溴区结构域抑制剂的制作方法与工艺

文档序号:13109825阅读:264来源:国知局
背景溴区结构域是指结合到一些蛋白质中存在的N-乙酰化赖氨酸残基上的保守蛋白结构折叠。含溴区结构域的蛋白质的BET家族由四个成员构成(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的各成员利用两个溴区结构域识别主要,但不是完全,存在于组蛋白蛋白质的氨基末端尾部(amino-terminaltail)的N-乙酰化赖氨酸残基。这些相互作用通过募集转录因子到染色质内的特定基因组位置而调节基因表达。例如,组蛋白结合的BRD4募集转录因子P-TEFb到启动子,以致表达参与细胞周期进程的基因子集(Yang等人,Mol.Cell.Biol.28:967-976(2008))。BRD2和BRD3也充当生长促进基因的转录调节子(LeRoy等人,Mol.Cell30:51-60(2008))。BET家族成员最近被确认为对几种癌症类型的维持是重要的(Zuber等人,Nature478:524-528(2011);Mertz等人;Proc.Nat’l.Acad.Sci.108:16669-16674(2011);Delmore等人,Cell146:1-14,(2011);Dawson等人,Nature478:529-533(2011))。BET家族成员也已经通过典型NF-KB通路参与介导急性炎症反应(Huang等人,Mol.Cell.Biol.29:1375-1387(2009)),以致与细胞因子的生成相关的基因上调(Nicodeme等人,Nature468:1119-1123,(2010))。通过BET溴区结构域抑制剂抑制细胞因子诱导已表明是治疗动物模型中的炎症介导的肾脏疾病的有效途径(Zhang,等人,J.Biol.Chem.287:28840-28851(2012))。BRD2功能已与血脂异常体质或脂肪形成的不当调节、升高的炎性特征和增加的自身免疫病的易感性相关联(Denis,DiscoveryMedicine10:489-499(2010))。人免疫缺陷病毒利用BRD4引发从稳定整合的病毒DNA中转录病毒RNA(Jang等人,Mol.Cell,19:523-534(2005))。BET溴区结构域抑制剂还已表明在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中再激活HIV转录(Banerjee等人,J.LeukocyteBiol.doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在被BET溴区结构域抑制剂阻断的精子发生中具有重要作用(Matzuk等人,Cell150:673-684(2012))。因此,寻求抑制BET家族溴区结构域与它们的同源乙酰化赖氨酸蛋白质的结合的化合物以治疗癌症、炎性疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪堆积的疾病和一些病毒感染以及提供男性避孕方法。因此,目前在医学上需要开发治疗这些适应症的新型药物。概述一方面,本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐,(I)其中Rx是C1-C3烷基;Y1是N或CRy,其中Ry是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基;A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3;且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个、一个或两个是N;A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7;且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个、一个或两个是N;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、NO2、Ga、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORa、-S(O)2Rc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基任选被选自–CN、-ORa、-S(O)2Rc、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc和Ga的一个取代基取代;X是CR9R10、O或N(R11);Y是O或N(R12);R9和R10各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、-ORd、-NRdRe或–C(O)NRdRe;R11和R12各自独立地为氢或C1-C3烷基;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中-(CR15R16)n-连接到含有A5、A6、A7和A8的环;其中m是1、2或3;n是0、1、2或3;W是键、O、N(R17)、-CH=CH-、–C(O)-N(R18)-、–S(O)2-N(R18)-、-N(R18)-C(O)-或-N(R18)-S(O)2-;其中R17是氢、C1-C6卤代烷基、Gc、-S(O)2Rf、-S(O)2N(Rg)2、-S(O)2N(Rg)C(O)Rf、-S(O)2N(Rg)C(O)ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基任选被选自–CN、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc和Gc的一个取代基取代;且R18在每次出现时独立地为氢、C1-C6卤代烷基、Gc、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基任选被选自–CN、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc和Gc的一个取代基取代;R13和R14在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、-ORd、-NRdRe或-C(O)NRdRe;R13和R14一起可以为氧代基团(oxogroup);R15和R16在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、-ORd、-NRdRe或-C(O)NRdRe;R15和R16一起可以为氧代基团;Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga或-(C1-C6亚烷基(alkylenyl))-Ga;Rc在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga;Rd在每次出现时独立地为氢、C1-C6卤代烷基、Gb或C1-C6烷基;其中所述C1-C6烷基任选被选自–CN、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc和Gb的一个取代基取代;Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb或-(C1-C6亚烷基)-Gb;Rf在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gc或-(C1-C6亚烷基)-Gc;Rg在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gc或-(C1-C6亚烷基)-Gc;Ga、Gb和Gc在每次出现时各自独立地为苯基、C3-C6环烷基、C4-C6杂环或C5-C6杂芳基,它们各自任选被1、2、3、4或5个Ru基团取代;Ru在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-ORh、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-SRh、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk或-(C1-C6亚烷基)-CN;Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;且Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。另一方面,本发明提供治疗或预防通过抑制BET改善的障碍的方法。此类方法包括给予对象单独或与可药用载体结合的治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐。一些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。另一方面,本发明涉及治疗对象癌症的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,癌症选自:听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferativechanges)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中,该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。在某些实施方案中,该附加治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。另一方面,本发明涉及治疗对象的疾病或病症的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐,其中所述疾病或病症选自:阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、心肌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、心力衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中,该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐,其中所述慢性肾脏疾病或病症选自:糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中,该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的急性肾脏损伤或疾病或病症的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐,其中所述急性肾脏损伤或疾病或病症选自:缺血再灌注诱发的、心脏手术和大手术诱发的、经皮冠状动脉介入治疗诱发的、造影剂诱发的、脓毒症诱发的、肺炎诱发的和药物毒性诱发的肾脏疾病。在某些实施方案中,该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的AIDS的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏症、代谢综合征、肝脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病变的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及通过抑制对象的精子发生来预防怀孕的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。本发明的另一方面提供式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物单独或与至少一种附加治疗剂组合在有或没有可药用载体的情况下在制造治疗或预防本文中公开的病症和障碍的药剂中的用途。还提供了包含单独或与至少一种附加治疗剂组合的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物或可药用盐的药物组合物。详述本文公开了式(I)的化合物(I)其中Rx、X、Y、Y1、L1、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在上文的发明概述和下文的详述中定义。此外,还公开了包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。本文公开的化合物可能含有一个或多个在本文中的任何取代基或式中出现多于一次的变量。变量在每次出现时的定义独立于其在另一次出现时的定义。此外,取代基的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才容许。稳定化合物是可从反应混合物中分离的化合物。定义要注意,除非上下文清楚地另有规定,如本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“a(一个)”、“an(一个)”和“the(该)”包括复数指代对象。因此,例如,提到“一种化合物”包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物,提到“任选一种可药用载体”是指单一的任选可药用载体以及一种或多种可药用载体,诸如此类。如说明书和所附权利要求书中所用,除非作出相反的规定,下列术语具有所指明的含义:本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。术语“亚烯基”是指衍生自具有2至6个碳原子的直链或支链烃并含有至少一个碳-碳双键的二价基团。亚烯基的代表性实例包括,但不限于,-CH=CH-和-CH2CH=CH-。本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下,烷基基团中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”指示,其中x为该取代基中的碳原子的最小数量,y为最大数量。因此,例如,“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基,且“C1-C3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指衍生自例如1至10个碳原子或1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1至4个碳原子(C1-C4亚烷基)或1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)或2至6个碳原子(C2-C6亚烷基)的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括,但不限于,-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2)--CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。本文所用的术语“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。C2-C6炔基的代表性实例包括,但不限于,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。本文所用的术语“环烷基”是指为单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基的基团。单环环烷基是含有3至8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是稠合到单环环烷基环上的单环环烷基。单环和双环环烷基可含有一个或两个亚烷基桥,各自在长度上由一个、两个、三个或四个碳原子构成且各桥连接该环系的两个不相邻碳原子。双环环系的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(octahydro-2,5-methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环烷基是单环环烷基,其中该单环环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二单环环烷基环。单环、双环和螺环烷基经由该环系内所含的任何可取代原子连接到母体分子部分。本文所用的术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文所用的术语“环烯基”是指单环或双环烃环基团。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。四元环系具有一个双键,五元或六元环系具有一个或两个双键,七元或八元环系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包括,但不限于,环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是稠合到单环环烷基上的单环环烯基,或稠合到单环环烯基上的单环环烯基。单环或双环环烯基环可含有一个或两个亚烷基桥,各自在长度上由一个、两个或三个碳原子构成且各自连接该环系的两个不相邻碳原子。双环环烯基的代表性实例包括,但不限于,4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯(pentalene)。单环和双环环烯基可经由该环系内所含的任何可取代原子连接到母体分子部分。本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“C1-C6卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-C6烷基。术语“C1-C3卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-C3烷基。卤代烷基的代表性实例包括,但不限于,氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和3,3,3-三氟丙基。本文所用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环和螺杂环的基团。单环杂环是还含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三元、四元、五元、六元、七元或八元碳环。三元或四元环含有0或1个双键和1个选自O、N和S的杂原子。当在杂环中存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时,这两个O原子或一个O原子和一个S原子不直接互相键合。五元环含有0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。五元杂环的实例包括在环中含有1个O;1个S;1个N;2个N;3个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个O和1个N;或1个O和2个N的那些。5元杂环基团的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。六元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元杂环的实例包括在环中含有1个O;2个O;1个S;2个S;1个N;2个N;3个N;1个S、1个O和1个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个S和1个O;1个S和2个O;1个Q和1个N;和1个O和2个N的那些。6元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1-噻喃基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。七元和八元环含有0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括,但不限于,氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合到苯基上的单环杂环、或稠合到单环环烷基上的单环杂环、或稠合到单环环烯基上的单环杂环、或稠合到单环杂环上的单环杂环。双环杂环的代表性实例包括,但不限于,苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。该单环杂环和双环杂环可含有一个或两个亚烷基桥或亚烯基桥或其混合物,各自由不多于四个碳原子构成且各自连接该环系的两个不相邻原子。这样的桥连杂环的实例包括,但不限于,氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。螺杂环是单环杂环,其中该单环杂环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环或双环杂环的第二环系。螺杂环的实例包括,但不限于,6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二噁烷(benzodioxine)-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。该单环、双环和螺杂环经由环系内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。杂环中的氮和硫杂原子可任选被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)且氮原子可任选被季铵化。本文所用的术语“C4-C6杂环”是指如上文定义的4、5或6元单环杂环。C4-C6杂环的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。该单环杂芳基是五元或六元环。五元环含有两个双键。五元环可能含有一个选自O或S的杂原子;或一个、两个、三个或四个氮原子和任选一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括,但不限于,呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。该双环杂芳基由稠合到苯基上的单环杂芳基、或稠合到单环环烷基上的单环杂芳基、或稠合到单环环烯基上的单环杂芳基、或稠合到单环杂芳基上的单环杂芳基、或稠合到单环杂环上的单环杂芳基构成。双环杂芳基的代表性实例包括,但不限于,苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。该单环和双环杂芳基经由该环系内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环中的氮原子可任选被氧化并可任选被季铵化。本文所用的术语“C5-C6杂芳基”是指如上所述的5或6元单环杂芳基环。C5-C6杂芳基的实例包括,但不限于,呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。本文所用的术语“氧代(oxo)”是指=O基团。如果一个部分被描述为“取代的”,则非氢基团代替该部分的任何可取代的原子的氢基团。因此,例如,取代的杂环部分是其中至少一个非氢基团代替该杂环上的氢基团的杂环部分。应该认识到,如果在一个部分上存在多于一个取代,则各非氢基团可以相同或不同(除非另行指明)。如果一个部分被描述为“任选取代的”,则该部分可为(1)未被取代,或(2)被取代。如果一个部分被描述为任选被多至特定数量的非氢基团取代,则该部分可为(1)未被取代;或(2)被多至该特定数量的非氢基团或被多至该部分上的可取代位置的最大数量取代,以较少者为准。因此,例如,如果一个部分被描述为任选被多至3个非氢基团取代的杂芳基,则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被多至仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如,四唑基(其只有一个可取代位置)任选被多至一个非氢基团取代。为进一步举例说明,如果氨基氮被描述为任选被多至2个非氢基团取代,则伯氨基氮任选被多至2个非氢基团取代,而仲氨基氮任选仅被多至1个非氢基团取代。术语“治疗”(“treat”,“treating”,和“treatment”)是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。术语“预防”(“prevent”,“preventing”,和“prevention”)是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。短语“治疗有效量”是指在独自或与用于治疗特定对象或对象群体的另一治疗剂联合给药时足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的化合物或其可药用盐的量。例如,在人类或其它哺乳动物中,治疗有效量可以在实验室或临床环境中实验测定或可以是美国食品和药物管理局或相当的外国机构针对所治疗的特定疾病和对象的指南要求的量。术语“对象”在本文中被定义为是指动物,如哺乳动物,包括但不限于,灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中,该对象是人。化合物本发明的化合物具有如上所述的通式(I)。式(I)的化合物中的可变基团的特定值(values)如下。这样的值可以酌情与上下文中规定的任何其它值、定义、权利要求或实施方案一起使用。Rx是C1-C3烷基。在某些实施方案中,Rx是甲基。Y1是N或CRy。在某些实施方案中,Y1是N或CRy,其中Ry是H。在某些实施方案中,Y1是N。在某些实施方案中,Y1是CRy。在一些这样的实施方案中,Ry是H。A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个、一个或两个是N。在某些实施方案中,A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个或一个是N。在某些实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N。在某些实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4。在某些实施方案中,A1、A2、A3和A4之一是N。在某些实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N。A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个、一个或两个是N。在某些实施方案中,A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个或一个是N。在某些实施方案中,A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是N,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8。在某些实施方案中,A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在某些实施方案中,A5、A6、A7和A8之一是N。在某些实施方案中,A5是N,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在某些实施方案中,A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、NO2、Ga、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORa、-S(O)2Rc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基任选被选自–CN、-ORa、-S(O)2Rc、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc和Ga的一个取代基取代。在某些实施方案中,R1、R3、R4和R8在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基;其中Ra是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中,R1、R3、R4和R8在每次出现时各自独立地为氢或卤素。在某些实施方案中,R1、R3、R4和R8是氢。在某些实施方案中,R1、R3和R8在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中,Ra是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中,R1、R3和R8在每次出现时各自独立地为氢或卤素。在某些实施方案中,R1、R3和R8是氢。在某些实施方案中,R5是氢或卤素。在一些这样的实施方案中,卤素是F。在某些实施方案中,R5是氢。在某些实施方案中,R5是卤素。在一些这样的实施方案中,卤素是F。在某些实施方案中,R6是氢或卤素。在一些这样的实施方案中,卤素是F或Cl。在某些实施方案中,R6是氢。在某些实施方案中,R6是卤素。在一些这样的实施方案中,卤素是F或Cl。在某些实施方案中,R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中,Ra是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中,R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORa。在一些这样的实施方案中,Ra是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这样的实施方案中,Ra是C1-C6卤代烷基。在一些这样的实施方案中,Ra是C1-C3卤代烷基。在一些这样的实施方案中,Ra是-CF3。在某些实施方案中,R7是氢、卤素或–CN。在某些实施方案中,R7是卤素。在一些这样的实施方案中,卤素是F或Cl。在一些这样的实施方案中,卤素是F。在一些这样的实施方案中,卤素是Cl。在某些实施方案中,R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc或C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基被选自-ORa和-S(O)2Rc的一个取代基取代。在某些实施方案中,R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc、-CH2-ORa或-CH2-S(O)2Rc。在一些这样的实施方案中,Ra是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基,Rb是氢或C1-C6烷基;且Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在某些实施方案中,R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc。在一些这样的实施方案中,Rb是氢或C1-C3烷基,且Rc是C1-C3烷基或未取代的环丙基。在一些这样的实施方案中,Rb是氢,且Rc是C1-C3烷基。在一些这样的实施方案中,Rb是氢,且Rc是甲基或乙基。在某些实施方案中,R2是-S(O)2Rc或-N(Rb)S(O)2Rc。在一些这样的实施方案中,Rb是氢,且Rc是C1-C3烷基。在一些这样的实施方案中,Rb是氢,且Rc是甲基或乙基。X是CR9R10、O或N(R11)。在某些实施方案中,X是CR9R10。在某些实施方案中,X是O。在某些实施方案中,X是N(R11)。Y是O或N(R12)。在某些实施方案中,Y是O。在某些实施方案中,Y是N(R12)。L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中-(CR15R16)n-连接到含有A5、A6、A7和A8的环;其中m是1、2或3;n是0、1、2或3;且W是键、O、N(R17)、-CH=CH-、–C(O)-N(R18)-、–S(O)2-N(R18)-、-N(R18)-C(O)-或-N(R18)-S(O)2-。在某些实施方案中,W是键、O、N(R17)、-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-。在某些实施方案中,W是O、N(R17)或-CH=CH-。在某些实施方案中,W是O或N(R17)。在某些实施方案中,W是O。在某些实施方案中,W是N(R17)。在某些实施方案中,W是-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-。在某些实施方案中,W是-CH=CH-。在某些实施方案中,W是-N(R18)-C(O)-。在式(I)的某些实施方案中,W是键。此类化合物可以由式(I-a)表示,(I-a)其中n是1或2,且Rx、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X、Y、Y1、R13、R14、R15、R16和m如上下文的概述和实施方案中所公开。在式(I)和(I-a)的某些实施方案中,m是3且n是2。在式(I)和(I-a)的某些实施方案中,m是3且n是1。在式(I)和(I-a)的某些实施方案中,m是2且n是1。在式(I)和(I-a)的某些实施方案中,m是1且n是1。在式(I)的某些实施方案中,m是1、2或3,n是1或2,且W是键。在式(I)的某些实施方案中,m是3,n是2,且W是键。在式(I)的某些实施方案中,m是3,n是1,且W是键。在式(I)的某些实施方案中,m是2,n是1,且W是键。在式(I)的某些实施方案中,m是1,n是1,且W是键。在式(I)的某些实施方案中,m是2,n是1,且W是O、N(R17)、-CH=CH-、-C(O)-N(R18)-、–S(O)2-N(R18)-、-N(R18)-C(O)-或-N(R18)-S(O)2-。在一些这样的实施方案中,W是O、N(R17)或-CH=CH-。在一些这样的实施方案中,W是O或N(R17)。在一些这样的实施方案中,W是O。在一些这样的实施方案中,W是N(R17)。在一些这样的实施方案中,W是-CH=CH-。在式(I)的某些实施方案中,n是0。此类化合物可以由式(I-b)表示(I-b)其中W是O、N(R17)、-CH=CH-、–C(O)-N(R18)-、–S(O)2-N(R18)-、-N(R18)-C(O)-或-N(R18)-S(O)2-;且Rx、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X、Y、Y1、W、R13、R14和m具有如上下文的概述和实施方案中公开的值。在式(I-b)的某些实施方案中,m是2或3。在一些这样的实施方案中,W是-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-。在一些这样的实施方案中,W是-CH=CH-。在一些这样的实施方案中,W是-N(R18)-C(O)-。在式(I)的某些实施方案中,m是2或3且n是0。在式(I)的某些实施方案中,m是2或3,n是0,且W是O、N(R17)、-CH=CH-、–C(O)-N(R18)-、–S(O)2-N(R18)-、-N(R18)-C(O)-或-N(R18)-S(O)2-。在一些这样的实施方案中,W是-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-。在一些这样的实施方案中,W是-CH=CH-。在一些这样的实施方案中,W是-N(R18)-C(O)-。R13和R14在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、-ORd、-NRdRe或-C(O)NRdRe;R13和R14一起可以为氧代基团。在某些实施方案中,R13和R14在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、-ORd、-NRdRe或-C(O)NRdRe。在某些实施方案中,R13和R14在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在某些实施方案中,R13和R14是氢。R15和R16在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、-ORd、-NRdRe或-C(O)NRdRe;R15和R16一起可以为氧代基团。在某些实施方案中,R15和R16在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、-ORd、-NRdRe或-C(O)NRdRe。在某些实施方案中,R15和R16在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在某些实施方案中,R15和R16是氢。R17是氢、C1-C6卤代烷基、Gc、-S(O)2Rf、-S(O)2N(Rg)2、-S(O)2N(Rg)C(O)Rf、-S(O)2N(Rg)C(O)ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基任选被选自–CN、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc和Gc的一个取代基取代。在某些实施方案中,R17是氢、C1-C6卤代烷基、Gc、-S(O)2Rf、-S(O)2N(Rg)C(O)Rf、-S(O)2N(Rg)C(O)ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)2或C1-C6烷基;其中所述C1-C6烷基任选被一个Gc基团取代。在一些这样的实施方案中,Gc是任选取代的C3-C6环烷基。在一些这样的实施方案中,Gc是未取代的环丙基。在一些这样的实施方案中,Rf和Rg在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在某些实施方案中,R17是氢或未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中,R17是未取代的C1-C6烷基。R18是氢、C1-C6卤代烷基、Gc、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基任选被选自–CN、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc和Gc的一个取代基取代。在某些实施方案中,R18是氢。上文已论述了取代基Rx、X、Y、Y1、L1、W、m、n、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R13、R14、R15、R16、R17和R18的各种实施方案。这些取代基实施方案可以组合形成式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物的各种实施方案。通过组合上文论述的取代基实施方案形成的式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物的所有实施方案在申请人的发明的范围内,并在下文中提供式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物的一些示例性实施方案。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物,其中Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个或一个是N;且A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个或一个是N。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物,其中Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基;且R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc或C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基被选自-ORa和-S(O)2Rc的一个取代基取代。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O,且Y是O。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物,其中Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个或一个是N;且A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个或一个是N。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;且L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中W是键、O、N(R17)、-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是1、2或3;n是1或2;且W是键。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是2,n是1,且W是O、N(R17)或-CH=CH-。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是2或3,n是0,且W是-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中W是键、O、N(R17)、-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-,X是O,且Y是O。在一些这样的实施方案中,A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个或一个是N;且A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个或一个是N。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是N,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是1、2或3;n是1或2;W是键,X是O,且Y是O。在一些这样的实施方案中,A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个或一个是N;且A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个或一个是N。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是N,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是2,n是1,W是O、N(R17)或-CH=CH-,X是O,且Y是O。在一些这样的实施方案中,A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个或一个是N;且A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个或一个是N。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是N,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是2或3,n是0,W是-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-,X是O,且Y是O。在一些这样的实施方案中,A1是N或CR1,A2是N或CR2,A3是N或CR3,且A4是N或CR4;其中A1、A2、A3和A4中的零个或一个是N;且A5是N或CR5,A6是N或CR6,A7是N或CR7,且A8是N或CR8;其中A5、A6、A7和A8中的零个或一个是N。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是N,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中W是键、O、N(R17)、-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-,X是O,Y是O;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基;且R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc或C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基被选自-ORa和-S(O)2Rc的一个取代基取代。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是1、2或3;n是1或2;W是键、X是O,Y是O,R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基;且R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc或C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基被选自-ORa和-S(O)2Rc的一个取代基取代。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是2,n是1,W是O、N(R17)或-CH=CH-,X是O,Y是O,R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基;且R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc或C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基被选自-ORa和-S(O)2Rc的一个取代基取代。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中Rx是甲基,Y1是N或CRy,其中Ry是H;L1是–(CR13R14)m-W-(CR15R16)n-;其中m是2或3,n是0,W是-CH=CH-或-N(R18)-C(O)-,X是O,Y是O,R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORa、-CN或未取代的C1-C6烷基;且R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc或C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基被选自-ORa和-S(O)2Rc的一个取代基取代。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中n是1或2;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;且R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc、-CH2-ORa或-CH2-S(O)2Rc。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中n是1或2;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc、-CH2-ORa或-CH2-S(O)2Rc;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;且A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是N,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中n是1或2;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc、-CH2-ORa或-CH2-S(O)2Rc;且R13、R14、R15和R16在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中n是1或2;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;且R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORa。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是3;n是2;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORa;且R13、R14、R15和R16在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是3;n是2;Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8是氢;R7是卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是3;n是2;Rx是甲基;Y1是N;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素或-CN;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是2;n是1;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORa;且R13、R14、R15和R16在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是2;n是1;Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8是氢;R7是卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是2;n是1;Rx是甲基;Y1是N;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素或-CN;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是1;n是1;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORa;且R13、R14、R15和R16在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是1;n是1;Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8是氢;R7是卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是1;n是1;Rx是甲基;Y1是N;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素或-CN;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是3;n是1;Rx是甲基;Y1是N或CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R7是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN或-ORa;且R13、R14、R15和R16在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中,Y1是N。在一些这样的实施方案中,Y1是CRy,其中Ry是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是3;n是1;Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;或A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是N;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8是氢;R7是卤素;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-a)的化合物,其中m是3;n是1;Rx是甲基;Y1是N;X是O;Y是O;A1是CR1,A2是CR2,A3是CR3,且A4是CR4;A5是CR5,A6是CR6,A7是CR7,且A8是CR8;或A5是CR5,A6是N,A7是CR7,且A8是CR8;R1、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或卤素;R7是氢、卤素或-CN;R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;R13、R14、R15和R16是氢;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-b)的化合物,其中Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;m是2或3;且W是–CH=CH-或–N(R18)-C(O)-。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-b)的化合物,其中Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;W是O、N(R17)、-CH=CH-、–C(O)-N(R18)-、-S(O)2-N(R18)-、-N(R18)-C(O)-或-N(R18)-S(O)2-;X是O,且Y是O。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-b)的化合物,其中Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;X是O,Y是O;m是2或3;W是–CH=CH-或-N(R18)-C(O)-;且R2是氢、-S(O)2Rc、-C(O)ORa、-S(O)2NRaRb、NRaRb、-N(Rb)S(O)2Rc、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)C(O)Rc、-CH2-ORa或-CH2-S(O)2Rc。在一些这样的实施方案中,R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;Rb是氢;且Rc是C1-C3烷基。在一个实施方案中,本发明涉及式(I-b)的化合物,其中Rx是甲基;Y1是CRy,其中Ry是H;X是O,Y是O;m是2或3;W是–CH=CH-或-N(R18)-C(O)-;且R2是-S(O)2Rc、-N(Rb)S(O)2Rc或-CH2-S(O)2Rc;Rb是氢;Rc是C1-C3烷基;R13、R14和R18是氢;且R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或卤素。式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物可含有一个或多个不对称取代的原子。式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物还可作为独立的立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物的独立的立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原材料合成制备或通过制备外消旋混合物接着使用本领域普通技术人员已知的方法拆分独立的立体异构体来制备。拆分的实例是例如,(i)使对映异构体的混合物连接到手性助剂上,通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物,接着释放光学纯的产物;或(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物还可包括由取代基围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮双键的取代基被指定为Z或E构型,围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。在本发明内,要理解的是,本文中公开的化合物可能表现出互变异构现象且所有互变异构体都包括在本发明的范围内。因此,本说明书中的式图仅代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。要理解的是,本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物并且不仅限于这些式图内所用的任一互变异构、几何或立体异构形式。本化合物使用ChemDrawUltraVersion12.0命名。式(I)的示例性化合物包括,但不限于:16-(乙基磺酰基)-2-甲基-7,8-二氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并(dioxacycloundecino)[3,2-c]吡啶-3(6H)-酮;3-(乙基磺酰基)-6-甲基-10,11-二氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环癸四烯并(dioxecino)[3,2-c]吡啶-7(6H)-酮;10-氯-16-(乙基磺酰基)-2-甲基-7,8-二氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并[3,2-c]吡啶-3(6H)-酮;17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并(dioxacyclododecino)[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;N-(10-氯-2-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并[3,2-c]吡啶-16-基)乙磺酰胺;N-(10,12-二氟-2-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并[3,2-c]吡啶-16-基)乙磺酰胺;16-氨基-10-氯-2-甲基-7,8-二氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并[3,2-c]吡啶-3(6H)-酮;17-氨基-11-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;N-(11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;1-(10-氯-2-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并[3,2-c]吡啶-16-基)-3-乙基脲;N-(10-氯-2-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并[3,2-c]吡啶-16-基)乙酰胺;N-(10-氯-2-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十一碳四烯并[3,2-c]吡啶-16-基)甲磺酰胺;11-氯-17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;N-(11,13-二氟-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;(E)-N-(12-氯-2-甲基-3-氧代-3,6,7,10-四氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十三碳五烯并[3,2-c]吡啶-18-基)乙磺酰胺;(E)-N-(12-氯-2-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十三碳五烯并[3,2-c]吡啶-18-基)乙磺酰胺;N-(11-氯-2,6-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;(E)-N-(11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;N-(12-氯-2-甲基-3-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2H-二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十三碳五烯并[3,2-c]吡啶-18-基)乙磺酰胺;17-(乙基磺酰基)-11,13-二氟-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;17-(环丙基磺酰基)-11,13-二氟-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;17-(乙基磺酰基)-11-氟-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;17-(乙基磺酰基)-12-氟-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;(E)-12-氯-17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7-二氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;12-氯-17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;N-(2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢苯并[4,5][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c:7,8-c']二吡啶-17-基)乙磺酰胺;11-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-3(2H)-酮;17-氨基-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[4,5][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c:7,8-c']二吡啶-3(2H)-酮;N-[2-甲基-3-氧代-11-(三氟甲基)-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基]乙磺酰胺;N-[2-甲基-3-氧代-11-(三氟甲氧基)-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基]甲磺酰胺;11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-17-甲酸甲酯;17-氨基-11-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-3(2H)-酮;N-(11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-17-基)乙磺酰胺;11-氯-17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-3(2H)-酮;N-(11,13-二氟-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-17-基)乙磺酰胺;11-氯-2-甲基-17-[(甲基磺酰基)甲基]-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;N-[2-甲基-3-氧代-11-(三氟甲氧基)-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基]乙磺酰胺;11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-17-甲酸;11-氯-17-(羟甲基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-3(2H)-酮;11-氯-2-甲基-17-((甲基磺酰基)甲基)-6,7,8,9-四氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-3(2H)-酮;N-(3-氯-12-甲基-11-氧代-5,6,7,8,11,12-六氢苯并[4,5][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[7,8-b:3,2-c']二吡啶-15-基)乙磺酰胺;17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[4,5][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c:7,8-c']二吡啶-3(2H)-酮;11,13-二氟-2-甲基-17-((甲基磺酰基)甲基)-6,7,8,9-四氢苯并[11,12][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-3(2H)-酮;N-(12-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)甲磺酰胺;N-(11-氰基-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;N-(12-甲基-11-氧代-5,6,7,8,11,12-六氢苯并[4,5][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[7,8-b:3,2-c']二吡啶-15-基)乙磺酰胺;N-(11-氰基-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)甲磺酰胺;N-(11,12-二氟-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;N-(11-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;N-(11-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)甲磺酰胺;N-(2-甲基-3-氧代-11-(三氟甲基)-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)甲磺酰胺;N-(12-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;11-氯-17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮;17-(乙基磺酰基)-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]哒嗪-11-甲腈;N-(11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]哒嗪-17-基)乙磺酰胺;N-(11-氰基-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]哒嗪-17-基)乙磺酰胺;17-(乙基磺酰基)-11,13-二氟-2-甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮;N-(11,13-二氟-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]哒嗪-17-基)乙磺酰胺;17-(乙基磺酰基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]吡啶并[3',4':7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮;17-(乙基磺酰基)-2,13-二甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[4,5:7,8][1,6]二氧杂环十二碳五烯并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮;N-(11-氯-8-乙基-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯(dioxazacyclododecin)-17-基)乙磺酰胺;N-(8-乙酰基-11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基)乙酰胺;17-氨基-11-氯-2-甲基-7,8-二氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-3,9(2H,6H)-二酮;N-(11-氯-2-甲基-3,9-二氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基)乙磺酰胺;N-(11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7-四氢-9H-二苯并[6,7:9,10][1,4,8]三氧杂环十二碳四烯[11,12-c]吡啶-17-基)乙磺酰胺;N-[11-氯-2-甲基-8-(甲基磺酰基)-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基]乙磺酰胺;N-(8-乙酰基-11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基)乙磺酰胺;11-氯-17-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7-四氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-8(9H)-甲酸乙酯;11-氯-N-乙基-17-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7-四氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-8(9H)-甲酰胺;11-氯-17-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7-四氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-8(9H)-甲酸叔丁酯;N-(11-氯-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基)乙磺酰胺;N-[11-氯-8-(环丙基甲基)-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基]乙磺酰胺;N-[11-氯-2-甲基-3-氧代-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基]乙磺酰胺;N-(11-氯-8-环丁基-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9-六氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-17-基)乙磺酰胺;({11-氯-17-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基-3-氧代-2,3,6,7-四氢二苯并[f,i]吡啶并[3,4-k][1,8,4]二氧杂氮杂环十二碳五烯-8(9H)-基
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