本发明涉及3-氯-5-三氟甲基吡啶类化合物及中间体的制备方法。
背景技术：
在医药方面，含氟芳香化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用，当氟原子或含氟基团(尤其是CF3基团)引入到药物分子中，其电子效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其生物活性，而且还能提高化合物的脂溶性，氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化，所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。随着药物研发技术的发展和寻找药物范围的扩大，越来越多的药物含有吡啶环的结构。因此吡啶相关的中间体作为引入吡啶环的重要组成部分，受到了越来越多的重视，市场前景广阔。
3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-甲酸乙酯(CAS号128073-16-5)，结构式如式4所示，是一种吡啶中间体，有三氟甲基和酯基两个活性基团，在很多药物专利或文献中都有用到，是一种用于合成治疗神经退行性疾病的药物分子医药中间体。但是其本身的合成路线和工艺很少有文献或专利报道，而且价格较高。
中国专利申请CN 1372550A中公开了如下的制备方法：
虽然该专利报道了一种能合成2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，但是由于使用到了大量的DMAP(至少一当量)和1.5当量的氰化钠(过量)。DMAP的价格昂贵且不易回收，最大的问题在于DMAP在后处理中只能通过加盐酸成盐溶于水才能除去，这样就不可避免地会生成剧毒的氢氰酸，致使后处理非常危险，特别是在工业化大生产过程中。并且，采用该方法制得2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶后，结合常规Pinner反应，然后再结合常规水解成酯反应制备3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-甲酸乙酯，总收率仅为58.65％，原料成本高达917.79元(RMB)/Kg，成本过高，不利于工业化生产。
专利WO 2010018853中公开了如下的制备方法：
该专利报道了一种能有效合成2-氰基-3-碘-5-三氟甲基吡啶的方法，但是该根据如上条件来合成2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是不可行的，收率很低，且反应中需使用三当量的无水氟化钾，成本较高。
美国专利US 6169183中公开了如下的制备方法：
该专利报道了一种能有效合成3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯的方法。在该方法中，一方面，由于使用昂贵的醋酸钯和配体；另外，反应使用了剧毒的一氧化碳气体且需要高压，这在工业放大过程中需要特殊的高压专用设备，这两方面导致该路线的合成成本特别的高、安全性不佳、高压设备操作繁琐；尤其是，该方法总收率为92.26％，原料成本高达1001.55元(RMB)/Kg，成本过高，不利于工业化生产。
因此，开发出成本低、生产安全性高、操作简单、更适于工业化生产的 3-氯-5-三氟甲基吡啶类化合物的制备方法，是本领域亟待解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中3-氯-5-三氟甲基吡啶类化合物的制备方法原料昂贵、生产成本高、生产安全隐患严重、操作繁琐、收率低、不利于工业化等缺陷，而提供了一种3-氯-5-三氟甲基吡啶类化合物及中间体的制备方法。本发明的3-氯-5-三氟甲基吡啶类化合物的制备方法成本低、生产安全性高、操作简单、收率较高、更适于工业化生产。
本发明提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂和水的混合溶剂中，相转移催化剂的作用下，将如式2所示的化合物与金属氰化物进行取代反应，制得如式3所示的化合物；
所述取代反应中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规所用的各种有机溶剂，优选亚砜类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述砜类溶剂优选环丁砜。所述酰胺类溶剂优选二甲基甲酰胺和/或甲基吡咯烷酮。所述腈类溶剂优选乙腈。所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。
所述取代反应中，所述有机溶剂与所述如式2所示的化合物的体积质量比值优选1.0ml/g～4.0ml/g；更优选1.3ml/g～1.6ml/g。
所述取代反应中，所述有机溶剂与所述水的质量比值优选0～2.0；更优选1.1～1.4。
所述取代反应中，所述相转移催化剂可为本领域此类反应常规所用的各种相转移催化剂，优选季铵盐类相转移催化剂。所述季铵盐类相转移催化剂优选烷烃系列季铵盐类相转移催化剂。所述烷烃系列季铵盐指季铵盐的四个烃基均为烷基。所述季铵盐的酸根离子优选卤素离子，更优选氟离子、氯离 子、溴离子或碘离子。所述烷烃系列季铵盐类相转移催化剂优选四正丁基氯化胺和/或四正丁基溴化胺；更优选四正丁基溴化胺。
所述取代反应中，所述相转移催化剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值优选0.005～0.2；更优选0.05～0.1。
本发明中，所述金属氰化物是指金属离子和氰根离子构成的化合物。
所述取代反应中，所述金属氰化物可为本领域此类反应常规所用的各种金属氰化物，优选氰化钠、氰化钾、氰化锌和氰化亚铜中的一种或多种；更优选氰化钠。
所述取代反应中，所述如式2所示的化合物与所述金属氰化物中的氰根离子的摩尔比值优选1.02～2.0；更优选1.1～1.3。
所述取代反应的温度可为本领域此类反应常规所用的各种温度，优选25℃～80℃；更优选45℃～50℃。
所述如式3所示的化合物的制备方法中，所述取代反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，一般以所述如式2所示的化合物消失时为反应终点，所述取代反应的时间优选6小时～36小时，进一步优选20小时～22小时。
所述如式3所示的化合物的制备方法，在所述取代反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取，浓缩，即可。所述萃取和浓缩均可为本领域此类反应的常规操作。所述萃取的萃取剂优选卤代烃类溶剂；所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述萃取剂与所述如式2所示的化合物的体积质量比值优选8.0ml/g～12.0ml/g。所述萃取在进行前，优选先将反应体系与水混合。所述反应体系与水混合中的水与所述如式2所示的化合物的体积质量比值优选1.0ml/g～2.0ml/g。所述浓缩优选蒸馏的方法；所述蒸馏优选减压蒸馏。
所述如式3所示的化合物的制备方法，优选进一步包括如下步骤：溶剂中，氟化试剂作用下，将如式1所示的化合物进行氟化反应，制得所述如式 2所示的化合物；
所述氟化反应较佳地在保护性气体条件下进行。所述保护性气体可无本领域常规的保护性气体；较佳地，所述保护性气体为氮气。
所述氟化反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规所用的各种溶剂，优选亚砜类溶剂和/或砜类溶剂。所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述砜类溶剂优选环丁砜。
所述氟化反应中，所述溶剂与所述如式1所示的化合物的体积质量比值优选1.0ml/g～5.0ml/g；更优选1.1ml/g～1.5ml。
所述氟化反应中，所述氟化试剂可为本领域此类反应常规所用的各种氟化试剂，优选金属氟化物。所述金属氟化物是指金属离子与氟离子构成的化合物。所述金属氟化物优选氟化钠和/或氟化钾；更优选氟化钾。所述金属氟化物优选无水金属氟化物。
所述氟化反应中，所述如式1所示的化合物与所述氟化试剂的摩尔比值优选1.05～2.00，更优选1.1～1.2。
所述氟化反应的温度可为本领域此类反应常规所用的各种温度，优选110℃～150℃，更优选115℃～120℃。
所述如式3所示的化合物的制备方法中，所述氟化反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，一般以所述如式1所示的化合物消失时为反应终点，所述氟化反应的时间优选3小时～12小时，进一步优选3小时～5小时。
较佳地，所述如式3所示的化合物的制备方法，在所述氟化反应结束后，将反应体系进行过滤和洗涤，得到反应液，所述反应液不经过进一步后处理，直接进行下一步所述取代反应。
较佳地，所述如式3所示的化合物的制备方法，在所述氟化反应结束后，还可进一步包含简单后处理的操作。所述简单后处理的操作包括如下步骤：将反应体系过滤、洗涤。所述洗涤的淋洗液同所述氟化反应的溶剂，且可以与所述反应体系中的该溶剂相同或不同。所述洗涤的淋洗液的用量与所述如式1所示的化合物的体积质量比值优选0.1ml/g～1.0ml/g；更优选0.15ml/g～0.20ml。
所述如式3所示的化合物的制备方法，在所述氟化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤并精馏。
本发明的所述如式3所示的化合物的制备方法，优选采用如下反应路线进行：
本发明还提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：按照上述方法制得所述如式3所示的化合物；然后在氯化氢和乙醇作用下，将如式3所示的化合物进行Pinner反应，然后进行水解成酯反应，制得如式4所示的化合物；
所述Pinner反应中，所述氯化氢可以以氯化氢气体的方式参与反应，也可以以氯化氢醇溶液的形式参与反应。
所述如式4所示的化合物的制备方法，优选包括如下步骤：将所述氯化 氢和乙醇混合，得氯化氢的乙醇溶液，然后将所述氯化氢的乙醇溶液与所述如式3所示的化合物溶于有机溶剂所形成的溶液进行混合。所述有机溶剂较佳地为醇类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述醇类溶剂优选乙醇。所述芳香烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。所述醚类溶剂优选四氢呋喃和/或二氧六环。所述氯化氢优选以气态形式与所述部分乙醇混合。所述将所述氯化氢的乙醇溶液与所述如式3所示的化合物与剩余乙醇所形成的溶液进行混合在进行时，优选将所述如式3所示的化合物与剩余乙醇所形成的溶液滴加至所述混合物中。所述将所述氯化氢的乙醇溶液与所述如式3所示的化合物与剩余乙醇所形成的溶液进行混合在进行时，较佳地在-5℃～30℃，更佳地在0℃～5℃(例如30℃)条件下进行。
所述乙醇和氯化氢的质量比值优选1～2；更优选1.4～1.6。
所述Pinner反应中，所述乙醇与如式3所示的化合物的质量比值优选4～16；更优选7.5～8.5，例如7.9或8.0。
所述Pinner反应的温度和时间可分别独立地为本领域此类反应常规所用的各种温度和时间。
所述Pinner反应的温度优选25℃～80℃；更优选75℃～80℃。
所述如式4所示的化合物的制备方法中，所述Pinner反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，一般以所述如式3所示的化合物消失时为反应终点。所述Pinner反应的时间优选19～24小时。所述Pinner反应优选在搅拌条件下进行。
较佳地，所述Pinner反应在25℃～30℃下反应3～5小时，然后在40℃～45℃下反应12～14小时，最后在75℃～80℃下反应4～6小时。
所述Pinner反应在结束后，所述水解成酯反应在进行前，优选先将所述Pinner反应的反应体系进行浓缩，然后再将浓缩后的反应体系与水混合。
所述水解成酯反应中，所述水与所述如式3所示化合物的体积质量比优选1～10；更优选2.5～3.0，例如2.7。
所述水解成酯反应的温度可为本领域此类反应常规所用的各种温度，优 选0℃～40℃；更优选25℃～30℃。
所述如式4所示的化合物的制备方法中，所述水解成酯反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，一般以氯化铵消失时为反应终点。所述水解成酯反应的时间优选1～6小时。
所述如式4所示的化合物的制备方法，在所述水解成酯反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、洗涤、浓缩、精馏。所述萃取的萃取剂优选卤代烃类溶剂；所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述萃取剂的体积与所述水的体积的比值优选为1～1.5。所述萃取优选进行三次并合并有机相。所述洗涤优选采用碱性水溶液进行洗涤。所述碱性水溶液优选碳酸氢钠水溶液。所述碳酸氢钠水溶液优选饱和碳酸氢钠水溶液。所述洗涤优选洗至反应体系达中性。所述精馏优选减压精馏。所述精馏优选收集120℃～130℃及5mmHg～8mmHg的馏分。
所述如式4所示的化合物的制备方法，优选采用如下反应路线进行：
本发明还提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式3所示的化合物进行Pinner反应，然后进行水解成酯反应，制得如式4所示的化合物；
所述如式4所示的化合物的合成方法的方法和条件同前所述。
本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤： 溶剂中，氟化试剂作用下，将如式1所示的化合物进行氟化反应，制得如式2所示的化合物；
本发明的如式2所示的化合物的合成方法的方法和条件同前所述。
本发明还提供了一种如式5所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式4所示的化合物进行酯基水解反应后，制得如式7所示的化合物，然后将如式7所示的化合物与式6所示的化合物进行酰胺化反应，制得如式5所示的化合物即可；
本发明所述如式5所示的化合物的制备方法可参考专利WO2013148851中00231段～00232段记载的方法。
本发明中，所述室温指环境温度为10～35℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本申请引用上述专利WO2013148851的全文。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的方法以如式1所示的化合物为原料开始制备如式4所示的化合物时总收率可高达65.10％；且本发明的方法原料成本相比现有技术有显著降低，可低至686.13元(RMB)/Kg。
2、本发明的方法原料易得，成本较低、生产安全性高、操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1(2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成)
在氮气的保护下，向2L的四口圆底焼瓶中加入178.7g(0.827mol)的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、57.6g(0.992mol)的无水KF和200mL的DMSO，将得到的混合液加热到115℃～120℃并保温3～5小时，冷却到室温。过滤，并用40mL的DMSO洗涤得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的DMSO溶液(待用)。
实施例1’(2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成)
在氮气的保护下，向250mL的四口圆底焼瓶中加入17.9g(0.083mol)的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、5.76g(0.099mol)的含水KF和20mL的DMSO，将得到的混合液加热到115℃～120℃并保温3～5小时，冷却到室温。取样测GC，原料1全都消失，只有生成了约40％的产物，且生成了约53％的二聚体杂质。
实施例2(2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成)
在氮气的保护下，向2L的四口圆底焼瓶中加入178.7g(0.827mol)的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、57.6g(0.992mol)的无水KF和200mL的DMSO，将得到的混合液加热到115℃～120℃并保温3～5小时，冷却到室温。过滤，并用40mL的DMSO洗涤得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的DMSO溶液，减压精馏收集50～55℃/11mmHg馏分，得到无色液体2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，GC纯度可达98.3％，收率达到93.6％。
实施例3(2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成)
向上述实施例1中得到的反应液中加入44.6g(0.910mol)的NaCN、13.4g(0.0415mol)的TBAB和200mL水，将得到的混合液于45℃～50℃下，搅拌反应20～22小时后，加入水，并用二氯甲烷萃取，得到的有机层浓缩，蒸馏得到127g的浅黄色液体的2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，收率74.3％，GC纯度99.33％。
取约20毫克2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶溶于1毫升的氘代氯仿中，于400兆的Bruker核磁仪中测得氢谱；根据所得产物的核磁数据，验证所得产品为2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：8.14(s,1H,Ar-H)；8.86(s,1H,Ar-H)。
对比例1(2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成)
在氮气的保护下，向250mL的四口圆底焼瓶中加入17.9g(0.083mol)的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、5.76g(0.099mol)的无水KF和20mL的DMSO，将得到的混合液加热到115℃～120℃并保温3～5小时，冷却到室温。过滤，并用4mL的DMSO洗涤得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的DMSO溶液(待用)。
向上述反应液中加入4.46g(0.091mol)的NaCN和20mL水，将得到的混合液于45℃～50℃下，搅拌反应20～22小时后，取样测HPLC，原料2全都消失，只有生成了约10％的产物，且生成了大量的未知杂质。
实施例4(3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯的合成)
向3L的四口圆底焼瓶中加入863g的无水乙醇，并冷却到0℃～5℃，通入HCl气体4～5小时，称重发现体系质量增加了575g后停止通HCl气体，得到氯化氢的乙醇溶液。将110g(0.533mol)的2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶溶于15g乙醇中，于30℃下将其滴加到上述体系中，并在30℃搅拌反应3小时。将体系升温到45℃，并在45℃搅拌反应12小时。将体系升温到75℃～80℃，并在75℃～80℃搅拌反应4小时。浓缩掉乙醇，并加入300mL水，并在25℃～30℃搅拌反应2小时。得到的体系用3×300mL二氯甲烷萃取，合并有机层，并用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性。浓缩掉二氯甲烷，残余物用减压精馏，收集120℃～130℃和5mmHg～8mmHg条件下的馏分得到118.3g无色液体，收率得到87.6％，GC纯度99.58％。
取约20毫克3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯溶于1毫升的氘代氯仿中，于400兆的Bruker核磁仪中测得氢谱；根据所得产物的核磁数据，验证所得产品为3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯。上述反应的总收率为65.10％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：1.40(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3)；8.56(q,2H,J＝7.2Hz,-CH2),8.10(s,1H,Ar-H)；8.76(s,1H,Ar-H)。
实施例3’(3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯的合成)
向250mL的四口圆底焼瓶中加入86g的无水乙醇，并冷却到0℃～5℃，通入HCl气体2～3小时，称重发现体系质量增加了37g后停止通HCl气体，得到氯化氢的乙醇溶液。将11.0g(0.053mol)的2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶溶于2g乙醇中，于30℃下将其滴加到上述体系中，并在30℃搅拌反应3小时。将体系升温到45℃，并在45℃搅拌反应12小时。将体系升温到75℃～80℃，并在75℃～80℃搅拌反应4小时。浓缩掉乙醇，并加入30mL水，并在25℃～30℃搅拌反应2小时。取样测HPLC，还有约10％的化合物3没有反应。
实施例4’(3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯的合成)
向250mL的四口圆底焼瓶中加入86g的无水乙醇，并冷却到0℃～5℃，通入HCl气体4～5小时，称重发现体系质量增加了57g后停止通HCl气体，得到氯化氢的乙醇溶液。将11.0g(0.053mol)的2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶溶于2g乙醇中，于30℃下将其滴加到上述体系中，并在30℃搅拌反应24小时。取样测HPLC，还有约70％的化合物3没有反应。
实施例5’(3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯的合成)
向250mL的四口圆底焼瓶中加入86g的无水乙醇，并冷却到0℃～5℃，通入HCl气体4～5小时，称重发现体系质量增加了57g后停止通HCl气体，得到氯化氢的乙醇溶液。将11.0g(0.053mol)的2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶溶于2g乙醇中，于30℃下将其滴加到上述体系中，并在30℃搅拌反应3小时。将体系升温到45℃，并在45℃搅拌反应12小时。取样测HPLC，还有约30％的化合物3没有反应。
实施例5(如式5所示化合物的合成)
将实施例3中制得的3-氯-5-三氟甲基吡啶-1-甲酸乙酯，根据专利WO201314885100231段～00232段记载的方法，制备化合物5，反应式如下：
其中化合物5有着良好的药物活性，治疗神经退行性疾病。