本发明涉及一种用于由2-羟甲基-或2-卤代甲基-或2-氯亚磺酰基氧基甲基-2-卤代丙二酸二酯制备2-卤代丙烯酸酯的方法。本发明进一步提供了可以用于制备这些2-卤代丙烯酸酯的新颖的2-卤代甲基-2-卤代丙二酸二酯或2-氯亚磺酰基氧基甲基-2-卤代丙二酸二酯。
背景技术：
取代的2-卤代丙烯酸酯、尤其2-氟代丙烯酸酯是用于合成聚合物的反应物。这些可以例如用作在光学光波导中的塑料并且用作在药物中的聚合物添加剂。
文献披露了用于制备2-氟代丙烯酸酯的各种方法。
氟化学杂志(Journal of Fluorine Chemistry)，55，1991，第149-162页，披露了一种用于通过水解α-羟甲基-α-氟代丙二酸酯、随后脱羧并且再酯化制备2-氟代丙烯酸酯的方法。该方法具有只获得低产率的缺点。
此外，JP 2001172223披露了由2,2-溴氟丙酸酯制备取代的2-氟代丙烯酸酯。关于此方法不利的是这些反应物是几乎不可获得的，并且仅获得低产率，并且因此该方法是不经济的。
EP 415 214 A披露了一种用于由2,3-二氯-1-丙烯开始制备2-氟代丙烯酸酯的四阶段方法。用于由3-羟基-2-氟代丙酸酯开始通过与甲苯磺酰氯反应并且在邻苯二甲酰亚胺钾的存在下消去所形成的甲苯磺酸盐制备2-氟代丙烯酸衍生物的另外的方法是从氟化学杂志(Journal of Fluorine Chemistry)，1993，60，第149-162页并且从捷克化学通讯合集(Coll.Czech.Chem.Commun.)，1983，48，第319-326页已知的。上述方法中的共同因素是出于经济和安全原因在工业方法中这些方法是不希望的。
用于通过使3-羟基-2-氟代丙酸酯与脱水剂反应制备2-氟代丙烯酸衍生物的另外的方法是从法国化学学会通报(Bull.Soc.Chem.Fr.)，1975，第1633-1638页已知的。这种方法的缺点同样是低产物产率。
EP 249 867 A和EP 203 462 A披露了用于制备2-氟代丙烯酸酯的方法，其中使2-氟代丙二酸二甲酯与甲醛在第一方法步骤中反应以产生2-羟甲基-2-氟代丙二酸二甲酯，将2-羟甲基-2-氟代丙二酸二甲酯用脱羧和脱水在第二步骤中转化为2-氟代丙烯酸。在第三步骤中，通过2-氟代丙烯酸与醇的酯化，获得相应的2-氟代丙烯酸酯。
这些方法中的共同因素还是这些方法或者出于安全原因不适用于制备2-卤代丙烯酸酯或者因为过多数量的加工阶段提供太低的反应产率。
因此，对于克服现有技术的缺点的用于制备2-卤代丙烯酸酯的方法仍存在需要，并且用该方法可以以有效方式在工业上可行的过程中制备取代的2-卤代丙烯酸酯。
技术实现要素：
因此本发明提供了一种用于制备式(IV)的2-卤代丙烯酸酯的方法
其中
R1是C1-C15-烷基、优选C1-C6-烷基、或C3-C6-环烷基或C6-C24-芳基，并且
X1是氟、氯或溴，优选氟，
该方法包括以下步骤
a)在碱的存在下使式(II)的化合物
和/或式(III)的化合物反应
在这些式中的每一个中，R1和X1具有对于式(IV)给出的定义，并且这两个R1基团是相同或不同的，优选是相同的，
并且其中在式(III)中的X2是氟、氯、氯亚磺酰基氧基或溴，
以生成式(IV)的化合物。
本发明进一步提供了一种用于制备式(IV)的2-卤代丙烯酸酯的方法
其中
R1是C1-C15-烷基、优选C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或C6-C24-芳基，并且
X1是氟、氯或溴，优选氟，
该方法包括以下步骤
a)在碱的存在下使式(II)的化合物
和/或式(III)的化合物反应
在这些式中的每一个中，R1和X1具有对于式(IV)给出的定义，并且这两个R1基团是相同或不同的，优选是相同的，
并且其中在式(III)中的X2是氟、氯或溴，优选氯或溴，
以生成式(IV)的化合物。
在碱的存在下，由式(II)的化合物消去二氧化碳和醇(R1OH)获得式(IV)的化合物。
在碱的存在下，由式(III)的化合物消去二氧化碳和卤代甲烷(CH3X2)获得式(IV)的化合物。
在另外的实施例中，当X2＝氯亚磺酰基氧基时，由式(III)的化合物消去二氧化碳、二氧化硫和氯代甲烷获得式(IV)的化合物。氯亚磺酰基氧基应理解为是指-O-SO-Cl基团。
在所指出的式(I)至(IV)中的R1可以例如是C1-C15-烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或C6-C24-芳基。优选地，R1是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-、异-、仲-或叔-丁基，正戊基或正己基，尤其是甲基或乙基。更优选地，R1为甲基。
在所指出的式(I)至(IV)中的X1是氟、氯或溴。更优选地，X1为氟。
具体实施方式
在一个实施例中，在所指出的式(I)至(IV)中的X2是氯或溴。更优选地，X2为氯。在另外的实施例中，在所指出的式(I)至(IV)中的X2是氟、氯、氯亚磺酰基氧基或溴。
特别优选的式(IV)的化合物是2-氟代丙烯酸甲酯和2-氟代丙烯酸乙酯，给予进一步优选的是2-氟代丙烯酸甲酯。
特别优选的式(II)的化合物是2-氟-2-羟甲基丙二酸二甲酯和2-氟-2-羟甲基丙二酸二乙酯，给予进一步优选的是2-氟-2-羟甲基丙二酸二甲酯。
特别优选的式(III)的化合物是2-氟-2-氯甲基丙二酸二甲酯和2-氟-2-氯甲基丙二酸二乙酯，给予进一步优选的是2-氟-2-氯甲基丙二酸二甲酯。此外，特别优选的式(III)的化合物是2-氟-2-氯亚磺酰基氧基甲基丙二酸二乙酯和2-氟-2-氯亚磺酰基氧基甲基丙二酸二甲酯。
通过式(I)的2-卤代丙二酸二烷基酯与甲醛的羟甲基化作用制备用作反应物的式(II)的化合物是来自EP 249 867A和EP 203 462A的常识。式(I)的化合物
(其中R1和X1具有以上给出的定义)同样是已知的，并且可以通过已知的方法(例如从相应的丙二酸二烷基酯通过卤化反应或者从2-氯代丙二酸二烷基酯通过卤素交换)制备。
用作反应物的式(III)的化合物可以通过使式(II)的化合物与卤化剂反应来制备。
使用卤化剂如氟化剂、氯化剂或溴化剂。例如，卤化剂包括亚硫酰二氯、亚硫酰二溴、三氯化磷、三溴化磷、磺酰氯、磺酰溴和卤化氢如氟化氢、氯化氢或溴化氢。特别优选的卤化/氯化剂是亚硫酰二氯。
卤化过程可以在溶剂的存在或不存在下进行。
用于卤化的合适的溶剂包括例如氢氯烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，芳香烃，任选氯化的烃，例如甲苯、二甲苯、氯苯，1,2-二氯苯、1,3-二氯苯和1,4-二氯苯；脂肪烃，例如己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷或上述溶剂的混合物。
卤化过程可以在碱的存在或不存在下进行。合适的碱包括，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、醇钠或醇钾、氨、有机胺(如三乙胺、三丁胺)或吡啶、或上述碱的混合物。
可以例如在从-20℃至200℃、优选在50℃至90℃、或进一步优选在0℃至50℃、或仍进一步优选在80℃至120℃、或仍进一步优选地在110℃至170℃的范围内的温度下进行卤化过程。
在通式(II)的化合物与亚硫酰二氯的反应中，所获得的产物可以是2-氟-2-氯亚磺酰基氧基甲基丙二酸二酯(X2＝O-SO-Cl)。例如，在0℃至50℃的温度下在通式(II)的化合物与亚硫酰二氯的反应中获得这种化合物。通式(II)的化合物与亚硫酰二氯在碱的存在下在相比之下的相对高温度下、例如在80℃至120℃的温度下的反应提供相应的氯甲基丙二酸二酯。在碱的不存在下，通式(II)的化合物与亚硫酰二氯的反应仅在相比之下更高的温度下、例如在110℃至170℃的温度下提供相应的氯甲基丙二酸二酯。
在本发明的方法中可替代地或额外地用作反应物的式(III)的化合物是新颖的，并且因此也被本发明所涵盖，其制备也是一样。
在优选的实施例中，在本发明的方法中使用的反应物是式(III)的化合物。
超过已知现有技术的优点被认为是本发明的方法没有经由游离2-卤代丙烯酸的制备进行。因此，不存在额外的酯化步骤。
根据本发明，使用碱。所使用的碱可以是有机碱，例如胺、有机金属酰胺、醇盐或无机碱。合适的碱尤其包括碱土金属或碱金属氢氧化物、酰胺、醇盐、碳酸盐、磷酸氢盐、或磷酸盐，例如氨基钠、二乙氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾。所使用的碱优选是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
该方法可以在溶剂的存在或不存在下进行。
合适的溶剂包括例如醚，酰胺，例如砜，例如环丁砜；亚砜，例如二甲亚砜；醚，例如二噁烷；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。特别优选的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
该方法可以例如在从120℃至170℃、优选在140℃至160℃的范围内的温度下进行。
借助于本发明的方法，以有利的方式制备式(IV)的2-卤代丙烯酸酯而基本上不形成麻烦的副产物是有可能的。
式(IV)的2-卤代丙烯酸酯可以通过本领域技术人员已知的方法纯化，例如通过用溶剂萃取或优选通过蒸馏。由本发明的方法的式(IV)的2-卤代丙烯酸酯的进一步加工可以可替代地进行而没有进一步的加工处理(workup)。
通过根据本发明的方法，有可能以高产率并且以高纯度以工艺上简单并且安全的方式制备式(IV)的2-卤代丙烯酸酯。本发明的方法不需要化学品的处理，这些化学品由于其危害潜力需要特殊的措施，并且甚至是以较大规模可进行的而没有问题。出人意料的是，特别地，本发明的方法以高产率并且以高纯度提供式(IV)的2-卤代丙烯酸酯。
根据本发明制备的式(IV)的2-卤代丙烯酸酯尤其适合于生产塑料和药物中的聚合物添加剂。
本发明进一步提供了式(III)的2-卤代甲基-2-卤代丙二酸二烷基酯
其中R1、X1和X2具有以上给出的定义。
优选地，R1是乙基或甲基，更优选甲基，并且X1是氟原子，并且X2是氯原子。
式(III)的2-卤代甲基2-卤代丙二酸二烷基酯至今根据现有技术是未知的。同样根据现有技术未知的是式(III)的2-氯亚磺酰基氧基甲基-2-卤代丙二酸二烷基酯。如以上描述的，它们可以用作用于制备2-卤代丙烯酸酯的起始材料。
本发明进一步提供了一种用于制备式(III)的2-卤代甲基-2-卤代丙二酸二烷基酯(X2＝卤素)的方法
该方法通过使式(II)的2-羟甲基-2-卤代丙二酸二烷基酯
与卤化剂反应，其中，在式(II)和(III)中，R1、X1和X2具有以上给出的定义。
本发明进一步提供了一种用于制备式(III)的2-氯亚磺酰基氧基甲基-2-卤代丙二酸二烷基酯的方法
(X2＝氯亚磺酰基氧基)该方法通过使式(II)的2-羟甲基-2-卤代丙二酸二烷基酯
与亚硫酰二氯反应，其中，在式(II)和(III)中，R1、X1和X2具有以上给出的定义。
优选地，R1是乙基或甲基，更优选甲基，并且X1是氟原子，并且X2是氯原子。
用作反应物的式(III)的化合物可以通过使式(II)的化合物与卤化剂反应来制备。
所使用的卤化剂是氟化剂、氯化剂或溴化剂。例如，卤化剂包括亚硫酰二氯、亚硫酰二溴、三氯化磷、三溴化磷、硫酰氯、硫酰溴和卤化氢如氟化氢、氯化氢或溴化氢。特别优选的卤化/氯化剂是亚硫酰二氯。
卤化过程可以在溶剂的存在或不存在下进行。
以下实例用来说明本发明而非限制本发明。
实例
实例1：2-氟-2-羟甲基丙二酸二甲酯的制备
(与在EP-A-0203462或EP-A-0249867中描述的方式类似)。
向在室温下制备的8g的碳酸氢钾在80g的30％的甲醛水溶液中的溶液中在20℃至25℃的内部温度下在1小时内计量加入100g的2-氟代丙二酸二甲酯。在室温下搅拌持续另外的1小时后，通过用乙酸乙酯萃取并且浓缩在室温下快速固化的呈无色油状物形式的萃取物以产生无色固体以约88％的纯度获得112g的产物。为了进一步纯化，从甲苯中重结晶该产物。
实例2：2-氟-2-羟甲基丙二酸二乙酯的制备
(与在EP-A-0203462或EP-A-0249867中描述的方式类似)。
在加入7.0g的乙醇后，向在室温下制备的7g的碳酸氢钾在70g的30％的甲醛水溶液中的溶液中在20℃至25℃的内部温度下在1小时内计量加入100g的2-氟代丙二酸二乙酯。在室温下搅拌持续另外的3小时后，通过用乙酸乙酯萃取并且浓缩呈乳白色油状物形式的萃取物以约84％的纯度获得122g的产物。为了进一步纯化，从甲苯中重结晶该产物。
实例3：2-氟-2-氯甲基丙二酸二甲酯的制备(本发明)
在0℃至5℃下向60g的来自实例1的产物中加入300g的亚硫酰二氯，并且作为初级产物出现的悬浮液在短时间后变为透明的、乳白色的溶液。在0℃至5℃下搅拌持续另外1小时后，在此温度下加入1.8g的三乙胺，并且将该反应混合物加热至回流并且在回流下加热持续48小时。将浓缩至干燥后剩余的残留物吸收到200g的二氯甲烷中，并且在室温下用200g的按重量计5％的碳酸氢钠水溶液洗涤所产生的溶液至中性。将有机相再浓缩至干燥并且在约10毫巴下分馏剩余的残留物。获得将近50g的具有>98％的纯度的淡黄色油状物(理论值的约75％)。
实例4：2-氟-2-氯甲基丙二酸二乙酯的制备(本发明)
在0℃至5℃下向100g的来自实例2的产物中加入400g的亚硫酰二氯，并且在短时间后形成透明的棕色溶液。在0℃至5℃下搅拌持续另外1小时后，在此温度下加入5.0g的三乙胺，并且将该反应混合物加热至回流并且在回流下加热持续48小时。将浓缩至干燥后剩余的残留物吸收到300g的二氯甲烷中，并且在室温下用300g的按重量计5％的碳酸氢钠水溶液洗涤所产生的溶液至中性。将有机相浓缩至干燥给出将近107g的具有约91％的纯度的米色油状物(理论值的约88％)。为了进一步纯化，在20毫巴下以理论值的约80％的蒸馏产率分馏该产物。
实例5：2-氟-2-氯亚磺酰基氧基甲基丙二酸二甲酯的制备(本发明)
使60g的来自实例1的产物熔融，并且在室温下以熔融形式计量加入到80g的亚硫酰二氯的初始进料内。在室温下搅拌持续另外5小时后，在减压下将该反应混合物浓缩至干燥。残留的液相是86g的具有90％的纯度的米色油状物(理论值的约90％)。
实例6：由2-氟-2-氯亚磺酰基氧基甲基丙二酸二甲酯制备2-氟-2-氯甲基丙二酸二甲酯(本发明)
在20毫巴下分馏68g的实例5的产物。所获得的馏出物是27.7g的具有将近97％的纯度的无色油状物(理论值的约60％)。
实例7：由2-氟-2-氯甲基丙二酸二甲酯制备2-氟代丙烯酸甲酯(本发明)
在300毫巴和150℃下在约4小时内，向100g的N-甲基吡咯烷酮、70g的碳酸钠和5g的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的混合物中计量加入50g的来自实例3的产物。获得27g的具有88％的纯度的无色液体(理论值的约93％)。为了进一步纯化，在减压下在添加2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚下以理论值的约92％的蒸馏产率分馏该产物。
实例8：由2-氟-2-羟甲基丙二酸二甲酯制备2-氟代丙烯酸甲酯(本发明)
在300毫巴的减压下将在室温下制备的50g的N-甲基吡咯烷酮、30g的碳酸钠、2.5g的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚和50g的来自实例1的产物的混合物逐渐加热至150℃。在0℃用按重量计20％的氯化钠水溶液洗涤所获得的馏出物以使该馏出物不含甲醇。获得24g的具有96％的纯度的无色液体(理论值的约82％)。
为了进一步纯化，在减压下在添加2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚下以理论值的约92％的蒸馏产率分馏该产物。
实例9：由2-氟-2-氯亚磺酰基氧基甲基丙二酸二甲酯制备2-氟代丙烯酸甲酯(本发明)
在300毫巴和130℃下在约4小时内，向40g的N-甲基吡咯烷酮、32g的碳酸钠和1.4g的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的混合物中计量加入48.6g的来自实例5的产物。在0℃下用水洗涤所获得的馏出物。获得14.8g的具有将近88％的纯度的无色液体(理论值的约82％)。
实例10：由2-氟-2-氯甲基丙二酸二乙酯制备2-氟代丙烯酸乙酯(本发明)
在300毫巴和140℃下在约3小时内，向100g的N-甲基吡咯烷酮、24g的碳酸钠和2.5g的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的混合物中计量加入50.7g的来自实例4的蒸馏的产物。所获得的馏出物是16.2g的具有80％的纯度的无色液体(理论值的约47％)。该粗产物通过在0℃下用按重量计20％的氯化钠水溶液洗涤而不含甲醇。