，数小时后其乳状混合物将结成固体。配方示例见表8。表8TPGS-VE固体制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>液体缀合物为GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。药物可为度他雄胺(Dutasteride)、莫达非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esomeprazole)、雷怕霉素(rapamycin)>三唑(triazoles)或其它抗菌或抗生素药物。实施例3:口服溶液制剂先往一个带有螺旋搅拌叶片的不锈钢容器中加入液体聚乙二醇(PEG)脂类化合物，尔后加入原料药并加温到55°C_65°C和持续地衡速搅拌至到该药物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。然后在充分的搅拌下往容器中缓慢加入已溶解的药用辅料，继续搅拌直至达到一种完全均质溶液状态。配方示例见表9。表9口服溶液制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>液体缀合物为GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。药物可为度他雄胺(Dutasteride)、莫达非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esomeprazole)、雷怕霉素(rapamycin)、三唑(triazoles)或其它抗菌或抗生素药物。若需要，盐酸或氢氧化钠可以用来调节pH值，目标PH值在4.0-7.0之间。实施例4环孢霉素眼用制剂往一个带有螺旋搅拌器的容器中加入聚乙二醇脂，一边加入环孢霉素药物一边不停地搅拌，继续搅拌直至该药物均勻分散在脂中。然后在充分的搅拌下缓慢加入已溶解的药用辅料和消过毒的纯化水，继续搅拌直至达到一种完全均质溶液状态。配方示例见表10。表10环孢霉素眼用制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>液体缀合物(聚乙二醇脂)为GDM-12、GD0-12、GDC-12、GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。药物可为度他雄胺(Dutasteride)、莫达非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esom印razole)、雷怕霉素(rapamycin)、三唑(triazoles)或其它抗菌或抗生素药物。若需要，盐酸或氢氧化钠可以用来调节PH值，目标pH值在6.0-7.4之间。实施例5:注射液制剂除pH值在6.0-8.0之间外，通常还要求消毒和无菌包装，注射液制剂可按实例3方法制备。配方示例见表11。表11注射液制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>液体缀合物(聚乙二醇脂)为GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。若需要，盐酸或氢氧化钠可以用来调节PH值，目标pH值在6.5-7.4之间。药物可以是三唑(triazoles)如泊沙康唑(posaconazole),伏立康唑(voriconazole)、伊曲康唑(itraconazole)或雷怕霉素(rapamycin)或环孢素(cyclosporines)或他克莫司(tacrolimus)或硝苯批唆(nifedipine)或紫杉醇(paclitaxel)或多西他奇(docetaxel)或吉非替尼(gefitinib)或异丙酚(propofol)或利福平(rifampin)或安定(diaz印am)或那非那韦(nelfinavir)或其它三唑或其它抗菌或抗生素活性剂。实施例6依曲康唑配方的药物(代谢)动力学特征和生物利用度本研究采用由三只雄性小鼠((B6D2F1)组成的组群，在伊曲康唑静脉推注后0小时、0.08小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、16小时和24小时，或伊曲康唑口饲后0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、16小时和24小时获得的肝素化小鼠的血清样品，进行样品分析并得到相关的药物(代谢)动力学参数。为了确定每种药物浓度，首先使用乙腈对样品预处理将药物与血浆分并离去除样品中的蛋白质后，使用高效液相色谱-质谱/质谱法(HPLC-MS/MS)定量分析并得到相关的药物浓度。然后通过药理药代计算机软件(WinNonlin)程序(5.2版)对药物(代谢)动力学数据进行房室模型分析。图2中显示了依曲康唑制剂在小鼠体内的药物(代谢)动力学特征，其中(1)是以10毫莫尔(mM)的磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)为介质和GDO-12为载体的制剂(药物和PEG-脂类化合物的比例为110)，⑵是以10毫莫尔(mM)的磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)为介质和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Crem0ph0r))-5%甲醇为载体的制剂。使用静脉注射给药，注射剂量为20mg/kg。DAG-PEG(I)为载体的制剂和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor))-5%甲醇为载体的制剂⑵的曲线下面积(AUC)值分别为5441μg·hr/mL禾口986μg·hr/mLο图3中显示了依曲康唑制剂在小鼠体内的药物(代谢)动力学特征，其中(1)是以10毫莫尔(mM)的磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)为介质和GD0-12为载体的制剂(药物和PEG-脂类化合物的比例为110),(2)是以10毫莫尔(mM)的磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)为介质和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Crem0ph0r))-5%甲醇为载体的制剂。使用口服给药，注射剂量为20mg/kg。DAG-PEG(I)为载体的制剂和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor))-5%甲醇为载体的制剂(2)的相对生物利用度(基于AUCch2^w)分别为63%和45%。实施例7:外用乳膏制剂先往一个带有螺旋搅拌叶片的不锈钢容器中加入液体聚乙二醇(PEG)脂类化合物，尔后加入原料药并加温到60°C_65°C和持续地衡速搅拌至到该药物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。继续搅拌并加入有机酸、胆固醇和甘油，然后再加入乙醇和乙氧基二甘醇，最后加入聚羧乙烯ETD2020、纯化水和三乙胺。继续搅拌直至达到一种完全均质溶液状态。配方示例见表12。表12外用乳膏制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>液体缀合物(聚乙二醇脂)为GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。若需要，盐酸或氢氧化钠可以用来调节PH值，目标pH值在6.5-7.4之间。脂质可以是GDM-12、⑶0_12、⑶C_12、GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12、GMB-12、G0BH、GMBH、GCBH、GCBH、GPBH、GDS-12，或其任一组合。有机酸可以是乳酸、丙酮酸或乙醇酸。目标PH值在3.5-7.0之间。如需要，可用氢氧化钠来调节PH值。药物可以是伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、偌维康唑(Equaconazole)、特比萘芬(Terbinafine)、阿莫罗芬(Amorolfine)、萘替芬(Naftifine)、布替萘(Butenafine)、苯甲酸(Benzoicacid)、环吡酮(Ciclopirox)、杀癣灵(Tolnaftate)、^^一烯酸(Undecylenicacid)、氟胞嘧啶(Flucytosine)、灰黄霉素(Griseofulvin)、、卤普罗近(Haloprogin)酸S钠(Sodiumbicarbonate)、氟轻松(Fluocinoloneacetonide)或其它抗菌或抗生素药物。实施例8:外用溶液制剂外用溶液组制剂可按照实例7所示制备，配方示例见表13。表13外用溶液制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>液体缀合物(聚乙二醇脂)为GDM-12、GDO-12,GDC-12,GDM-600,GD0-600、GDC-600、GOB-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH或其任一组合。有机酸可以是乳酸、丙酮酸或乙醇酸。目标PH值在3.5-7.0之间。如需要，可用氢氧化钠来调节PH值。药物可以是伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、偌维康唑(Equaconazole)、特比萘芬(Terbinafine)、阿莫罗芬(Amorolfine)、萘替芬(Naftifine)、布替萘(Butenafine)、苯甲酸(Benzoicacid)、环吡酮(Ciclopirox)、杀癣灵(Tolnaftate)、^^一烯酸(Undecylenicacid)、氟胞嘧啶(Flucytosine)、灰黄霉素(Griseofulvin)、、卤普罗近(Haloprogin)酸S钠(Sodiumbicarbonate)、氟轻松(Fluocinoloneacetonide)或其它抗菌或抗生素药物。实施例9阿奇霉素(Azithromycin)眼用药物制剂先往一个带有螺旋搅拌叶片的不锈钢容器中加入液体聚乙二醇(PEG)脂类化合物，尔后加入不断搅拌下加入阿奇霉素原料药和持续地衡速搅拌至到该药物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。然后在充分搅拌下缓慢加入预溶解的辅料和无菌纯化水，继续搅拌直至达到一种完全均质溶液状态。配方示例见表14。表14阿奇霉素眼用药物制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>液体缀合物(聚乙二醇脂)为GDM-12、GDO-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、GOB-12、GMB-12、GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH或其任一组合。有机酸可以是乳酸、丙酮酸或乙醇酸。目标PH值在7.05-7.8之间。如需要，可用盐酸或氢氧化钠来调节pH值。阿奇霉素优选的浓度在0.5-3%之间，0.5-2%为更佳，1-2%则为最佳。聚乙二醇脂和药物(聚乙二醇脂与环孢霉素之比)优选的比例是120，13比例为更佳，12比例则为最佳。权利要求聚乙二醇脂类缀合物，其构造包括(a)一个由甘油分子形成的中心架构；(b)一个与甘油中心架构共价连接的脂类基团；(c)一个与甘油中心架构共价连接的聚乙二醇(PEG)链，该PEG链的分子量在200-1200道尔顿之间，并且链中75％以上的PEG具有相同的分子量。2.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述的PEG链中，90%以上的PEG具有相同的分子量。3.如权利要求2所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于PEG链的分子量大于300道尔顿。4.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述的脂类基团为烷基。5.如权利要求4所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述烷基选自下列烷基基团中ch3(ch2)2cooh、ch3(ch2)4cooh、ch3(ch2)6cooh、ch3(ch2)8cooh、ch3(ch2)1(icooh、ch3(ch2)12cooh、ch3(ch2)14cooh、ch3(ch2)16cooh、ch3(ch2)18cooh、ch3(ch2)20cooh、ch3(ch2)3ch=CH(CH2)7C00H、CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7C00H、CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C00H、CH3(CH2)4CH=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3ch2ch=chch2ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3C00H醒、CH3(CH2)7CH=CH(CH2)nC00H。6.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于它还具有一个与甘油中心架构共价连接的第二脂类基团。7.如权利要求6所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于该第二脂类基团是一个烷基基团，选自下列烷基基团中ch3(ch2)2cooh、ch3(ch2)4cooh、ch3(ch2)6cooh、ch3(ch2)8cooh、ch3(ch2)10cooh、ch3(ch2)12cooh、ch3(ch2)14cooh、ch3(ch2)16cooh、ch3(ch2)18cooh、ch3(ch2)2(icooh、ch3(ch2)3ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)5ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)7ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3ch2ch=chch2ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=chch2ch=CHCH2CH=CH(ch2)3cooh—,ch3(ch2)7ch=CH(CH2)nC00H。8.如权利要求6所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述的第二脂类基团是胆汁酸，选自下列胆汁酸胆酸(Cholicacid)、脱氧胆酸(Desoxycholicacid)、33-羟基-D5-胆烯酸(5-Cholenicacid-30_ol)、去氢胆酸(Dehydrocholicacid)、甘氨胆酸(Glycocholicacid)、甘氨脱氧胆酸(Glycodeoxycholicacid)、鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholicacid)、甘氨鹅脱氧胆酸(Glycochenodeoxycholicacid)、熊去氧胆酸(Ursodeoxycholicacid)、胆石酸(Lithocholicacid)、猪去氧胆酸(Hyodeoxycholicacid)、3，7-二酮-D5-胆烷酸(53-Cholanicacid-3，7-dione)。9.如权利要求6所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述的第二脂类基团是胆固醇。10.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于还包括一个与甘油中心架构共价连接的第二PEG链。11.如权利要求10所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于还包括甘油中心架构和PEG链之间的连接基团。12.如权利要求11所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述连接基团选自下列基团中-S-、-0-、-N-、-0C00-、氨基甲酰-羧酸、n-氨基-烷基-酰胺、n-羟基-烷基-酰胺、烷基-二酰胺、二氨基_羧酸、n-氨基-醇、二氨基、n-氨基-烷基-氨基甲酸、n-氨基(甲基硫代)丙酰胺、n-巯基羧酸、n-巯基-a-氨基羧酸、n_巯基-烷基-氨基甲酸、n-巯基-丙基-硫-羧酸、氨基硫醇、n-巯基乙醇、二巯基、n-氨基(甲基硫代)n丙酸、n-羟基-羧酸、n-氨基-羧酸、双-羧酸、二醇、羟基_烷基-氨基甲酸n-羟基(甲基硫代)n丙酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘胺酸、组胺酸、异亮胺酸、白胺酸、赖胺酸、蛋氨酸、苯基丙胺酸、脯氨酸、丝胺酸、苏胺酸、色氨酸、酪胺酸、缬胺酸。13.如权利要求11所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述连接基团选自下列基团中贝塔(beta)氨基酸、硒代半胱氨酸(selenocysteine)，羊毛硫氨酸(lanthionine)、2_氨基异丁酸(2-aminoisobutyricacid)>脱S_丙氨酸(dehydroalanine)禾口伪卩SIM了St(gamma-aminobutyricacid)。14.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于其甘油中心架构可被其它中心架构替代，这些中心架构选自3_氨基-1，2-丙二醇(3-amino-l，2-propanediol)、3-溴-1,2-丙二醇(3-bromo-l，2-propanediol)、3-氯_1，2_丙二醇(3-chloro-l，2—propanediol)、3_氣_1，丙二酉享(3-fluoro-l,2-propanediol)>DL-^油酸(DL-glycericacid)、双轻甲基丙酸(2-Bis(hydroxymethyl)propionicAcid)禾口1,2,4_丁三醇(l，2，4-bUtanetri0l)及多种氨基酸含有二个羧基或二羟基或者二氨基包括天门冬氨酸(AsparticAcid)、谷氨酸(GlutamicAcid)、谷氨酰胺(Glutamine)、天冬酰胺(Asparagine)、氨羰基丙氨酸、丝氨酸(Serine)和苏氨酸(Threonine)。15.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于其中PEG链可被其它聚合物替代，这些聚合物包括聚亚甲基甘醇polymethyleneglycol、聚丙烯甘醇polypropyleneglycol及包括由甲甘酉享(methyleneglycol)、丙二酉享(propyleneglycol)或乙二醇(ethyleneglycol)为单体而混合组成(Co-polymer)的共聚物。16.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于PEG链末端基的分子量在15-210道尔顿之间。17.如权利要求10所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于其结构式选自下述结构式中的一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上述结构式中，rPEG的n取值在4-27之间；R为脂类基团；X，L为相同的或不同的连接基团。18.如权利要求17所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于X或L的分子量在14-620道尔顿之间。19.如权利要求17所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于X或L选自下列基团中氧基、巯基、氨基、-COO-、-0C00-、琥珀酰、卤化物、氨基甲酰-羧酸、n-氨基-烷基-酰胺、n-羟基-烷基-酰胺、烷基_二酰胺、二氨基_羧酸、n-氨基-醇、二氨基、n-氨基-烷基_氨基甲酸、n-氨基(甲基硫代)n丙酰胺、n-巯基羧酸、n-巯基-a-氨基羧酸、n-巯基-烷基-氨基甲酸、n-巯基-丙基-硫-羧酸、氨基硫醇、n-巯基乙醇、二巯基、n-氨基(甲基硫代)n丙酸、n-羟基-羧酸、n-氨基-羧酸、双-羧酸、二醇、羟基-烷基-氨基甲酸n_羟基(甲基硫代)n丙酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘胺酸、组胺酸、异亮胺酸、白胺酸、赖胺酸、蛋氨酸、苯基丙胺酸、脯氨酸、丝胺酸、苏胺酸、色氨酸、酪胺酸、缬胺酸。20.如权利要求1所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于PEG末端基(r)的分子量在15-210道尔顿之间。21.如权利要求1-20任一项所述的聚乙二醇脂类缀合物，其特征在于所述的脂类基团选自下列基团中ch3(ch2)2cooh、ch3(ch2)4cooh、ch3(ch2)6cooh、ch3(ch2)8cooh、ch3(ch2)10cooh、ch3(ch2)12cooh、ch3(ch2)14cooh、ch3(ch2)16cooh、ch3(ch2)18cooh、ch3(ch2)2。cooh、ch3(ch2)3ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)5ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)7ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3ch2ch=chch2ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=chch2ch=CHCH2CH=CH(ch2)3cooh—,CH3(CH2)7CH=CH(CH2)nC00H；或胆酸(Cholicacid)、脱氧胆酸(Desoxycholicacid)、33-羟基-D5-胆烯酸(5-Cholenicacid-30_ol)、去氢胆酸(Dehydrocholicacid)、甘氨胆酸(Glycocholicacid)、甘氨脱氧胆酸(Glycodeoxycholicacid)、鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholicacid)、甘氨鹅脱氧胆酸(Glycochenodeoxycholicacid)、熊去氧胆酸(Ursodeoxycholicacid)、胆石酸(Lithocholicacid)、猪去氧胆酸(Hyodeoxycholic&(^(1)、3，7-二酮-05-胆烷酸(53-Cholanicacid—3，7—dione)；或胆固醇。22.权利要求1-21中任意一项所述化合物在制备药物中的应用。全文摘要本发明介绍了一种聚乙二醇脂类缀合物，其构造包括一个由甘油分子形成的中心架构、一个与甘油中心架构共价连接的脂类基团及一个与甘油中心架构共价连接的聚乙二醇(PEG)链，该PEG链的分子量在200-1200道尔顿之间，并且链中75％以上的PEG具有相同的分子量。本发明的化合物可应用于药物制剂中，有助于提高药物的水溶解度和药理学特性，可广泛的应用于临床人类或动物药物制剂，对药物制剂技术的发展和创新具有重大的意义。文档编号C08G65/00GK101831067SQ20101018713公开日2010年9月15日申请日期2010年5月31日优先权日2010年5月31日发明者吴念,王二新申请人:王二新;吴念