用于使用模拟移动床色谱法从山梨糖醇氢解反应混合物中分离1,2,5,6‑己四醇的方法与流程

本申请要求于2014年4月10日提交的国际申请号PCT/US2014/033580和PCT/US2014/033581两者的优先权权益。发明的
技术领域：
本发明涉及使用色谱技术合成和回收氢解产物。特别地，本发明涉及分离和纯化衍生自C6糖醇的氢解的多元醇。背景近年来，对于有机官能材料的基于可再生源的替代物的兴趣已经增加，这些替代物可以充当用于已传统地由石油或化石基烃制成的有机化合物的原料。作为丰富的生物基或可再生资源，碳水化合物代表一种用于生产此类材料的可行的替代原料。生物质含有可以由可再生的烃源转化为增值产品的碳水化合物或糖(即，己糖和戊糖)。糖醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇、艾杜糖醇、阿糖醇或木糖醇，是一类糖衍生的化合物，这些化合物可以被进一步转化为各种类型的材料，这些材料可以进而被进一步改性。分子1,2,5,6-己四醇(“HTO”)是糖醇氢解的副产物。在上个世纪，不同的研究人员已经致力于制备1,2,5,6-HTO。例如，Zartman和Adkins在1933年报道了通过使用铜铬氧化物催化剂在300atmH2下在250℃下氢解山梨糖醇合成1,2,5,6-己四醇(1,2,5,6-HTO)。(ZartmanW.,AdkinsH.，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，55,4559(1933)。)1958年，Gorin和Perlin报道了以搅拌式分批在2000-2900psi的H2下在180℃下在铜铬氧化物催化剂存在下氢解1,2-O-异亚丙基-d-呋喃葡萄糖持续6h并且随后通过液液萃取分离1,2,5,6-HTO。(Gorin,P.A.J.,Perlin,A.S.，加拿大化学杂志(CanadianJournalofChemistry)，(1958)，第36卷，第661-6页。)1989年，Urbas要求保护经由在搅拌式分批反应中使用85％CuO和15％Cr2O3在184-150atmH2下在200℃下催化氢解山梨糖醇持续3h合成“3,4-二脱氧己糖醇”(1,2,5,6-己四醇)并且随后将1,2,5,6-HTO酸催化脱水为2,5-双(羟甲基)四氢呋喃(美国专利号4,820,880)。Montassier描述了在某些铜基催化剂上通过逆麦克尔(retro-Michael)反应非均相催化山梨糖醇以选择性地从有利的山梨糖醇产生丙三醇。(Montassier,C.等人，法国化学学会通报(BulletindelaSocieteChimiquedeFrance)，(1989)(2),148-55。)Ludwig提及了在分批反应中、使用CoO、CuO、Mn3O4、H3PO4、和MoO3在160C下在280巴H2下持续三个小时从蔗糖合成二醇中作为差不多4％wt副产物的1,2,5,6-HTO，但是没有要求保护任何用于纯化1,2,5,6-HTO的方法(DE3928285A1)。Cargill提及了它作为在用于使用吹扫气纯化山梨糖醇氢解反应的专利中的杂质(国际专利申请号WO08057263)。1997年，Maier报道了通过在一个步骤中1,5-己二烯的双不对称二羟基化来选择性催化合成1,2,5,6-HTO，其中通过液液萃取纯化该内消旋化合物(Maier,M.E.,Reuter,S.，利比希化学纪事/集(LiebigsAnnalen/Recueil)，(1997)(10)，2043-2046。)另外，通过直接氧化不饱和烃，Milnas报道了用H2O2、在无水叔丁醇中、在OsO4存在下合成1,2,5,6-HTO(Milas,N.A.,Sussman,S.，美国化学会志，(1937)59,2345-7；美国专利号2,437,648)。1,2,5,6-HTO和具有比碳原子更少的氧原子的其他多元醇可以被认为是“还原多元醇”。Corma等人总体上披露了含有至少四个碳原子的较高分子量的多元醇可以用于制造聚酯、醇酸树脂、以及聚氨酯。(Corma等人，“用于将生物质转化为化学品的化学路径(ChemicalRoutesfortheTransformationofBiomassintoChemicals)”，107化学综述(Chem.Rev.)，2443(2007))。1,2,5,6-HTO被提及，例如，作为用于合成二醇(国际专利申请号WO13163540)以及用于小分子的更深奥的多步合成的起始材料(参见，例如，Machinaga,N.等人，有机化学杂志(JournalofOrganicChemistry)，1992,57,5178；Fitremann,J.等人，四面体(Tetrahedron)，1995,51,9581；MayumiA等人，四面体快报(TetrahedronLetters)，(2000),41(8),1199-1203)。作为在形成较高价值的化学品中有用的中间体，1,2,5,6-HTO的工业生产可以是商业上重要的。例如，1,2,5,6-HTO具有作为用于经由连续、选择性氧化合成己二酸的原料的主要商业利益。己二酸在工业上用于生产聚氨酯、增塑剂、润滑剂组分、聚酯、以及作为食品成分。己二酸的主要工业出口是在尼龙-6,6纤维和树脂的生产中，2010年其占全球生产的二羧酸的总2.6MM吨的65％(参见，例如，Polen,T等人，生物技术杂志(JournalofBiotechnology)167(2013)75–84)。在由Zartman等人的原作之后，关于1,2,5,6-HTO化合物、尤其关于其生产、分离和纯化的文献是相对稀少的。考虑到使用糖醇作为碳资源的兴趣以及1,2,5,6-HTO作为潜在商业原料的价值的最近增加，各种工业和研究实体开始收集资源以开发制备并且分离这种化合物的更好方式。因此，对于用于从氢解反应混合物中分离并且纯化1,2,5,6-HTO的方法存在需要。特别地，可以适应于高体积通量系统的方案将是受欢迎的。发明概述本披露部分地描述了一种用于从衍生自糖醇氢解的反应混合物中分离并且纯化1,2,5,6-己四醇(HTO)(C6H14O4)的方法。该方法涉及：使包含HTO和其他C1-C6醇以及多元醇的混合物与适配用于色谱用途的树脂、在HTO相对于该混合物中的其他组分优先地与该树脂缔合的条件下接触，并且用溶剂从该树脂中洗脱HTO。特别地，采用的树脂是非官能化的材料，尽管还可以使用其他官能化的树脂。在本发明的另一个方面，可以适配之前用于高通量或连续分离的概念。可以实施用于主要应用的模拟移动床(SMB)色谱系统。本发明纯化方法的另外的特征和优点将披露于以下详细说明中。应理解的是上述概述以及以下详细说明和实例都仅代表本发明，并且旨在提供用于理解如所要求保护的本发明的综述。附图简要说明图1A是代表用于从山梨糖醇的氢解反应制备并且分离多元醇的常规方法的流程图。图1B是示出了用于从山梨糖醇的氢解反应制备并且分离多元醇的替代常规方法的流程图。图1C是展示了用于从山梨糖醇的氢解反应制备并且分离多元醇的另一种常规方法的流程图。图2是示出了用于从山梨糖醇的氢解反应制备并且纯化1,2,5,6-HTO的方法的流程图，示出了根据本发明的实施例的区别。图3是示出了经加工的山梨糖醇氢解反应混合物的色谱分离的脉冲测试结果的曲线图。图4是示出了具有划分分析物的区域的脉冲测试结果的曲线图。图5是根据本发明的实施例配置的500cc模拟移动床(SMB)系统的图解。图6是示出了对于来自薄膜蒸发(TFE)底部馏出物的山梨糖醇的百分比吸附对比树脂负载量的曲线图。图7是示出了对于来自薄膜蒸发(TFE)底部馏出物的1,2,5,6-HTO的百分比吸附对比树脂负载量的曲线图。图8是示出了根据用于来自山梨糖醇的1,2,5,6-HTO的本发明的实施例的色谱树脂(例如，V493)的相对选择性的曲线图。图9是示出了根据用于1,2,5,6-HTO分离的本发明的实施例的非官能化树脂(V493)的容量的曲线图。发明的详细说明部分I-术语在详细地描述本发明之前，应理解的是用于描述具体实施例的术语不旨在是限制性的。如本说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。在上下文中除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有由本发明所属领域的技术人员常规地理解的它们的通常含义。术语“床体积”或“柱体积”指的是填充材料和间隙液体的总体积。润湿在柱内的限定量的吸附剂所必要的溶剂的最小体积可关于该吸附剂的性质改变(例如，相比于每500mg硅胶吸附剂每100mg硅胶吸附剂)。术语“色谱分离度”指的是在从色谱柱出现的连续分析物之间的分离程度。术语“阶跃时间”指的是在特定位置旋转之前在模拟移动床色谱设备中的色谱柱保留在该位置处的间隔或停留时间。部分II-说明本发明部分地描述了一种用于分离并且纯化衍生自糖醇的氢解的化学品的方法。已知山梨糖醇氢解产生1,2,5,6-己四醇(HTO)和其他多元醇，尽管典型地反应条件是苛刻且不是经济的。各种途径可以用于制备HTO。例如，美国专利号4,820,880披露了一种用于生产HTO的方法，该方法涉及在升高的温度和压力下在亚铬酸铜催化剂存在下加热己糖醇在有机溶剂中的溶液与氢气。示例性起始己糖醇包括山梨糖醇和甘露糖醇。发现水不利地影响反应速率，要求该反应在不存在水下进行并且相反使用乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚作为唯一的溶剂，这对可以反应的山梨糖醇量设定了溶解度限制。在此类条件下，已经显示为有用的山梨糖醇的最大浓度在乙二醇单甲醚中是9.4％wt./wt.，这提供了约28％的HTO的摩尔产率。在其中山梨糖醇浓度被减小至在二醇单甲醚中约2％wt/wt的类似反应中，HTO的摩尔产率是38％，然而低浓度的反应物使得此种方法不经济。美国专利号6,841,085披露了用于氢解6-碳糖醇(包括山梨糖醇)的方法，这些方法涉及使起始材料与氢气在至少120℃的温度下在含铼的多金属固体催化剂存在下反应。镍和钌催化剂作为用于山梨糖醇氢解的传统催化剂被披露，然而这些催化剂主要产生较低水平的多元醇(例如丙三醇和丙二醇)并且没有示出可检测地产生HTO或己三醇。(美国专利号4,820,880和6,841,085的内容通过引用结合在此。)其他合成方法描述于国际申请号PCT/US2014/033580和PCT/US2014/033581中，其相关内容通过引用结合在此。在这些申请中描述的方法涉及使包含水和至少20％wt/wt的起始化合物的溶液与氢气和雷尼铜催化剂、在足以产生含有还原糖醇中的一种或多种的混合物的时间和温度以及压力下接触，该起始化合物选自由C6糖醇和C6糖的R-糖苷组成的组，其中R是甲基或乙基，其中至少50％mol/mol的组合选择性产率。在这些方法的最有利的实施例中，该反应溶液包含20％-30％wt./wt.的水和45％-55％的C2-C3二醇。在示例性实施例中，该溶液包含20％-30％wt./wt.的水和50％-55％wt./wt.的丙二醇。这些方法提供了至少70％mol/mol的还原糖醇的组合选择性产率。用于制备1,2,5,6-己四醇的特定实施例涉及使包含20％-30％wt./wt.的水、45％-55％的丙二醇以及至少20％wt./wt.的起始化合物的溶液与氢气和雷尼铜催化剂、在足以产生含有该1,2,5,6-己四醇的混合物(具有至少35％wt./wt.的选择性产率)的时间和温度以及压力下接触，该起始化合物选自由C6糖醇和C6糖的R-糖苷组成的组，其中R是甲基或乙基。在最有利的实施例中，1,2,5,6-己四醇的选择性产率是至少40％wt./wt.。A.-纯化方法用于从其他多元醇和氢解产物中分离并且纯化所希望的HTO的常规方法已经涉及复杂的技术和/或多步方案。图1A是展示典型的标准纯化方法的流程图。该方案涉及首先在氢解反应器2中使山梨糖醇溶液1反应、将该氢解反应的多元醇产物混合物3转移至蒸发器4中以驱除水和低沸点的醇4a(例如，甲醇和乙醇)、然后使所得除水的多元醇反应混合物5经受一个或多个蒸馏6并且收集这些高沸点的多元醇6a(例如，丙二醇(PG)、乙二醇(EG)、丙三醇)。最后，使剩余的粗底部物产物7经受一轮或多轮的结晶8以去除任何残余的较高沸点的多元醇和未反应的糖醇8a(例如，C6三醇、山梨糖醇)，并且产生浓缩且纯化的HTO产物9。可替代地，如在图1B中描绘的，该蒸发器(或蒸馏)可以在较高温度和/或较高真空下运行以在结晶之前去除丙三醇。图1C展示了一种替代方案，该替代方案不使用蒸发器但是涉及溶剂或液液萃取(LLE)技术，其中包含在进料溶液中的一种或多种溶质被转移到另一种不混溶液体溶剂中。相比之下，本发明纯化方法是较简单的，涉及较少的步骤或更成本有效的技术。本方法采用适配用于色谱目的的树脂以从氢解反应混合物中分离并且纯化HTO。在某些实施例中，本发明方法涉及蒸发和模拟移动床色谱法的组合。图2呈现了根据本发明的实施例的流程图。在氢解反应器2中使山梨糖醇溶液1反应，将该氢解反应的多元醇产物混合物3转移至蒸发器4中以驱除水、低沸点的醇、以及C1-C5二醇4a(例如，MeOH、EtOH、PG、EG、2,3-PeDO)之后，添加去离子水(DI)4b以稀释多元醇混合物5，然后使其经受使用非官能化或官能化的树脂的色谱分离6。令人希望地，该分离用非官能化的树脂在模拟移动床(SMB)色谱设备中进行。去离子水用于溶解该混合物并且使该溶液不太粘。在某些实施例中，有可能使用来自该蒸发器的水作为用于该SMB系统的进料溶剂，但是很可能不用于该SMB洗脱液。不像在常规方法中的蒸发器，在本发明纯化中的蒸发器不需要去除丙三醇，仅仅去除较低沸点的二醇。这是因为这些较低沸点的二醇倾向于保留在该SMB色谱树脂上，与该HTO一起洗脱，因此导致纯度问题。使用工业级树脂借助于蒸发和模拟移动床色谱法(SMBC)的组合方法的1,2,5,6-己四醇(HTO)的分离和纯化具有超过常规方法的优点。部分地，本发明有助于难以纯化有机物种的色谱分离技术的精制。这些优点包括例如与连续单步分离方法有关的成本节约和方法效率，与采用多次分批或半分批蒸馏的常规需要相比，该连续单步分离方法更容易地适用于高通量自动化。另一个优点是以较大产率和纯度收集HTO产物的能力。本发明的途径有利地与常规途径相比，在于它可以是比当前方法更有效率并且更成本有效的。根据本发明的特征，我们适配液相色谱法(LC)技术以在单一操作中从在氢解反应混合物中典型地发现的大多数其他污染物中纯化1,2,5,6-HTO的流。LC典型地利用不同类型的包含在柱中的固定相(即，吸附剂)、使流动相和样品组分移动通过该柱的泵、以及能够提供这些样品组分的特征保留时间和反映穿过检测器的每种分析物的量的面积计数的检测器。分析物保留时间取决于其与该固定相相互作用的强度、所使用的流动相的组成和流速、以及柱尺寸而改变。在此，相对大直径的柱和大粒度被采用以避免压力。可以用多种溶剂洗脱该色谱柱，这些溶剂包括例如去离子的(DI)水、甲醇、丁醇、异丙醇、简单的C1-C4脂肪醇、或这些的混合物。典型地，该洗脱单独地用DI水。如果使用DI水和醇的混合物，该水和醇可以分别以在从约50:1至1:50的范围中的比率(例如，40:1、35:1、25:1、20:1、12:1、10:1、5:1、或1:30、1:25、1:20、1:10、1:8等)存在。最后，如果希望的话，可以进行另一蒸发以去除过量的水和洗脱液以收集作为固体的分离的1,2,5,6-HTO。该分离的1,2,5,6-HTO的具体产率和纯度可以取决于操作条件而改变。尽管如此，根据本发明方法的实施例，可以实现约至少40％-45％wt./wt.的产率和约705-75％的纯度。典型地，该产率高的多，例如在以下表4中报道的。总体上，产率的实例可以范围是从约50％或55％wt./wt.至约92％或95％wt./wt.(包括端值)。更典型地，该产率是在从约60％或65％wt./wt.至约88％或92％wt./wt.的范围中(例如，63％、68％、70％、75％、80％、85％、90％wt./wt.)。典型地，纯度水平是约80％或85％至约97％或99.9％。更典型地，纯度水平是约86％或87％至约96％或98％。B.-树脂材料如前所述，对于1,2,5,6-HTO的纯化已经探索了多种方法(包括反应性萃取、蒸馏、和结晶)，但是各自已经遇到问题。为了克服此类问题，本发明可以采用官能化的或非官能化的树脂。在某些实施例中，这些非官能化的树脂看起来表现更好。非官能化的树脂不借助于离子电荷结合不同的物种；相反，非官能化的树脂通过亲水性亲和力和疏水性亲和力的平衡而起作用。在描述的实施例中，这些吸附剂树脂是未改性的并且被认为是疏水性树脂。因此，疏水性有机物种可以结合到它们上并且被保留在水性系统中。当树脂不是官能化的时，该输入材料的pH范围可以在从约0至约14的范围中。典型地，对于非官能化的树脂，该pH是约5至约8，并且令人希望地约6.5至约7.5。当该树脂是酸官能化的时，该输入材料的pH的调节可能对于多元醇具有对该树脂的亲和力是必要的。因此，该后蒸发的氢解反应混合物应该是酸性的，具有小于7的pH值。对于酸官能化的树脂，该反应混合物典型地将具有约2.5至约5.8或6.5、更典型地约5.5-6.0的pH。类似地，该输入材料的pH的调节对于碱官能化的树脂可能是需要的。在此类情况下，该后蒸发的反应混合物将具有在约7至约14的范围中的pH。典型地，这个pH范围是约7至约9.5，并且令人希望地约7至约7.5。在一些实施例中，在该HTO分离中采用的树脂的类似可以被分类为吸附剂聚(苯乙烯-二乙烯基苯)(PS-DVB)树脂。聚苯乙烯与二乙烯基苯交联。PS-DVB树脂由于其在1-14的pH范围内的稳定性，是对于萃取和分离各种类型化合物有吸引力的吸附剂。已知PS-DVB树脂具有高度保留非极性化合物同时较差地保留极性化合物的疏水性表面。疏水性类型的PS-DVB树脂是从多个销售商(例如，陶氏化学公司(DowChemicalCompany)、罗门哈斯公司(Rohm&HaasCo.)、三菱化学公司(MitsubishiChemicalCorporation)、漂莱特公司(PuroliteCorporation)、朗盛公司(LanxessCorporation)等)可商购的。取决于每种类型树脂的制造商和具体规格，该树脂可具有多种不同的孔径和表面积，它们可以影响这些树脂的物理和化学性质、分离的品质以及因此不同方案所要求的温度。可以使用具有在约120m2/g或150m2/g直到约1100m2/g或1200m2/g之间的范围内的表面积的树脂。典型地，该树脂的表面积是在约150m2/g或200m2/g至约800m2/g或1000m2/g之间。在对于某些有机溶液(例如，玉米糖浆、果汁、HFCS、多酚、或天然提取物)特别适配的树脂中，该树脂具有约250或300m2/g至约600或750m2/g的表面积。平均孔径可以范围是在约或至约或之间；典型地在约或至约或之间。这些树脂颗粒的平均直径可以范围是在约300μm或350μm至约750μm或800μm之间；典型地在约400μm或500μm至约650μm或700μm之间。这些树脂展现了在约0.90或0.95ml/g至约1.40或1.52ml/g；典型地约0.97ml/g至约1.18或1.25ml/g的范围内的孔隙率。因为这些吸附剂树脂展现了非极性的或疏水性倾向，这意味着它们优先地吸附相对于极性化合物溶解于水中的更疏水性的有机化合物。例如，来自罗门哈斯公司的一类商业离子交换树脂是AMBERLITETMXADTM聚合物吸附剂，这些聚合物吸附剂是基于高度交联的大网状聚苯乙烯聚合物的非常多孔的球形聚合物。取决于使用它们的环境，它们的高内表面积可以吸附并且然后脱附多种多样的不同物种。例如，在极性溶剂例如水中，聚合物吸附剂展现了非极性的或疏水性行为并且可以吸附微溶的有机物种。这种疏水性用苯乙烯吸附剂是最显著的。(相比之下，非极性溶剂例如烃等，大多数吸附剂展现了轻微极性的或亲水性特性并且所以将吸附具有一定极性程度的物种。这种极性用丙烯酸吸附剂和酚类吸附剂是最显著的。)在此处描述的实例和实施例中，基于树脂的相异的物理特征选择四种可商购的工业级树脂，以便筛选对于山梨糖醇和1,2,5,6-HTO的吸附特性。表1汇总了AMBERLITETM商标、OptiporeTM商标、和DowexTM商标树脂的一些物理和化学属性。这四种树脂分别是非官能的、强碱/阴离子、和强酸/阳离子树脂材料的代表。选择两种非官能化的树脂(一种单分散的(XAD1600N)和一种具有高斯粒度分布(V493))以及两种官能化的单分散的树脂(一种强碱性(1X8)和一种强酸性(Dowex99/310))。这些树脂中的三种(XAD1600N、Dowex99/310、和Dowex1X8)被指定为色谱级，第四种(V493)是用于从工业蒸汽流中吸附低水平挥发物的高度交联的树脂(温度函数的～15℃-25℃)。(因此，不是常规的色谱树脂材料。)这些树脂的平均直径粒度可以范围是从约200μm至约850μm。典型地，这些颗粒是在从约250μm至约500μm、并且令人希望地约300μm至约450μm的范围内。表1.树脂材料的特征*所有树脂是用二乙烯基苯交联的聚苯乙烯。其他可商购的聚苯乙烯吸附剂树脂(例如来自漂莱特公司的PuroSorbTMPAD吸附剂)是由洁净的单体制成的并且具有高表面积，这些树脂没有任何污染物例如盐、金属和其他矿物质，使得它们尤其适合于食品和药物用途。然而，此类树脂看起来没有被提出或适配于工业分离来自糖醇氢解的产物(特别用于HTO)。C.-连续分离-模拟移动床色谱法我们设想本发明分离方法可以容易地适配于在模拟移动床色谱系统中使用。使用本发明方法的实施例使使用模拟移动床(SMB)色谱法在非官能化的树脂上将1,2,5,6-HTO与其他多元醇分离是可行的并且商业上有效率的。SMB色谱法利用容纳有分段到多个柱区段内的固定相树脂的柱床，这些柱区段在相对于该流动相样品和洗脱液的输入流动的逆流方向上移动。典型地将该SMB装置中的柱的区段安装在用于样品和洗脱液的输入端口和用于提余液和产物的输出端口之下的转盘上。一旦对于给定分离适当地进行配置，SMB色谱分离可以连续地运行，其中进料恒流被输入至一个端口内，洗脱液恒流进入第二端口，将提余液恒流从第三端口取出，并且将产物恒流从第四端口取出。因此SMB色谱法可以被优化以按连续方式纯化1,2,5,6-HTO的流。在以下部分中讨论的脉冲测试为评估用于SMB色谱法中的应用的不同条件和树脂提供了基础。图3示出了用于分离1,2,5,6-HTO和山梨糖醇的典型脉冲测试的结果，以及分离各种不同种类的多元醇或有机材料的本发明方法的相对效力。例如，在氢解反应混合物中未反应的山梨糖醇、丙三醇、赤藓糖醇、和苏糖醇与1,2,5,6-HTO的分离度可以在连续色谱系统中实现。本领域的技术人员应理解，其他具体树脂的分离性能可能比在本说明性结果中示出的分离性能更好或者更差，并且应该在可以指示的每种单独情况下进行调节。在图4中，脉冲测试结果被划分为多个区域以便将该脉冲测试分离转化为连续模拟移动床系统(SMB)。用于适配于SMB分离方法的理论区域流速从该脉冲测试中确定，如在表2中详述的。表3示出了这些区域的实际流速，这些区域适配于12个柱、组合500cc、转盘类型的SMB色谱法系统，该系统负载有高斯非官能化的树脂(V493)、根据图5中的图解配置。根据这个实施例，将根据以上详述的方法加工的山梨糖醇氢解反应混合物薄膜蒸发的(TFE)底部馏出物在去离子水中稀释至大约30％wt.并且进料至图5中描绘的SMB系统内，该系统连续地在室温(～18℃-22℃)下、用十五分钟阶跃时间运行持续9.25小时、或者三个完整旋转。根据以上详述的方法收集、取样并且分析该提余液和提取液。将根据本发明方法回收的1,2,5,6-HTO和山梨糖醇的产率和纯度计算并且汇总于表6中。所实现的HTO和山梨糖醇的产率分别是88.0％和99.6％。每种化合物的纯度分别是99.6％和88.8％。表2.从脉冲测试结果转化的区域流动区域区域流动(mL/min)17.0022.5033.2541.00表3.用于从来自脉冲测试的区域流动转化的SMB的泵流动泵泵流动(mL/min)压力(psi)配置洗脱液6.009-112富含物2.50133进料0.7511.005再负载1.0082表4.来自该连续的SMB色谱法实验的产率和纯度1,2,5,6-HTO山梨糖醇(未反应的)产率：88.0％99.6％纯度：99.6％88.8％取决于在该色谱分离中采用的树脂材料的化学和物理特征，可以使这些树脂材料经受范围从约10℃或15℃至约95℃或100℃的操作温度，只要该色谱法的机制不被不利地干扰而妨碍流动。典型地，该温度是在约环境室温下或者在从约18℃或20℃至约75℃或90℃的范围内(例如，22℃、27℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、78℃、80℃、85℃)。对于这些非官能化的树脂，该温度范围可以是从约15℃或20℃至约88℃或100℃。对于这些官能化的树脂，该温度范围可以是从约17℃或20℃至约50℃或60℃。表5呈现了如根据某些实施例规定的操作范围流速，但是这些流速可能改变并且可以影响该SMB色谱法的操作参数。表5.如写出的流速：总体上表述的，表6示出了当使用恒定的床体积(BV)和柱体积并且阶跃时间(ST)是可变的时，对于一定量的可以被加工的材料的流速。当在该SMBC中的变化位置之间的每个柱停留的时间间隔从约5分钟至15分钟至30分钟变化时，该SMBC的每个区域的流速对于每个阶跃时间成比例地减小。表6.SMB的每个区域的流速(ST)可替代地，该流动可以用在潜在工业规模操作中使用的床体积(BV)来表示。表7示出了当该阶跃时间(ST)和柱体积是恒定的并且BV是可变的-低(0至3BV)、中等(>3至8BV)、和高(>8至≥10BV)时，流速范围的参数。表7.SMB的每个区域的流速(BV)如来自图3和4的数据表明，在该氢解产物进料中1,2,5,6-HTO与其他多元醇和未反应的材料的成功分离倾向于在约1床体积至约3床体积的范围内发生。尽管如此，这不一定限制该方法，因为各种因子(例如流速、进料浓度或负载量)可以影响该目标化合物洗脱液的纯度。在操作中，某些选择性容量参数应该被保持。例如在脉冲测试目标中，这些峰应该显著地重叠，同时在前缘和后缘区域内保持良好的纯度。这促进最大生产率潜能。对于大多数经济的SMB操作，令人希望的是目标化合物(所有峰)应该在约1至3BV内洗脱。(参见，Pynnonen,B.等人，评估用于分离的SMB色谱法(EvaluateSMBChromatographyforYourSeparation)，化学加工(ChemicalProcessing)[在线]2010，http://www.chemicalprocessing.com/articles/2010/079.html。)对于合理的生产率，选择性应该大于(>)2。(参见，Cox,GeoffreyB.，模拟移动床色谱法和手性化合物(SimulatedMovingBedChromatographyandChiralCompounds)，ISPE，多伦多，2005年9月29日。)部分III-实证性通过以下实例来进一步证实本发明。A.-原料产生用非均相金属催化剂在连续流滴流床反应器中、在30cc和中试规模下的实验已经示出了对于从山梨糖醇合成1,2,5,6-HTO的效力。将在去离子水与0.5-1.0％wt氢氧化钠助催化剂中的35％D-山梨糖醇进料到14L滴流床反应器内。将该反应器用14L的在碳上的5％wt镍、1％wt铼填充，并且连同流速用于计算该进料的液体时空速度(LHSV，hr-1)。将山梨糖醇溶液以0.5-1.0hr-1在20SCFM下流动的1800psiH2下进料至165℃-200℃反应器内。将该反应器产物取样并且通过用吡啶和乙酸酐在70℃下衍生化来制备并且使用在配备有FID检测器的Agilent7890上的J&WDB-5MSUI柱(30m×0.25mm×0.25um)进行分析。对于水使用MettlerToledo体积卡尔-费歇尔自动滴定器分析样品。用在配备有210nm下的二极管阵列检测器的Agilent1260HPLC上的ShowdexSH-1011强酸离子交换分析柱(300×7.8mm)进行羧化物分析。根据实施例，从含有糖醇和/或糖醇的单脱水或二脱水产物的氢化反应的HTO和其他副产物的反应混合物中纯化1,2,5,6-己四醇的方法涉及：a.使该反应混合物与强酸离子交换树脂接触以获得耗尽阳离子物种的第一洗脱液部分；b.使该第一洗脱液部分与强碱性离子交换树脂接触以获得耗尽阴离子物种的第二洗脱液部分；c.在真空下蒸发该第二洗脱液部分并且保留耗尽水、挥发性醇和较低沸点二醇的第一底部物部分；d.使该第一底部物部分经受薄膜蒸发并且保留耗尽丙三醇的第二底部物部分；e.使该第二底部物部分与非官能化的色谱法树脂接触，其中该树脂被负载到模拟移动床色谱法装置内；f.用去离子水洗脱该色谱法树脂；并且g.收集相比于所述氢化反应混合物富含HTO的部分。衍生自C6糖，该糖醇可以是例如：山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、麦芽糖醇、以及其混合物。在本实例中，在使流出物与适配用于色谱法的树脂材料接触之前，使该氢解产物混合物与离子交换(IX)树脂接触，因为该山梨糖醇氢解反应除了在碳上的非均相NiRe催化剂之外还采用了氢氧化钠作为均相助催化剂。在将该混合物进料到该色谱分离柱内之前，该IX树脂用于通过去除离子有机和无机物种来纯化该反应混合物。在具有不使用显著的离子有机或无机物种(例如：雷尼铜、Zr上的CuRe、或在碳上的Cu非均相催化剂)作为试剂或不作为副产物产生这些物种的其他山梨糖醇氢解反应的实施例中，在色谱分离之前的IX步骤将很可能是不必要的。当需要IX柱时，该离子交换反应可以是1)单步混床反应，或者2)两步首先酸、其次碱反应或者相反的首先碱、其次酸反应。这些离子交换反应的部分可以通过蒸发进行浓缩。该蒸发方法可以选自由以下各项组成的组：真空蒸发、薄膜蒸发(TFE)以及真空和TFE两者的组合。在某些实施例中，真空蒸发可以在约110℃至约160℃之间的温度下、并且在从约100托至约10托的范围内的压力下进行。TFE可以在从约150℃至约175℃或180℃的范围内的温度下、在从约10托至小于1托(例如，0.1托)的压力下进行。表A汇总了来自该氢解反应的分析物分布。然后使该反应混合物经过强酸(Dowex88)和强碱(Dowex22)离子交换树脂以分别去除钠和羧化物。将该离子交换的反应混合物在真空下加热以去除水、挥发性醇(甲醇、乙醇、丙醇)以及最后丙二醇和乙二醇。然后将主要由山梨糖醇、丙三醇、C4/C5-糖醇、1,2,5,6-HTO、其他三醇和痕量二醇组成的来自该蒸发的底部物进料到在分子蒸馏器(内部冷凝器)配置中的2-英寸Pope薄膜蒸发器(TFE)内以去除丙三醇。将该氢解反应混合物预热至75℃并且以3.87g/min的速率进料到该Pope蒸馏器内。将该TFE表皮温度设置在160℃，该底部物温度是95℃，该叶片速率是505rpm，将该内部冷凝器保持在63℃下，并且将真空维持在9.7托下。合并最终馏出物部分并且分析底部物和馏出物。来自该TFE的底部物部分被用于以下详述的树脂实验。表A.来自山梨糖醇氢解分离的流的分析物分布羧酸包括：甘油酸、乙醇酸、乳酸、甲酸、乙酸、乙酰丙酸、丙酸；C4-糖醇包括：赤藓糖醇、苏糖醇；C5-糖醇包括：木糖醇、阿糖醇；其他二醇包括：1,2-戊二醇、2,3-戊二醇、1,2-己二醇；其他三醇包括：1,2,3-丁三醇、1,2,4-丁三醇、1,2,5-戊三醇、1,2,6-己三醇、1,4,5-己三醇、1,2,5-己三醇。B.-树脂筛选-烧杯试验使用四种可商购的树脂。使用布氏漏斗将它们从它们的大体积的水中过滤、在真空下在室温下在Rotovap中干燥并且使用分析天平称重到烧杯内。将来自表A的薄膜蒸发的(TFE)底部物流用去离子水稀释并且使用分析天平称重到含有树脂的烧杯内。以增加的浓度测试这四种树脂中的每一种以测量吸附容量。将这些含有树脂和氢解TFE底部馏出物的烧杯放置在室温下的振荡器上并且混合过夜。根据以上描述的方法测量上清液。根据本发明的实施例，图6和7示出了在前描述的四种树脂中的每一种在增加的负载量下分别对于山梨糖醇和1,2,5,6-HTO的百分比(％)吸附。这些图对比了这些树脂的吸附和容量。在图6中，类型I强碱阴离子树脂(Dowex1X8)证实了这四种用于吸附山梨糖醇的样品树脂材料之中的每树脂/山梨糖醇(g/g)约32％-78％的最好性能。所吸附的山梨糖醇的这个量比仅次于最好性能的树脂材料(AMBERLITETMXAD1600N)大了约10％至约20％-28％，该仅次于最好性能的树脂材料是非官能化的树脂并且约在约17％-50％下吸附。其他两种剩余的树脂-非官能化的(OptiporeV493)和强酸官能化的(DowexMonosphere99/310)表现为与XAD1600N材料可比较。在图7中，在所测试的四种树脂材料之中，对于吸附1,2,5,6-HTO表现最好的材料看起来是高斯非官能化的树脂(OptiporeV493)，其每树脂/HTO(g/g)量吸附约20％至约65％的HTO。这种非官能化的树脂比仅次于最好性能的材料(其是单分散的非官能化的树脂材料(AMBERLITEXAD1600N))多吸附约5％-7％。这两种剩余的酸和碱官能化的树脂的性能是可比较的，但是处于比这些非官能化的树脂的吸收性少一点(例如，～5％-10％的差异)的吸收性下。表B汇总了每个烧杯试验的数据。这些烧杯试验的结果出人意料地表明了，该高斯非官能化的树脂(V493)具有对于1,2,5,6-HTO的最好选择性并且被选择用于随后脉冲测试中。表B.来自烧杯试验的数据C.-树脂筛选-脉冲测试将非官能化的吸附树脂(V493)在去离子水中的浆料添加到#11AceGlass夹套色谱柱(1.10cmIDx45cmL)中到43cc标记。将如以上描述加工的山梨糖醇氢解反应混合物薄膜蒸发的(TFE)底部馏出物的溶液使用分析天平称重并且使用聚乙烯移液管添加到该树脂的顶部上。将该柱用特氟隆适配器加盖，并且将该柱使用0.0625”特氟隆管和Swagelok配件在流入物处连接到蠕动泵上并且在流出物处连接到自动部分收集器上。在室温下使用设置为1.45mL/min流速的蠕动泵将去离子水泵送通过该柱。使用设置为每60秒收集一部分的自动部分收集器收集来自该柱的流出物。收集总计120个部分，并且根据以上详述的程序分析在部分一处开始的每第五个部分。图8和9分别呈现了对于使用高斯颗粒分布的非官能化的树脂材料(V493)分离1,2,5,6-HTO与山梨糖醇，相对于柱负载量的选择性和容量的结果。用于浓度的等式是：mg分析物/mL树脂＝Wt％分析物*g混合物/mL树脂(在柱中)。在四个不同浓度(5、10、20、和40mg/mL树脂)下，该树脂的选择性看起来分别是约3.2、2.8、2.3、和1.7山梨糖醇/HTO。在这些相同浓度下，对于HTO的树脂容量看起来分别是约4.6、4.0、3.2、和2.5。图8和9中的数据表明了，随着氢解产物混合物的进料的负载量增加，在山梨糖醇与HTO之间的树脂的选择性以及对于HTO的树脂容量分别减少。因此，应该如在图3和4的脉冲测试中所表示的平衡进料负载量的体积或浓度以及该分离的选择性，该脉冲测试示出了用于分离1,2,5,6-HTO和山梨糖醇的典型的脉冲测试的结果，并且指明了HTO与其他多元醇以及未反应的山梨糖醇的分离的相对效力。可以根据以下等式分别表示容量和选择性的计算：容量因子-k(还被称为保留因子和相对保留)k＝(tR-tO)/tO其中，tR＝峰的停留时间，tO＝未保留的峰的停留时间选择性-a分离因子(使用容量因子)a＝k2/k1其中，k1＝晚洗脱峰的容量因子k2＝早洗脱峰的容量因子已总体地并借助于实例详细地描述了本发明。本领域的普通技术人员应理解，本发明不必然限于特定披露的实施例，而是在不脱离如由以下权利要求书或其等效物(包括目前已知或有待开发的其他等效组分，它们可以在本发明的范围内使用)所定义的本发明的范围的情况下可以作出修改和变化。因此，除非变化另外脱离本发明的范围，否则这些变化应被解释为被包括在此。当前第1页1 2 3