本发明涉及在化工领域中S-卡维地洛的制备技术，具体涉及制备卡维地洛重要中间体1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇的方法。
背景技术：
据WHO预计，全球每年因心脑血管疾病死亡的人数至少有1200万人，心脑血管疾病已成为人类健康的头号敌人。在2009年得全球20大畅销药物中，心脑血管疾病药物占到了6个。在全球范围内是第一大类药，约占药品总市场份额的20％；在国内心脑血管药属于第二大类药，约占全国药品销售总额的15％。卡维地洛(达利全和Coreg)自上市以来就一直表现出强劲的市场竞争力，2003年Coreg的销售收入达5.61亿美元；到2007年，Coreg的全球药品销售额突破10亿美元，排名第35位。
根据Nichols AJ(1989)报道，S-卡维地洛的β-受体阻断剂活性作用是R-卡维地洛的100倍，两者的α-受体阻断剂活性相当。根据国际相关报道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究发现仅S-卡维地洛具有β-受体阻断作用，而R-卡维地洛具有增强交感活性作用，通过α-受体阻断而降低血压。S-卡维地洛是卡维地洛的升级换代产品。
1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇(化合物I)是合成卡维地洛及S-卡维地洛的重要中间体，其是由4-(环氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑(化合物II)与苄胺(化合物III)通过亲核取代反应得到，该方法有着原料成本低，生产工艺简单等优点，但是该工艺存在着产物I转化率不高，副产物难以分离等问题。
在化合物I的传统生产工艺中，是直接将反应原料II和III全混合进行反应，这样的投料方式很容易造成产物I中的仲胺基上的剩余的质子，仍然具有亲核进攻能力，会继续和未反应的II进行反应，生成副产物二聚体。从而大大降低了 目标产物的收率，因此如何在反应过程中有效地抑制二聚体的产生，是该工艺能否适应工业化大生产的关键所在。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是提供一种制备卡维地洛重要中间体1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇(I)的方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备卡维地洛重要中间体1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇的方法，包括以下步骤：先将苄胺加入到反应釜中，升温至反应温度，强烈搅拌反应，反应过程中将4-(环氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑以一定流速滴入釜中进行反应，反应结束后，产物1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇从反应釜底部放出，通过重结晶，可得到高纯度的化合物1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇，其中，所述4-(环氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑和苄胺的摩尔配比是1:1.5～1:5。
其中，上述的反应温度在40～80℃。
其中，上述的反应时间在1～12 h。
其中，上述的重结晶包括乙酸乙酯、石油醚、正己烷、二氯甲烷。
其中，上述的重结晶的析晶温度在0～20℃。
其中，上述的重结晶的析晶时间在12～20 h
有益效果：本发明具有以下优点：本发明主要解决现有技术生产化合物I过程中生成副产物二聚体的影响。本发明通过采用滴加4-(环氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑(II)至苄胺(III)从而有效地抑制了副产物二聚体的生成，大大提高了目标产物I的产率，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的目标产物I的产率大于95％，化学纯度大于98％。
附图说明
图1为本发明反应釜的结构示意图；
图1中的标记为：1.加料漏斗、2.反应釜。
具体实施方式
实施例1
反应底物及产物定性定量检测方法为：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流动相：乙腈:磷酸盐缓冲液(pH 3.6)(35:65)；UV检测波长243nm；流速：1.0mL/min；柱温35℃。
先将化合物III加入到反应釜中，升温至反应温度80℃，强烈搅拌反应，将化合物II滴入釜中进行反应，控制反应物II与III的摩尔配比是1:1.5，反应4h，产物I从反应釜底部放出，加入二氯甲烷加热溶解，并冷却至10℃下进行重结晶12h，得到的产物I的产率大于95.58％，化学纯度大于98.99％。
实施例2
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
先将化合物III加入到反应釜中，升温至反应温度60℃，强烈搅拌反应，将化合物II滴入釜中进行反应，控制反应物II与III的摩尔配比是1:2.5，反应12h，产物I从反应釜底部放出，加入乙酸乙酯加热溶解，并冷却至20℃下进行重结晶20h，得到的产物I的产率大于96.37％，化学纯度大于98.45％。
实施例3
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
先将化合物III加入到反应釜中，升温至反应温度50℃，强烈搅拌反应，将化合物II滴入釜中进行反应，控制反应物II与III的摩尔配比是1:3.5，反应8h，产物I从反应釜底部放出，加入正己烷加热溶解，并冷却至30℃下进行重结晶15h，得到的产物I的产率大于97.21％，化学纯度大于98.84％。
实施例4
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
先将化合物III加入到反应釜中，升温至反应温度40℃，强烈搅拌反应，将化合物II滴入釜中进行反应，控制反应物II与III的摩尔配比是1:5，反应1h，产物I从反应釜底部放出，加入石油醚加热溶解，并冷却至0℃下进行重结晶18h，得到的产物I的产率大于97.79％，化学纯度大于98.41％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。