一种中心手性-轴手性缺电子双膦配体及其合成和应用的制作方法

本发明涉及一种中心手性-轴手性缺电子双膦配体的合成方法。

背景技术：

手性双膦配体是不对称催化反应中重要的一类配体，特别是在过渡金属催化的反应中起着重要的作用，因此设计和合成手性双膦配体仍然是目前科学研究中的重要内容。(文献1：Tang,W.；Zhang,X.Chem.Rev.2003,103,3029.)

目前，已报道的双膦配体中多为富电子的双膦配体(相对于三苯基膦)，对于缺电子的双膦配体还不系统。(文献2：Genet,J.P.；Ayad,T.；Ratovelomanana-Vidal,V.Chem.Rev.2014,114,2824.)

在目前报道的研究中，人们发现在一些过渡金属催化的反应中使用缺电子的双膦配体对反应的活性和选择性有着较大的改变。相对于给电子的双膦配体，缺电子的双膦配体往往能取得更好的催化效果。1991年，Achiwa小组首次合成了含氟的缺电子配体BIFUP和FUPMOP，自此，相继研究出一系列在富电子双膦配体基础上进行氟修饰的缺电子双膦配体，而且能够进行很好的对映选择性控制。(文献3：Pollock,C.L.；Saunders,G.C.；Smyth,E.C.M.S.；Sorokin,V.I.J.Fluorine Chem.2008,129,142.)其中比较典型的配体如，2004年Ratovelomanana-Vidal研究组首次合成的缺电子手性配体DifluorPhos，该配体在SegPhos的亚甲基部分引入了两个带有强吸电子性质的氟原子。在钌催化的不对称氢化反应中，DifluorPhos的催化效果都明显好于其他的配体。(文献4：Jeulin,S.；Duprat de Paule,S.；Ratovelomanana-Vidal,V.；Genêt,J.-P.；Champion,N.；Dellis,P.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,320.)在2009年，Korenaga小组合成了一种新的缺电子手性配体MeO-F₂₈-BiPhep，并把该配体应用到铑催化的芳基硼酸对烯烃的1,4-加成反应中，结果发现在室温条件下该反应就能很好的发生，并能取得很好的对映选择性。(文献5：Korenaga,T.；Osaki,K.；Maenishi,R.；Sakai,T.Org.Lett.2009,11,2325.)作者进一步的研究发现，该配体对于1,4-加成反应有着很好的催化效率，转化频率(TOF)和转化数(TON)分别高达53000h^-1和320,000。(文献6：Korenaga,T.；Maenishi,R.；Hayashi,K.；Sakai,T.Adv.Synth.Catal.2010,352,3247.)最近，通过对MeO-BiPhep配体骨架的改造，我们也合成了一系类缺电子的轴手性双膦配体，并将其应用到铱催化的喹啉不对称氢化反应中。我们发现相对于MeO-BiPhep，在双芳基骨架上引入吸电子基团可以显著提高配体的活性和选择性。当使用引入最强吸电子基团三氟甲磺酰基的配体(S)-TfO-BiPhep时以及三氟甲基修饰的(S)-CF₃O-BiPhep配体，其氢化效率得到很大提高。(文献7：Zhang,D.-Y.；Wang,D.-S.；Wang,M.-C.；Yu,C.-B.；Gao,K.；Zhou,Y.-G.Synthesis 2011,2796；文献8：Zhang,D.-Y.；Yu,C.-B.；Wang,M.-C.；Gao,K.；Zhou,Y.-G.Tetrahedron Lett.2012,53,2556.)

从上面的例子中，我们可以看出吸电子效应对双膦配体的活性和选择性有着显著的影响，特别是当引入吸电子能力很强的氟原子时。大位阻缺电子双膦配体相对于富电子双膦配体有以下优势：1)可以很好地利用π-受体特性；2)配体位阻大有利于还原消除；3)缺电子双膦配体较富电子双膦配体通常还原消除更快一些。(文献9：Hartwig,J.F.Inorg.Chem.2007,46,1936.)轴手性缺电子双膦配体已经陆续被研究，但是中心手性-缺电子双膦配体到目前为止还没有研究，所以我们设计和合成了一种基于C₃-TunePhos骨架，中心手性-轴手性的含氟缺电子双膦配体。从双(磷酸二乙酯)化合物出发先进行还原得到膦氢化合物，再进一步合成膦氯化合物，最后与芳基格氏试剂反应得到配体。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种具有中心手性-轴手性的缺电子双膦配体及其合成方法，并进一步将其应用于芳基硼酸对不饱和烯烃的1,4-加成反应。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一类缺电子中心手性-轴手性双膦配体，该配体可以是消旋的或光学活性的，它具有下述结构：

其中：

R¹为C1-C10烷基或芳基，R²为含有1个以上F的C1-C10的烷基或含有缺电子基团的苯基：R¹所述芳基为苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、卤素中一种或二种以上的取代苯基；R²中的芳基可为含有F或CF₃中的一个或多个或两者都有；n为1-5；

R²MgBr为原位制备的格氏试剂；

本发明从双(磷酸二乙酯)化合物出，经过还原、氯化、芳基化三步实现该中心手性-轴手性缺电子双膦配体的合成。本发明操作简便，分离纯化步骤少，合成的双膦配体有特殊的缺电子效应。

本发明提供的是一类具有缺电子轴手性双膦配体的设计和合成，其合成路线如下：

其中：

R¹为C1-C10烷基或芳基，R²为含有1个以上F的C1-C10的烷基或含缺电子基团的苯基：R¹所述芳基为苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、卤素中一种或二种以上的取代苯基；R²中的芳基可为含有F或CF₃中的一个或多个或两者都有；n为1-5；

R²MgBr为原位制备的格氏试剂；

反应步骤为：

a)将LiAlH₄、有机溶剂加入到反应瓶中，降温至-50℃，加入TMSCl，然后滴加1的THF溶液(0.05-0.2M)，缓慢升至室温，反应3小时，加入甲醇，淬灭反应，加入NaOH的水溶液，反应液过滤、分液、水洗，再次分液，用无水硫酸钠干燥，真空冷肼将溶剂抽干，得到棕黄色黏液-膦氢化合物，进行下一步反应。

b)氮气保护下，在耐压管中加入三光气，在反应瓶中加入336和有机溶剂，将其溶解后加入到封管中，迅速关闭封管，反应在20-40℃条件下剧烈搅拌24-72小时。将其反应液转移至恒压滴液漏斗中，在-78℃下滴入到步骤a得到的膦氢化合物的有机溶剂中(0.05-0.2M)，滴毕转移至常温条件下反应24-72小时，将溶剂抽干，得到膦氯化合物。

c)将含有缺电子基团的芳基化合物制备成格氏试剂，将步骤b得到的膦氯化合物溶于有机溶剂中，在-78℃下加入到格氏试剂中(0.1-0.4M)，低温条件下反应1-3小时，转移至室温反应5-24小时，淬灭反应，标准处理后柱层析得到中心手性-轴手性缺电子双膦配体。

所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙醚，1,4-二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，乙腈，乙酸乙酯，丙酮，甲醇，乙醇中的一种或两种以上的混合。

步骤a所用的还原剂为LiAlH₄和TMSCl的混合物。

步骤b所用的氯试剂为三光气和336。

本发明具有以下优点：

1.原料易得。

2.反应步骤少。

3.合成的双膦配体具有特殊的缺电子效应。

4.分离步骤少。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。

实施例：二(3,4,5-三氟苯基)膦配体(2a)的合成

氮气保护下，将LiAlH₄(455mg,12mmol)、THF(10mL)加入到100mL Schlenk瓶中，降温至-40℃，滴加TMSCl(1.1mL,12mmol)，加毕低温搅拌0.5小时，滴加1a的THF溶液20mL，缓慢升至室温，反应3小时，缓慢加入脱气甲醇7mL，加入6mL 30％的NaOH的脱气水溶液，反应液在氮气保护下过滤、分液、脱气水洗涤，再次分液，用无水硫酸钠干燥，用脱气乙醚萃取，真空冷肼将溶剂抽干，得到棕黄色黏液为膦氢化合物。

氮气保护下，在耐压管中加入三光气(1.187g,4mmol)，在Schlenk瓶中加入336(95mg,0.234mmol)和重蒸甲苯3mL，将其溶解后加入到封管中，迅速关闭封管，反应在35℃条件下剧烈搅拌三天。将其反应液转移至恒压滴液漏斗中，在-78℃滴入到上述膦氢化合物的DCM溶液(20mL)中，滴毕转移至常温条件下反应，有气泡快速冒出。反应三天，将溶剂抽干，得到膦氯化合物。

氮气保护下，在Schlenk瓶中加入镁屑(428mg,17.6mmol)，加入THF(5mL)，加入100mg一粒碘，在恒压滴液漏斗中加入30mL 3,4,5-三氟溴苯溶液，滴几滴到体系中，加热66℃引发反应，继续滴入该溶液，滴毕在50℃条件下反应1小时，转移至-78℃冷浴中，将上述膦氯化合物的THF溶液(30mL)逐滴加到17.6mmol溴苯的格氏试剂中。加毕，保持低温1.5小时，然后缓慢升至室温，搅拌1小时。得到深红棕色微悬液，TLC检测反应完全。0℃下加入饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，快速柱层析纯化，三步总收率16％。mp:177–178℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(t,J＝7.9Hz,2H),7.06–7.01(m,4H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),6.61–6.55(m,4H),6.52(d,J＝7.0Hz,2H),4.43–4.34(m,2H),1.69(t,J＝3.9Hz,2H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.14(t,³J_F-C＝5.0Hz),151.70(dm,¹J_F-C＝253.3Hz),151.11(dm,¹J_F-C＝250.4Hz),140.40(dq, ¹J_F-C＝253.2Hz,²J_F-C＝14.2Hz),135.89,134.38(t,²J_F-C＝16.0Hz),133.24–132.94(m),131.93–131.71(m),130.24,126.71,119.69,117.94–117.32(m),75.94,40.94,21.93.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl3)δ-132.6(d,J＝20.3Hz),-133.9(d,J＝20.3Hz),-158.0(t,J＝20.3Hz),-158.8(t,J＝20.2Hz).³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ-5.9.HRMS Calculated For C₄₁H₂₅F₁₂O₂P₂[M+H]⁺839.1135,found:839.1133.

应用例1：芳基硼酸对环己烯酮的不对称加成

氮气保护下，在10ml Schlenk瓶中加入L(5.3mg,6.3μmol), μ-dichlorotetraethylene dirhodium(I)(1.2mg,3μmol),KOH(27mg,0.48mmol),0.8mL甲苯、0.3mL水，室温搅拌5分钟。向体系中加入苯硼酸(4a)(176mg,1.44mmol)，2-环己烯-1-酮(3a)(115mg,1.2mmol)，然后在室温下搅拌0.5小时。向体系中加入饱和NaHCO₃溶液，用AcOEt萃取三次，干燥，旋干并快速柱层析，得到无色油状液体(R)-3-苯基环己酮(208mg,99％yield,>99％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36–7.29(m,2H),7.25–7.18(m,3H),3.04–2.96(m,1H),2.65–2.29(m,4H),2.19–2.00(m,2H),1.89–1.70(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ211.1,144.5,128.8,126.8,126.7,49.0,44.8,41.3,32.9,25.6.[α]²⁰_D＝+23.5(c 1.0,CHCl₃).HPLC(AD-H,Hexane/i-PrOH＝97/3,flow rate＝0.7ml/min):t₁＝10.6min,t₂＝12.4min(maj).

应用例2：苯硼酸对3-戊烯-2-酮的不对称加成

氮气保护下，在10ml Schlenk瓶中加入L(5.3mg,6.3μmol),μ-dichlorotetraethylene dirhodium(I)(1.2mg,3μmol),KOH(27mg,0.48mmol),0.8mL甲苯、0.3mL水，室温搅拌5分钟。向体系中加入苯硼酸(4a)(176mg,1.44mmol)，3-戊烯-2-酮(3b)(101mg,1.2mmol)，然后在室温下搅拌0.5小时。向体系中加入饱和NaHCO₃溶液，用AcOEt萃取三次，干燥，旋干并快速柱层析，得到无色油状液体(S)-4-苯基戊酮(196mg,95％yield,>99％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.14(m,5H),3.39–3.25(m,1H),2.80–2.64(m,2H),2.07(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ208.0,146.3,128.7,126.9,126.5,52.2,35.6,30.7,22.2.[α]²⁰_D＝+39.6(c 1.0,CHCl₃).HPLC(AS-H,Hexane/i-PrOH＝98/2,flow rate＝1.0ml/min):t₁＝7.4min(maj),t₂＝8.5min。