本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种氟啶胺的制备方法。
背景技术：
氟啶胺，化学名为3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对-甲苯胺，分子结构式为：
氟啶胺是一种广谱杀菌剂，对灰葡萄孢引起的多种灰霉病有特效，对疫霉病、腐菌核病、黑斑病、黑星病和其他的病原体病害有良好的防治效果。除了杀菌活性外，氟啶胺还显示出对红蜘蛛等的杀螨活性。
目前，氟啶胺的合成方法主要采用化合物A(2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶)和化合物B(2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯)在碱和溶剂作用下，制备得到氟啶胺，其反应中主要的副产物为化合物D(2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯的水解物3-氯-4-三氟甲基-2,6-二硝基苯酚)，具体反应方程式如下。
在该合成方法中，溶剂和碱的选择对反应收率和氟啶胺的产品纯度影响较大，其中，对溶剂的筛选尤为重要，其目的在于找到反应更加完全、使用量少的溶剂，以获得好的产品质量和较低的成本；同时，由于使用碱，体系有水生成，再加上回收的溶剂会带有或多或少的水分，而水分导致水解杂质化合物D的生成，所以，必须找到可以容忍一定水分而少生成化合物D的溶剂为优选。
现有技术中，专利WO2009017241中通过提高碱的用量来避免水解副反应产生，文中分别以MIBK/AcOEt/二氧六环/THF/DME等为溶剂，以8当量的液碱作碱，以80-90％的收率制 得氟啶胺。专利WO2009017239中使用无水叔丁醇为溶剂，固体氢氧化钠(3当量)为碱，以78％得率制得氟啶胺；当使用含水叔丁醇为溶剂，并采用48％液碱，通过增加碱的当量至8当量，也能得到72％得率的氟啶胺。上述专利采用了优选的碱和溶剂，得到一定得率的氟啶胺。但是，探寻更高得率和纯度的氟啶胺以及对氟啶胺副产物抑制效果良好的溶剂对于工业化生产仍然是具有极其显著的意义。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种氟啶胺的制备方法，用于解决现有技术中缺乏高纯度及高得率的氟啶胺的制备方法的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种氟啶胺的制备方法，以2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯为原料，以无机碱为碱，以2-甲基四氢呋喃为溶剂，反应制得氟啶胺。
具体反应式如下：
所述一种氟啶胺的制备方法，具体包括以下步骤：
1)分别加入2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯、无机碱、2-甲基四氢呋喃混合后搅拌反应；
优选地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯的投料摩尔比为0.95-1.20:1。
更优选地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯的投料摩尔比为0.95-1.02:1。
具体地，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或多种组合。
优选地，所述无机碱为氢氧化钾。
更优选地，所述氢氧化钾选用工业级纯度为85wt％以上的固体氢氧化钾。
更优选地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与氢氧化钾的摩尔之比为1:1-8。
最优选地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与氢氧化钾的摩尔之比为1:2-4。
优选地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2-甲基四氢呋喃的质量之比为1:0.5-20。
更优选地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2-甲基四氢呋喃的质量之比为1:1.0-5.0。
进一步地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2-甲基四氢呋喃的质量之比为1:1.0-2.5。
最优选地，所述2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2-甲基四氢呋喃的质量之比为197:300-400。
优选地，所述2-甲基四氢呋喃中的含水量为0.5-3.7wt％。所述2-甲基四氢呋喃在反应前无需去除所含水量。
优选地，所述混合后搅拌反应时间为2-20h。更优选地，所述混合后搅拌反应时间为2-6h。
优选地，所述混合后搅拌反应温度为-20-150℃。
更优选地，所述混合后搅拌反应温度为20-80℃。
最优选地，所述混合后搅拌反应温度为20-25℃。
优选地，所述搅拌为常规的机械搅拌方式。所述混合后搅拌反应在常压下进行。
2)再加水溶解至澄清后，静置分液取有机相进行蒸馏浓缩、脱溶，再加入少量水打浆，过滤、干燥后即制得氟啶胺。
优选地，所述加水溶解的加水量以能够使反应液澄清为宜。
优选地，所述蒸馏浓缩、脱溶为常压蒸馏浓缩并脱溶至无液体蒸出。
优选地，所述蒸馏温度低于100℃。更优选地，所述蒸馏温度为60-99℃。
优选地，所述加入少量水打浆的加水量以能够顺利搅拌为宜。
优选地，所述过滤为采用滤纸、滤布或滤网进行的常温常压过滤。
优选地，所述干燥在低于100℃下进行。更优选地，所述干燥温度为50-99℃。
如上所述，本发明提供的一种氟啶胺的制备方法，以氢氧化钾为碱，以2-甲基四氢呋喃为溶剂，在室温下反应制得高纯度及高收率的氟啶胺，具有以下有益效果：
(1)对于农药原药来讲，杂质较多意味着纯化收率下降以及产品含量下降，而本发明中以2-甲基四氢呋喃作为溶剂时，相比同属醚类溶剂的四氢呋喃、DME等，水解的副产物(化合物D：3-氯-4-三氟甲基-2,6-二硝基苯酚)生成量明显少，摩尔收率最高达到98.4％，纯度最高达到99.8％。
(2)本发明采用2-甲基四氢呋喃为溶剂，其反应选择性好，可以在较浓的状态下或者较高的温度下进行，也可以缩短反应时间，增加单釜投料量，降低溶剂配比，单套设备产能增大，适合工业化生产。
(3)本发明采用2-甲基四氢呋喃为溶剂，溶剂可以回收直接套用，因此溶剂的单耗和处理成本降低，且反应条件温和，操作简单，大大简化了工业化过程，也无需在工业实施过程中使用复杂的除水设备，能耗较小。
(4)本发明中使用的碱的用量减少，利于降低成本和节能环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
以下实施例中使用的试剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃(THF)、甲基异丁酮(MIBK)、丁酮(MEK)、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙二醇二甲醚(DME)、乙酸乙酯(AcOEt)、2-甲基四氢呋喃、2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯、氢氧化钾、氢氧化钠等均为本领域常规使用的试剂。高效液相色谱分析仪(HPLC)、核磁共振(NMR)均为本领域常规使用的仪器。
实施例1
将1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.02摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，3.0摩尔85％氢氧化钾与400g的2-甲基四氢呋喃(水分含量0.5％)置于2L四口反应瓶中，在25℃常温下搅拌反应6小时。
取1滴反应液于取样管，加1滴稀盐酸使反应液的pH＜6呈酸性，然后使用乙腈作为溶剂稀释反应液至2ml，再取其中1ml进行HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为97.7％，反应后产物中各组分的具体含量见表1。
其中，高效液相色谱法的检测条件为：仪器：Agilent 1200型高效液相色谱仪；色谱柱：Symmetry C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；柱温：40℃；检测波长：240nm；流速：1mL/min；进样量：10μL；Post time：5min；流动相：A相：0.1％HCOOH(H2O)，B相：0.1％HCOOH(ACN)；分析时间：30min；梯度洗脱。具体梯度洗脱程序：0～5min，A相：B相体积比为70：30-50：50；5～25min，A相：B相体积比为50：50-5：95；25～30min，A相：B相体积 比为5：95-5：95。外标法是指移取一系列稀释后不同体积的氟啶胺标准样品(市售，纯度含量为100％)，采用高效液相色谱仪进样分析，获得标准样品含量与峰面积的线性关系，绘制相应的标准工作曲线，计算得到各标准工作曲线的回归方程；再将反应样品采用高效液相色谱仪检测后获得的色谱峰面积代入标准工作曲线的回归方程中，可得到反应样品的含量。
然后，加水溶解至澄清，静置分液取有机相在低于100℃的蒸馏温度下进行常压蒸馏浓缩并脱溶至无液体蒸出，再加入少量水打浆，过滤、在低于100℃下干燥后即制得氟啶胺成品，成品重量为454g。
再采用HPLC检测成品纯度含量为99.6％，摩尔收率为97.5％，其中HPLC检测条件与上述测定反应液中氟啶胺含量的HPLC检测条件相同。
鉴定结果：
Mp：114℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝10.04(m,1H)；8.75(s,1H)；8.35(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3):δ＝154.1,149.6,144.9,143.3,135.8,132.5,127.1,125.4,123.4,121.8,119.8,118.2。
实施例2
将1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.02摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，3.0摩尔氢氧化钾(85％)与400g的2-甲基四氢呋喃(水分3.7％)置于2L四口反应瓶中，在25℃常温下搅拌反应6小时。
取1滴反应液于取样管，加1滴稀盐酸使反应液的pH＜6呈酸性，然后使用乙腈作为溶剂稀释反应液至2ml，再取其中1ml进行HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为97.6％，反应后产物中各组分的具体含量见表1。HPLC的检测条件同实施例1。
然后，加水溶解至澄清，静置分液取有机相在低于100℃的蒸馏温度下进行常压蒸馏浓缩并脱溶至无液体蒸出，再加入少量水打浆，过滤、在低于100℃下干燥后即制得氟啶胺成品，成品重量为452g，再采用相同检测条件的HPLC检测其纯度含量为99.6％，摩尔收率97.0％。鉴定结果同实施例1。
实施例3
将1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.05摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，4.0摩尔85％氢氧化钾与300g的2-甲基四氢呋喃(水分含量0.5％)置于2L四口反应瓶中，在 20℃常温下搅拌反应4小时。
取1滴反应液于取样管，加1滴稀盐酸使反应液的pH＜6呈酸性，然后使用乙腈作为溶剂稀释反应液至2ml，再取其中1ml进行HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为98.4％，反应后产物中各组分的具体含量见表1。HPLC的检测条件同实施例1。
然后，加水溶解至澄清，静置分液取有机相在低于100℃的蒸馏温度下进行常压蒸馏浓缩并脱溶至无液体蒸出，再加入少量水打浆，过滤、在低于100℃下干燥后即制得氟啶胺成品，成品重量为457g，再采用相同检测条件的HPLC检测其纯度含量为99.8％，摩尔收率为98.0％。鉴定结果同实施例1。
实施例4
将1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.05摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，4.0摩尔95％氢氧化钾与300g的2-甲基四氢呋喃(水分含量0.5％)置于2L四口反应瓶中，在80℃下搅拌反应2小时。
取1滴反应液于取样管，加1滴稀盐酸使反应液的pH＜6呈酸性，然后使用乙腈作为溶剂稀释反应液至2ml，再取其中1ml进行HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为96.8％，反应后产物中各组分的具体含量见表1。HPLC的检测条件同实施例1。
然后，加水溶解至澄清，静置分液取有机相在低于100℃的蒸馏温度下进行常压蒸馏浓缩并脱溶至无液体蒸出，再加入少量水打浆，过滤、在低于100℃下干燥后即制得氟啶胺成品，成品重量为450g，再采用相同检测条件的HPLC检测其纯度含量为99.4％，摩尔收率96.4％。鉴定结果同实施例1。
实施例5
将1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.10摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，8.0摩尔氢氧化钠(工业级，纯度含量≥96.0％)与400g的2-甲基四氢呋喃(水分含量0.5％)置于2L四口反应瓶中，在30℃下搅拌反应20小时。
取1滴反应液于取样管，加1滴稀盐酸使反应液的pH＜6呈酸性，然后使用乙腈作为溶剂稀释反应液至2ml，再取其中1ml进行HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为86.1％，反应后产物中各组分的具体含量见表1。HPLC的检测条件同实施例1。
然后，加水溶解至澄清，静置分液取有机相在低于100℃的蒸馏温度下进行常压蒸馏浓缩并脱溶至无液体蒸出，再加入少量水打浆，过滤、在低于100℃下干燥后即制得氟啶胺成 品，成品重量为364g，再采用相同检测条件的HPLC检测其纯度含量为96.2％，摩尔收率78％。
实施例6
取1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.02摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，选择2摩尔85％氢氧化钾与300g的2-甲基四氢呋喃(水分含量0.5％)置于2L四口反应瓶中，在20℃下搅拌反应18小时。采用与实施例1相同的反应过程、相同检测条件的HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为81.8％。其反应后产物中各组分的具体含量见表1。
取1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.05摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，选择6摩尔85％氢氧化钾与400g的2-甲基四氢呋喃(水分含量0.5％)置于2L四口反应瓶中，在40℃下搅拌反应12小时。采用与实施例1相同的反应过程、相同检测条件的HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为95.2％。其反应后产物中各组分的具体含量见表1。
同时，取1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.02摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，选择4摩尔85％氢氧化钾与四氢呋喃(水分0.1％)置于2L四口反应瓶中，在25℃下搅拌反应20小时。采用与实施例1相同的反应过程、相同检测条件的HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为89.2％。其反应后产物中各组分的具体含量见表1。
同时，取1.00摩尔2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，1.05摩尔2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，选择4摩尔85％氢氧化钾与DME(水分0.1％)置于2L四口反应瓶中，在25℃下搅拌反应20小时。采用与实施例1相同的反应过程、相同检测条件的HPLC检测并采用外标法定量，测定获得反应液中氟啶胺含量为93.6％。其反应后产物中各组分的具体含量见表1。
由表1可知，使用不同的溶剂制备氟啶胺时，虽然2-甲基四氢呋喃与四氢呋喃、DME等同属醚类溶剂，但对本反应的效用有明显差异，2-甲基四氢呋喃为溶剂时反应时间短、选择性高、水解的副产物(化合物D)生成量明显少。对于农药原药来讲，杂质较多意味着纯化收率下降以及产品含量下降。2-甲基四氢呋喃为溶剂的反应经过后处理后，摩尔收率最高达到98.4％。结合实施例1-5中数据，可知采用2-甲基四氢呋喃为溶剂，其制备氟啶胺的纯度最高达到99.8％。同时，在以2-甲基四氢呋喃为溶剂制备氟啶胺时，碱的种类和用量对反应转化率和反应时间也有较大的影响，本发明中与溶剂2-甲基四氢呋喃最匹配的无机碱为氢氧化钾。
表1
实施例7
将实施例2、3中分别使用2-甲基四氢呋喃(水分含量0.5％)、2-甲基四氢呋喃(水分含量3.7％)为溶剂进行反应后产物中各组分的具体含量，与专利WO2007060662、WO2009054210中使用其它溶剂进行反应后产物中各组分的具体含量进行比较，具体数据见 表2。
表2
由表2可知，制备氟啶胺以2-甲基四氢呋喃为溶剂优于已有报道的专利溶剂，从氟啶胺的含量、化合物D的生产量以及其它杂质总和等指标都显示出其优越性。
所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。