含有作为非还原甜味剂的山梨糖醇和至少一种活性剂的无染料药物悬浮液的制作方法

专利名称：含有作为非还原甜味剂的山梨糖醇和至少一种活性剂的无染料药物悬浮液的制作方法
技术领域：
本发明涉及液体药物组合物。更具体说，本发明涉及含有至少一种基本不溶于水的活性剂，如对乙酰氨基酚的无染料药物悬浮液。
背景技术：
可以许多形式将药品或药物口服给予患者，这些形式包括固体形式，如胶囊、囊片、软胶囊(gel caps)或片剂，和液体形式，例如溶液剂如糖浆和酏剂、乳剂或悬浮剂。以固体形式给予的药物通常想要整个吞服，因此，在配制药物的过程中不需要考虑活性剂的不良味道，除了提供一定方式以防止药物在口中短暂停留期间味道太明显。这种方式可包括在片剂或囊片上提供适当薄的和快速溶解的包衣或采用明胶胶囊形式(胶囊的明胶外壳保持内部的活性剂，直到胶囊胶囊被吞下)，或者简单地压实片剂，以使其在口中的短暂停留期间不会开始崩解。
儿童、老年人和许多其它人，包括残疾人或丧失能力的人吞咽固体形式，如整个片剂、甚至是胶囊有困难。因此，在不能将给予的剂量制成非常小的片剂或胶囊的情况下，需要以可咀嚼固体形式或液体形式提供药物。对于许多患者，包括儿科和老年患者，液体口服剂型比可咀嚼剂型更优选，因为液体剂型具有无需咀嚼的容易吞咽性。
与液体剂型相关的共同问题是吞咽液体剂型前在口中期间活性剂常常产生不良味道。虽然悬浮液一般能提供优于其它液体形式的味道掩盖力，但本领域技术人员明白，产生稳定和和风味上可接受的悬浮液有相当大的技术困难。
悬浮液是含有基本不溶于水的活性剂固体颗粒分散在整个液体介质中的两相体系。悬浮液不包括乳剂，乳剂旨在描述悬浮于液体运载体的液体或仅含基本完全溶解的药物活性剂的糖浆制剂。本文所用″颗粒″可以是结晶、颗粒、团块或任何不溶解的固体物质。本发明颗粒的粒度中值(d50％)优选约为2-150微米，更优选约为10-100微米。之前提出了长期保持基本不溶于水的活性剂悬浮、保证基本不溶于水的活性剂的稳定性和维持剂量均一性的挑战。参见例如，美国专利号5,409,907和5,374,659。
在药物悬浮液中，一般至少一种活性剂基本以不溶解的固体颗粒，即基本不溶于水的活性剂的形式存在。然而，在这种体系中，这种活性剂的一部分可能是溶解状态。在配制这种体系的过程中，宜最大程度减少溶解状态的药物量。最大程度减少溶解中活性剂的含量对产品的味道以及化学和物理稳定性都有好处。
常常将染料加入药物悬浮液，以显示精致和掩盖变色。然而，已经发现一些患者对染料悬浮液发生或具有过敏症或对染料悬浮液敏感，或者这种悬浮液溢洒时会污染衣服、家具。地毯等。因此，非常需要无染料悬浮液。
常常将着色剂加入药物液体产品，以产生药学上可接受的特征，提供鉴定因素，以及提供产品批次之间的一致性。用于制造产品的赋形剂颜色常常使产品颜色不佳。这种颜色常常取决于赋形剂的批次，它们可能在储存中改变，但对产品没有不良影响。然而，消费者认为颜色改变会对产品的有效性有不利影响，导致拒绝该产品。
对乙酰氨基酚(N-乙酰对-氨基酚或″APAP″)的稳定性受制造可接受产品所需的制剂赋形剂的影响。
因此，制造可接受的无染料APAP液体产品的挑战有很多。在制备APAP悬浮液产品中，制剂者必须保证感官特性可接受以及该产品可被使用者接受。因此，必须将调味剂、甜味剂和稠度改性剂加入产品。此外，制剂者也必须认识到，必须赋予产品的药物属性。这些药物属性包括可接受的悬浮特性、稳定性和微生物特性。所有这些要求都使制造可接受的无染料APAP悬浮液产品的挑战复杂化。
本发明的基础是发现了稳定的无染料水性APAP悬浮体系，它能够实现用于老年应用，尤其是儿科应用的可口剂型。
发明概述如本文举例和全面描述的那样，本发明提供了一种无染料药物悬浮液，其包含(a)治疗有效量的主要由平均粒度约为10-100微米的第一种基本不溶于水的活性剂组成的第一活性剂；(b)有效量的含有山梨糖醇的非还原甜味剂；(c)有效量的水；和(d)有效量的悬浮体系；或者由上述物质组成和/或主要由上述物质组成；其中所述无染料药物悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
本发明的另一实施方式包括无染料APAP悬浮液，其包含(a)治疗有效量的平均粒度约为10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的悬浮体系；或者由上述物质组成和/或主要由上述物质组成；其中所述无染料药物悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
本发明的另一实施方式包括无染料APAP悬浮液，每100mL所述悬浮液包含约1-15克平均粒度约为10-100微米的APAP；约0.1-0.25克黄原胶；约0.4-1克微晶纤维素；约20-65克山梨糖醇溶液；约1-20克甘油；约0.01-1克调味剂；约20-50克水；约0.001-0.10克选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合的抗微生物性防腐剂；约0.003-0.20克柠檬酸；约0.1-0.5克丙二醇；或者由上述物质组成和/或主要由上述物质组成；其中所述无染料APAP悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
本发明的又一实施方式包括无染料APAP悬浮液，每100mL所述悬浮液包含约1-15克平均粒度约为10-100微米的APAP；选自约0.1-1克盐酸伪麻黄碱、约0.01-0.07克马来酸氯苯那敏，约0.05-0.5克氢溴酸右美沙芬或其混合物的活性药物；约0.1-0.25克黄原胶；约0.4-1克微晶纤维素；约20-65克山梨糖醇溶液；约1-20克甘油；约0.01-1克调味剂；约20-50克水；约0.001-0.10克选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合的抗微生物性防腐剂；约0.003-0.20克柠檬酸；以及约0.1-0.5克丙二醇；或者由上述物质组成和/或主要由上述物质组成；其中所述无染料对乙酰氨基酚悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
应理解，上述总体描述和以下详述都是示范性的，而不限制本发明。
发明详述本文所用术语″无染料″用作形容词，指在生产或包装期间的任何时刻都不将染料本身加入所述组合物。
本文所用术语″还原糖″指可与称为费林溶液(碱溶液)的特殊铜镜试剂发生化学反应的糖，因此″还原″糖能将此铜溶液还原成氧化铜(氧化亚铜)。
还原糖的例子包括但不限于玉米糖浆、果糖和乳糖。
本文所用术语″基本不含还原糖″指还原糖小于约4g/100ml。
本文所用术语″APAP″指对乙酰氨基酚或N-乙酰对氨基酚，包括但不限于药学上可接受的盐、酯或其衍生物。
本文所用术语″基本不溶于水的″指如美国药典(第24版)所定义不溶、基本不溶或仅微溶于水的组合物。这些组合物每份至少需要约100份溶剂才能完全溶解。
本发明提供了特别适用于药物悬浮液的无染料悬浮体系。本申请人发现，可形成稳定和可倾倒的无染料药物悬浮液，其含有基本不溶于水的活性剂，如悬浮形式的APAP，以及悬浮形式、溶解形式或两种形式兼有的任选的其它活性剂，至少一种其它基本不溶于水的活性剂，至少一种基本可溶于水的活性剂或其混合物。
现在开始根据各种实施方式具体描述本发明。一个实施方式包括基本不溶于水的活性剂APAP的水性悬浮液。APAP是用于非处方制剂和处方药的药物，用于镇痛和解热。APAP通常能暂时缓解普通感冒、头痛、牙痛、肌肉痛、背痛相关的轻度疼痛，关节炎的轻度疼痛，痛经和减轻发热。在某些实施方式中，本发明悬浮液包括悬浮形式的APAP，以及以溶解或悬浮形式存在的其它药物活性剂。本文也详细描述了本发明组合物、加工和方法的其它优选实施方式。
合适的其它药物活性剂包括镇痛剂、抗炎剂、抗关节炎剂、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐剂、抗气胀药、抗真菌剂、镇痉剂、食欲抑制药、支气管扩张剂、心血管药、中枢神经系统药、中枢神经系统刺激剂、解充血药、利尿剂、祛痰剂、胃肠药、偏头痛制剂、运动病产品、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸道药、安眠药、尿路药及其混合物。
在本发明的一个实施方式中，活性剂可选自比沙可啶、法莫替丁(famotadine)、雷尼替丁、西眯替丁、普卡必利(prucalopride)、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、铋、抗酸剂以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
在另一实施方式中，所述活性剂可选自镇痛药、抗炎剂和解热药如非固醇抗炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁等；芬那酸衍生物如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；联苯基羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康类(oxicam)如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在特别优选的实施方式中，所述活性剂选自丙酸衍生物NSAID如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及它们的药学上可接受的盐、衍生物和组合。在本发明的另一实施方式中，所述活性剂可选自APAP、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
在本发明的另一实施方式中，所述活性剂可选自伪麻黄碱、苯基丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、doxilamine、去甲阿司咪唑、西替利嗪、其混合物以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
活性剂或活性成分以治疗有效量存在于水性悬浮液的″单位剂量体积″中，治疗有效量是口服给药后能产生所需治疗反应的用量，本领域技术人员不难测定此量。在测定此量的过程中，必须考虑给予的具体活性剂，活性剂的生物利用度特征，剂量方案，患者的年龄体重以及其它因素，如本领域所知。本文所用水性悬浮液的″单位剂量体积″是将产品定量给予患者的方便体积。剂量说明直到患者根据(例如)患者的年龄或体重服用单位剂量体积的倍数的用量。悬浮液的单位剂量体积一般含有能有效治疗最小患者的活性剂的用量。例如，合适的单位剂量体积可包括1茶匙(约5mL)、一汤匙(约15mL)、一滴或一毫升。
在一个实施方式中，本发明的水性药物悬浮液组合物包括约0.05％-40％，如约0.05％-0.2％，或约1.6-10％，或约15-40％重量/体积(w/v)的至少一种基本不溶于水的活性剂。对于味道改变而言，此范围的活性剂用量通常可接受。悬浮液中可能包含40％以上的基本不溶于水的活性剂，足以掩盖味道以使消费者接受。悬浮液也可能含有0.05％以下的药物活性剂。
在一个实施方式中，其中第一活性剂是APAP，悬浮液中活性剂的水平约为每1.6mL 80-160mg，或者约为5-10w/v％。在另一实施方式中，其中第一活性剂APAP，悬浮液中活性剂的水平约为每茶匙80-160mg，或者约为每100mL 1.6-3.2克，或者约为1-4w/v％，其平均粒度约为10-100微米。
本发明人发现，pH约为5.1-5.9的含有山梨糖醇和蔗糖的APAP独特组合有利地产生储存稳定和均一分散的APAP悬浮液。本发明药物悬浮液可含有至少一种其它活性药物。所述其它活性药物可以是抗组胺剂、镇咳药、愈创甘油醚(guafenesin)和拟交感神经药。
抗组胺剂的例子包括选自下组的药物马来酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、盐酸苯海拉明及其混合物。
镇咳药的例子包括选自下组的药物氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明及其混合物。
拟交感神经药的例子包括选自下组的药物盐酸伪麻黄碱、苯基丙醇胺及其混合物。
本发明悬浮液也可包含味道掩蔽组合物，以掩盖组合物中活性物质，尤其是悬浮的对乙酰氨基酚的苦味。通常，味道掩蔽组合物含有至少一种甜味剂和至少一种调味剂。加入混合物的调味剂的类型和量应该满足具体悬浮液的目标消费者，如儿童或成年人的偏好。
合适的甜味剂是非还原糖、多元醇和高强度甜味剂。合适的非还原糖的例子包括但不限于杂二糖蔗糖、乳糖、棉子糖、水苏糖；非还原性同二糖海藻糖；和非还原性同寡糖环麦芽六(...十)糖(也称为沙丁格糊精)。悬浮液中糖甜味剂的用量因具体悬浮液需要的增甜程度而变。通常，糖甜味剂的用量为每100mL悬浮液0-约110克。糖甜味剂的用量也可为每100mL悬浮液约40-100克。
也可用水溶性高强度甜味剂替代或补充糖甜味剂。合适的高强度甜味剂的例子包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴特、糖精、乙酰舒泛(acesulfame)、环拉酸酯(cyclamate)及其药学上可接受的盐和组合。悬浮液中高强度甜味剂的用量因具体悬浮液所需的增甜程度而变。悬浮液中高强度甜味剂的用量通常可以是每100mL悬浮液0-约5克。在采用高强度甜味剂，如三氯蔗糖、阿斯巴特、乙酰舒泛、糖精及其药学上可接受的盐的实施方式中，高强度甜味剂的水平为每100mL悬浮液0-约1克，有用水平为每100mL悬浮液约0-0.5克。
本发明药物悬浮液基本不含还原糖。不适用于本发明的单糖还原糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖和木糖。不适用于本发明的还原性寡糖包括但不限于纤维二糖、异麦芽糖、麦芽糖、龙胆二糖、昆布二糖；麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽五糖、麦芽六糖。杂二糖还原糖包括但不限于乳糖、半乳糖苷果糖、麦芽酮糖、蜜二糖。还原糖是开链羟基醛和羟基酮，并易于氧化形成酸。易于通过缩合反应将蛋白质、肽和氨基酸的碱性氨基加到无环(还原)糖的羰基上。美拉德(Maillard)反应是一种形成褐色的熟知反应，它通过烯醇化得到的糖基胺进行。第二种类型的糖分解反应也形成褐色，它是通过在pH小于4和升高温度下烯醇化羟基醛和羟基酮进行的，然后脱水形成糠醛(2-糠醛)。这种类型的反应有时称为″焦糖化″。
适合用作本发明甜味剂的多元醇的例子包括但不限于山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇等，及其组合。悬浮液中多元醇甜味剂的用量将因具体悬浮液需要的增甜程度而变。通常，多元醇甜味剂的用量为每100mL悬浮液约0-90克。
合适调味剂包括天然和/或人工调味剂，如薄荷、薄荷醇、桂皮、香草、人工香草、巧克力、人工巧克力、天然和/或人工水果调味剂(如樱桃、葡萄、橙子、草莓等)，以及其中两种或多种的组合。调味剂常常是溶解或分散于惰性介质如丙二醇的化合物的复杂混合物。这些溶液或分散体通常占悬浮液的一小部分，其含量能为悬浮液有效提供可口的味道。然而，悬浮液中存在的调味剂的含量通常为每100mL悬浮液约0-5克。
在某些实施方式中，可通过限制悬浮液中能用来溶解活性剂的水的含量实现对悬浮液中固体活性药物的味道的最佳掩蔽。也必须给悬浮液提供最小量的水，以提供足够水性介质，产生悬浮剂的所需水合程度。在某些这样的实施方式中，苦味药物的味道遮蔽要求悬浮液中所含的水总量约为每100ml悬浮液25-60克，优选约每100ml悬浮液30-55克。
应该优化悬浮液的pH，以最大程度降低味道不良的易发生酸水解的活性剂，如APAP的溶解度和最大程度提高其化学稳定性。理想的是，悬浮液pH应该尽可能接近碱性活性剂pKa值以上的2个pH单位，并且尽可能接近酸性活性剂pKa值以下的2个pH单位。在用APAP作为活性剂的某些实施方式中，悬浮液的pH应该约为5-6，如约5.1-5.9。可用pH调节剂缓冲悬浮液，以将悬浮液的pH维持在所需pH范围内。合适的pH调节剂可以存在于悬浮液中，其含量应足以提供所需的pH缓冲程度。pH调节剂的含量范围一般是每100mL无染料药物悬浮液约0-1克。用作活性剂、用于包括含有碱聚合物如羧甲基纤维素钠的悬浮体系的pH调节剂的一种实施方式可选自弱有机酸，如柠檬酸、苹果酸、谷氨酸等，它们具有可用于味道掩蔽性口服悬浮液的可接受的味道特征。可将柠檬酸加入悬浮液中，以将悬浮液pH稳定在约4.5-6.5，如约5.1-5.9。最好加入柠檬酸，因为此pH范围(即约4.5-6.5)将提高无染料药物悬浮液的稳定性。在APAP是所用的活性药物时，对悬浮液有用的pH约为5.1-5.9，因为此时APAP在悬浮液中的降解最少。根据在此pH范围内的活性选择抗微生物性防腐剂。
可用于无染料药物悬浮液的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、依地酸盐(也称为乙二胺四乙酸或EDTA盐，如依地酸二钠)和对羟基苯甲酸酯类(如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)。上述防腐剂为示范性，但在各制剂中必须根据经验评价各防腐剂，以保证防腐剂的相容性和功效。本领域技术人员已知评价药物制剂中防腐剂功效的方法。对氨基苯甲酸衍生物，如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，是加入含有APAP的无染料药物悬浮液的尤其有用的防腐剂成分，因为它们在约为5-6的尤其优选的pH范围中活性出色。在尤其有用的实施方式中，本发明无染料药物悬浮液基本不含苯甲酸和其衍生物，因为这些物质在优选pH范围中的活性未达最佳标准。
防腐剂的含量通常高达每100ml悬浮液1克。防腐剂的含量优选为约每100ml悬浮液0.01-0.5克。对于含有APAP的无染料药物悬浮液而言有用的是防腐剂对羟基苯甲酸丙酯的含量约为每100ml无染料药物悬浮液0.01-0.1克，对羟基苯甲酸丁酯的含量约为每100ml无染料药物悬浮液0.01-0.1克。最有用的是对羟基苯甲酸丙酯的浓度为每100ml无染料药物悬浮液0.045克，对羟基苯甲酸丁酯的浓度为每100ml无染料药物悬浮液0.045克。
本发明无染料药物悬浮液基本不含着色剂，如染料或色淀。然而，本发明无染料药物悬浮液可任选地掺入某些颜料如二氧化钛等，作为乳浊剂。该悬浮液也可含有一种或多种以下添加剂消泡剂、表面活性剂、电解质(目前优选单价阳离子)和螯合剂。
在某些任选实施方式中，本发明无染料药物悬浮液可采用表面活性剂作为湿润剂，以帮助某些疏水性活性剂的分散。在某些其它实施方式中，本发明悬浮液可基本不含表面活性剂。在采用表面活性剂的实施方式中，一种有用的表面活性剂是山梨醇油酸酯，具体是，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，也称为聚山梨酸酯80。
本发明悬浮液可以采用本领域所知的悬浮体系，包括但不限于至少一种增稠组分。增稠组分一般包含一种或多种增稠剂，所述增稠剂可选自亲水性，即水溶性聚合物，如水胶体、溶胀或胶凝的聚合物等。在一个实施方式中，增稠组分结合了结构化(structuring)试剂和溶胀剂的特性。在另一优选实施方式中，增稠组分结合了至少两种结构化试剂，如初级结构化试剂和次级结构化试剂的特性。
结构化试剂引入合适的水性环境时，会形成有序结构，相信这是由氢键和分子缠结稳定的。水胶体是特别良好的结构化试剂类型。水胶体是颗粒分散体，水分子和溶剂合离子在该颗粒周围形成壳状结构，主要通过该结构的溶胀和扩大进行流体吸收。
合适的水凝胶的例子包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、角叉聚糖、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、结冷胶(gellan)、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊糖、刺梧桐树胶、whelan、鼠李聚糖胶(rhamsan)、zooglan、methylan、壳多糖、环式糊精、壳聚糖、纤维素聚合物如微晶纤维素、羧甲基纤维素和它们的衍生物和组合。在本发明的某些实施方式中，有用的结构化试剂可选自水凝胶黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和它们的衍生物、共沉淀物和组合。在一个特别有用的实施方式中，增稠组分包含黄原胶作为初级结构化试剂，还包含微晶纤维素和羧甲基纤维素的共同加工组合(如购自FMC的Avicel-RC 591)作为次级结构化试剂。
黄原胶是高分子量天然糖，具体是多糖。适用于本发明的黄原胶是野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)产生的高分子量多糖。美国专利号4,752,580和3,485,719(将其内容纳入本文作参考)描述了产生这种多糖的技术和菌株。本发明所用黄原胶在1％盐溶液中的粘度约为1000-1700cP(mPa-sec)。应该用LV型BrookfieldSynchro-Lectric粘度计在25℃以60rpm、3号转头测定1％溶液的粘度。黄原胶可购自若干供应商，如RT Vanderbilt公司和CP Kelco。合适的黄原胶的例子是Keltrol、Keltrol F、Keltrol T、Keltrol TF、Xantural 180和Vanzan NF-ST。
在有用的实施方式中，本发明所用次级结构化试剂是纤维素和羧甲基纤维素钠的干燥共沉淀微晶体。羧甲基纤维素钠通常用作微晶纤维素的共沉淀物。如果羧甲基纤维素钠的含量约为纤维素和羧甲基纤维素钠的共沉淀微晶体总重的8-19重量％，尤其有用。有用的是微晶纤维素产物含有约8-14重量％的羧甲基纤维素钠。上述这些混合物可购自各种来源，包括FMC的AvicelCL-611、AvicelRC-581和AvicelRC-591。
接触合适的水性环境时，增稠组分可任选地含有溶胀剂，溶胀并与结构化试剂相互作用。预明胶化淀粉是尤其出色的溶胀剂。预先烧煮(precook)也称为″速溶化″淀粉的预明胶化淀粉，使其加入冷水后立即溶胀并开始变稠。从改性、稳定化和蜡状玉米食物淀粉制备特别合适的预明胶化淀粉，可购买国家淀粉公司的速溶淀粉，Ultrasperse M。
在某些实施方式中，将任选的辅助悬浮剂用于本发明。辅助悬浮剂可选自羟乙基纤维素和羧甲基纤维素的药学上可接受的盐。羧甲基纤维素的合适的药学上可接受的盐包括纤维素聚羧甲基醚的钠盐和钙盐，可购得的是羧甲基纤维素钠，USP和羧甲基纤维素钙，NF。羧甲基纤维素钠，USP，以干重计，含有约6.5-7.5重量％的钠，可购自Aqualon Co.，产品名称为Aqualon。羟乙基纤维素是部分取代的纤维素的聚(羟乙基)醚。羟基纤维素，NF可购自Aqualon Co.，产品名称为Natrosol。
本发明也提供了制备水性药物悬浮液组合物的方法。一种有用方法包括以下连续步骤(a)加入约35-40重量％的水，以获得适合混合的体积；(b)分散约0.5-1.0％微晶纤维素和羧甲基纤维素(共同加工)和约0.1-0.2％的黄原胶，并混合，直到水合；(c)以重量/总悬浮液体积计，加入约10-50％甜味多元醇，优选山梨糖醇，然后加入约5-20％甘油；(d)在一些实施方式中，以重量/总悬浮液体积计，任选将约20-50％糖，优选蔗糖加入步骤(c)的分散体中，并混合，直到各成分均匀地分散于混合物中；(e)向步骤(d)的混合物中加入足够的无水柠檬酸粉末，以使溶液的pH降低到约4.5-6.5，直到各成分均匀地分散于整个混合物中；或者在其它实施方式中，加入柠檬酸钠无水粉末以调节pH；(f)加入溶于约0.1-1.0％丙二醇的约0.03-0.06％对羟基苯甲酸丙酯和约0.03-0.06％对羟基苯甲酸丁酯的混合物；(g)加入第一活性剂，如约3-12％的APAP，然后加入约0.05-0.15％调味体系和合适的高强度甜味剂，如约0.1-0.2％的三氯蔗糖；和(h)向步骤(g)的混合物中加入足够水并进行混合，以产生100％所需体积的无染料药物悬浮液。
在该方法的有用实施方式中，将有效量的防腐剂，如对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯加入步骤(f)的混合物中，对步骤(h)的悬浮液进行脱气步骤，在脱气后通过加入水将悬浮液体积调整到100％。加入步骤(g)的混合物的调味成分的类型和量应该满足具体悬浮液的目标消费者，如儿童或成年人的偏好。下面的实施例提供了本发明有用方法的更详细例子。
用装有#31号转头的Brookfield LV粘度计测定悬浮液粘度。将未开口瓶中的样品分散入样品室中，在水浴中平衡至25℃。平衡后，以1.5rpm搅拌样品，2分钟后读出粘度。
按照上述方法测定时，本发明悬浮液的有用粘度约为1500-7000厘泊，如不小于1800厘泊，或者不小于2300厘泊。
实施例下面通过实施例说明本发明。这些实施例不旨在限制本发明范围，但预上面的详述和概述一起阅读能够进一步理解本发明和制备本发明组合物的优选方法。
实施例1
无染料APAP悬浮液
加工方法1.向装有高剪切真空混合器的配衡容器中加入约35-40重量％的纯化水，以达到适合混合的体积。
2.分散约0.5-1.0％的微晶纤维素和羧甲基纤维素(共同加工的)以及约0.1-0.2％的黄原胶并混合，直到水合。
3.加入山梨糖醇溶液，然后加入甘油并混合。
4.加入蔗糖并混合，直到溶解。
5.加入柠檬酸无水粉末，然后加入预先溶解于丙烯的对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯并混合，直到溶解。
6.分散APAP，然后是三氯蔗糖和调味体系，并混合。
7.用纯化水使悬浮液达到最终体积，并在真空下混合以脱气。
上述方法产生批量约为7570升或2000加仑的无染料对乙酰氨基酚悬浮液(100mg/5ml)，pH为5.5。
实施例2无染料APAP悬浮液滴剂
加工方法1.向装有高剪切真空混合器的配衡容器中加入约35重量％的纯化水和约24重量％的山梨糖醇，以达到适合混合的体积。
2.分散约0.5-1.0％的微晶纤维素和羧甲基纤维素(共同加工的)以及约0.1-0.2％的黄原胶并混合，直到水合。
3.加入其余的山梨糖醇溶液，然后加入甘油并混合。
4.加入柠檬酸无水粉末，然后加入预先溶解于丙烯的对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯并混合，直到溶解。
5.加入APAP，然后是三氯蔗糖和调味体系，并混合以分散。
6.用纯化水使悬浮液达到最终体积，并在真空下混合以脱气。
上述方法产生批量为3785升的无染料对乙酰氨基酚悬浮液滴剂(80mg/0.8ml)，pH为5.5。
实施例3无染料APAP、氢溴酸右美沙芬和盐酸伪麻黄碱悬浮液滴剂
进行实施例2的方法，除了加入氢溴酸右美沙芬并混合，在微晶纤维素和羧甲基纤维素(共同加工)和黄原胶水合之间溶解。加入盐酸伪麻黄碱并混合，恰好在加入对乙酰氨基酚之前溶解。用无水柠檬酸钠粉末替代无水柠檬酸粉末来调节pH。
实施例4无染料APAP，氢溴酸右美沙芬，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏悬浮剂
进行实施例1的方法，除了加入氢溴酸右美沙芬并混合，在微晶纤维素和羧甲基纤维素(共同加工)和黄原胶水合之间溶解。加入马来酸氯苯那敏和盐酸伪麻黄碱并混合，恰好在加入对乙酰氨基酚之前溶解。
实施例5
比较含有HFCS的悬浮液和基本不含还原糖的悬浮液无染料对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和盐酸伪麻黄碱悬浮液滴剂
进行实施例3的方法，除了悬浮液中含有各种水平的高果糖玉米糖浆55％，去除一部分山梨糖醇溶液USP 70％以允许加入各种水平的高果糖玉米糖浆55％。包装4种样品，并放在40℃和50℃的应激条件下数周。观察在各个时间(如1周、2周等)上从应激条件抽出的样品后，注意到含有高果糖玉米糖浆55％的样品发生的变色水平增加。无染料对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和盐酸伪麻黄碱悬浮滴中温度应激样品的变色比较含有HFCS的悬浮液和基本不含还原糖的悬浮液
*颜色观察值NC无改变1非常轻微的改变，受过训练的分析员可以注意到2明确改变，受过训练的分析员可以注意到3改变，消费者很少注意到4确定改变，消费者可以注意到5极大的改变含有低至5％w/v还原糖的悬浮液的变色程度显然高于不含还原糖的优选悬浮液。
本发明范围不限于说明书、实施例和本文所述用途，可在不背离本发明构思的情况下对本发明进行改变。例如，可将其它药物加入水性悬浮液以提供组合药物。而且，本发明药物悬浮液可用于非药物成分，包括营养物如微生物和矿物质。本发明组合物和方法在医药方面的应用可通过本领域技术人员目前或将来所知的任何临床、医学和药学的方法和技术实现。因此，本发明旨在覆盖本发明的修改和变化形式，只要它们属于所附权利要求书和其等价形式的范围。
权利要求
1.一种无染料药物悬浮液，其包含(a)治疗有效量的主要由平均粒度约为10-100微米的第一种基本不溶于水的活性剂组成的第一活性剂；(b)有效量的包含山梨糖醇的非还原甜味剂；(c)有效量的水；和(d)有效量的悬浮体系；其中所述无染料药物悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
2.如权利要求1所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述非还原甜味剂选自非还原糖、多元醇、高强度甜味剂或其组合。
3.如权利要求2所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述非还原甜味剂包含蔗糖和山梨糖醇的组合。
4.如权利要求1所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述悬浮体系主要由每100mL悬浮液约0.1-0.25克黄原胶和每100mL悬浮液约0.4-1克微晶纤维素组成。
5.如权利要求1所述的无染料对乙酰氨基酚悬浮液，其特征在于，所述乳浊剂是二氧化钛。
6.如权利要求1所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述悬浮液还包含治疗有效量的第二活性剂，所述第二活性剂选自第二种基本不溶于水的活性剂、水溶性活性剂或其组合。
7.如权利要求6所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂选自镇咳药、祛痰剂、抗组胺剂、拟交感神经药或其混合物。
8.如权利要求7所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述至少一种第二活性剂是选自下组的抗组胺剂马来酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、盐酸苯海拉明及其混合物。
9.如权利要求7所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的镇咳药氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明及其混合物。
10.如权利要求7所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂是愈创甘油醚。
11.如权利要求7所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的拟交感神经药盐酸伪麻黄碱、苯基丙醇胺及其混合物。
12.如权利要求7所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂包含盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏。
13.如权利要求12所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂还包含氢溴酸右美沙芬。
14.如权利要求1所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述甜味剂选自木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解的淀粉固体、部分水解的玉米糖浆固体、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴特、三氯蔗糖、环拉酸酯盐、糖精或其混合物。
15.如权利要求1所述的无染料药物悬浮液，每100mL悬浮液包含约25-60克水。
16.如权利要求1所述的无染料药物悬浮液，其粘度约为1500-7000厘泊。
17.如权利要求7所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂基本溶解。
18.一种无染料APAP悬浮液，其包含(a)治疗有效量的平均粒度约为10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的悬浮体系；其中所述无染料药物悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
19.如权利要求18所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述非还原甜味剂选自非还原糖、多元醇、高强度甜味剂或其组合。
20.如权利要求19所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述非还原甜味剂包含蔗糖和山梨糖醇的组合。
21.如权利要求18所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述悬浮体系主要由每100mL悬浮液约0.1-0.25克黄原胶和每100mL悬浮液约0.4-1克微晶纤维素组成。
22.如权利要求18所述的无染料对乙酰氨基酚悬浮液，其特征在于，所述乳浊剂是二氧化钛。
23.如权利要求18所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述悬浮液还包含治疗有效量的第二活性剂，所述第二活性剂选自第二种基本不溶于水的活性剂、水溶性活性剂或其组合。
24.如权利要求23所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂选自镇咳药、祛痰剂、抗组胺剂、拟交感神经药或其混合物。
25.如权利要求24所述的无染料药物悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的抗组胺剂马来酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、盐酸苯海拉明及其混合物。
26.如权利要求24所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的镇咳药氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明及其混合物。
27.如权利要求24所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂是愈创甘油醚。
28.如权利要求24所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的拟交感神经药盐酸伪麻黄碱、苯基丙醇胺及其混合物。
29.如权利要求24所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂包含盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏。
30.如权利要求29所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂还包含氢溴酸右美沙芬。
31.如权利要求18所述的无染料APAP悬浮液，还包含味道遮蔽组合物，其包含至少一种甜味剂和至少一种调味剂。
32.如权利要求18所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述甜味剂选自木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解的淀粉固体、部分水解的玉米糖浆固体、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴特、三氯蔗糖、环拉酸酯盐、糖精或其混合物。
33.如权利要求18所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，每100mL悬浮液中存在约25-60克水。
34.如权利要求18所述的无染料APAP悬浮液，其粘度约为1500-7000厘泊。
35.如权利要求24所述的无染料APAP悬浮液，其特征在于，所述第二活性剂基本溶解。
36.一种无染料APAP悬浮液，每100mL所述悬浮液包含约1-15克平均粒度约为10-100微米的APAP；约0.1-0.25克黄原胶；约0.4-1克微晶纤维素；约20-65克山梨糖醇溶液；约1-20克甘油；约0.01-1克调味剂；约20-50克水；约0.001-0.10克抗微生物性防腐剂，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合；约0.003-0.20克柠檬酸；和约0.1-0.5克丙二醇；其中所述无染料APAP悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
37.一种无染料APAP悬浮液，每100mL所述悬浮液包含约1-15克平均粒度约为10-100微米的APAP；选自下组的活性药物约0.1-1克盐酸伪麻黄碱、约0.01-0.07克马来酸氯苯那敏、约0.05-0.5克氢溴酸右美沙芬或其混合物；约0.1-0.25克黄原胶；约0.4-1克微晶纤维素；约20-65克山梨糖醇溶液；约1-20克甘油；约0.01-1克调味剂；约20-50克水；约0.001-0.10克抗微生物性防腐剂，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合；约0.003-0.20克柠檬酸；和约0.1-0.5克丙二醇；其中所述无染料对乙酰氨基酚悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。
全文摘要
本发明提供了一种无染料药物悬浮液和相关方法，所述药物悬浮液含有治疗有效量的主要由平均粒度约为10－100微米的第一种基本不溶于水的活性剂组成的第一活性剂，有效量的非还原甜味剂；有效量的水和有效量的悬浮体系；其中所述无染料药物悬浮液的pH约为5－6，基本不含还原糖。
文档编号A61K47/16GK101065111SQ200580037200
公开日2007年10月31日 申请日期2005年10月27日 优先权日2004年10月29日
发明者G·K·比勒 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司