本发明涉及具有双重bace1抑制性质的肽，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的化合物具有asp2(β-分泌酶，bace1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性处理中使用。
背景技术：
：阿尔茨海默病(ad)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中ad成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。bace1酶负责促进产生阿尔茨海默病-相关aβ-肽的app蛋白的蛋白水解裂解中的一种。通过抑制bace1酶妨碍或阻止aβ-肽的产生是有希望的治疗理念。活性位点-导向的bace1抑制剂在例如wo2006/002907中描述，并且外位点-导向的(催化结构域)bace1抑制剂在例如kornacker等人，biochemistry2005，44，11567-73中描述。bodor等人描述了适于穿透血脑屏障的修饰的肽(bodor等人，science，vol.257，1992)。发明详述本发明的目标是结合bace酶的酶活性位点和催化结构域二者的双位点bace1抑制剂，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性处理与抑制bace1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由app或app片段产生aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。表1：本文中使用的氨基酸缩写术语“sta”代表抑胃酶氨酸(statine)，(3s，4s)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(cas49642-07-1)。术语“metsta”代表(3s，4s)-4-氨基-3-羟基-6-甲基硫代己酸(casn/a)，(fmoc保护的cas：268542-18-3)。术语“27-oh-chol”代表27-羟基胆固醇(cas20380-11-4)。结构和制备参见第18页，化合物4。术语“chol-27-tfa-酯”代表琥珀酰胺酸(3s，8s，9s，10r，13r，14s，17r)-17-[(1r，5r)-1，5-二甲基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-己基]-10，13-二甲基-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3基酯，这作为在“27-oh-chol”-肽的tfa裂解期间的副产物产生。术语“chol′ester′”代表胆固醇半琥珀酸酯(cas：1510-21-0)。术语“peg(3)代表12-氨基-4，7，10-三氧杂十二烷酸(cas：784105-33-5)。术语“peg(4)代表15-氨基-4，7，10，13，四氧杂十五烷酸(cas：n/a)，(fmoc保护的cas：557756-85-1)。术语leu*ala代表“tang”羟基乙烯二肽等排物(参考文献：a.k.ghosh，d.shin，d.downs，g.koelsch，x.lin，j.ermolieff和j.tang，j.am.chem.soc.，2000，122，3522)术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸(tfa)等。具体的盐是三氟乙酸盐。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。术语“半最大抑制浓度”(ic50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将ic50值对数地转换为pic50值(-logic50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。ic50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将ic50值使用cheng-prusoff公式(biochem.pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(ki)。术语“抑制常数”(ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将ki值对数地转换为pki值(-logki)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，优选的、更优选的和最优选的定义。当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。所有单独的实施方案可以进行组合。本发明涉及结合bace1酶的酶活性位点和催化结构域二者的双位点bace1抑制剂。本发明的某实施方案涉及根据权利要求1的双位点bace1抑制剂，其中所述bace1抑制剂的外位点(exosite)抑制部分(a’)通过接头(l’)与活性位点抑制部分(b’)连接，或其药用盐。本发明的某实施方案涉及上文所述的双位点bace1抑制剂，其中l’选自由以下组成的组：i.-(gly)x-，其中x是2，3，4，5或6，ii.-nh(ch2)yco-，其中y是2，4，5或10，iii.peg(3)，iv.peg(4)，v.-x-gly-gly-，其中x选自由以下组成的组：ala，dala，ser，lys和dlys，vi.-gly-x-gly-，其中x选自由以下组成的组：ala，dala，ser，lys和dlys，vii-gly-gly-x-，其中x选自由以下组成的组：ala，dala，ser，lys和dlys，本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其中a’选自由以下组成的组：i.tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-，ii.ac-tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-，iii.leu-ile-tyr-phe-pro-tyr-pro-，iv.tyr-pro-lys-phe-ile-pro-leu-，v.tyr-pro-tyr-phe-lys-pro-leu-，vi.tyr-pro-tyr-phe-ile-lys-leu-，vii.tyr-pro-lys-phe-lys-pro-leu-gly-，viii.tyr-pro-lys-phe-ile-lys-leu-.ix.tyr-pro-lys-phe-lys-lys-leu-，x.lys-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-，xi.tyr-lys-tyr-phe-ile-pro-leu-，xii.tyr-pro-tyr-lys-ile-pro-leu-，xiii.tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-lys-，xiv.dlys-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-，xv.tyr-dlys-tyr-phe-ile-pro-leu-，xvi.tyr-pro-dlys-phe-ile-pro-leu-，xvii.tyr-pro-tyr-dlys-ile-pro-leu-，xviii.tyr-pro-tyr-phe-dlys-pro-leu-，xix.tyr-pro-tyr-phe-ile-dlys-leu-，xx.tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-dlys-，xxi.lys，xxii.dlys，xxiii.tyr-pro-tyr-phe-lys-pro-ala-，xxiv.thr-phe-lys-pro-ala-asn-gly-，xxv.gly-ala-arg-phe-ile-pro-ala-，xxvi.tyr-pro-lys-phe-ile-pro-ala-，和xxvii.tyr-pro-lys-phe-ile-ser-ala-.本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其中b’选自由以下组成的组：i.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，ii.glu-val-asn-sta-asp-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，iii.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(c12)-nh2，iv.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(c14)-nh2，v.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(27-oh-chol)-nh2，vi.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol-27-tfa-酯)-nh2，vii.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，viii.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-phe-lys(chol)-nh2，ix.glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-dphe-lys(chol)-nh2，x.glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-dphe-lys(c14)-nh2，xi.glu-val-asn-leu*ala-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，xii.glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ether′)-nh2，xiii.leu-pro-ile-phe-tyr-pro-tyr-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，xiv.glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-pro-lys(chol′ester′)-nh2，和xv.glu-val-asn-leu*ala-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的化合物，其选自由以下组成的组：ac-tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，ac-tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-peg(4)-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，dlys-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，dlys(-gly-dlys-gly-leu-pro-ile-phe-tyr-pro-tyr)-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，gly-ala-arg-phe-ile-pro-ala-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，leu-ile-tyr-phe-pro-tyr-pro-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，leu-ile-tyr-phe-pro-tyr-pro-gly-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，lys-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，lys(-gly-dlys-gly-leu-pro-ile-phe-tyr-pro-tyr)-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，thr-phe-lys-pro-ala-asn-gly-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-asp-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-asp-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-peg(3)-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-peg(4)-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(c12)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(c14)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(27-oh-chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol-27-tfa-酯)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-nh(ch2)2co-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-nh(ch2)4co-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-nh(ch2)5co-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-nh(ch2)10co-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-phe-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-gly-glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-dphe-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-gly-gly-glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-dphe-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-peg(3)-glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-dphe-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-peg(4)-glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-dphe-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-dphe-lys(c14)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-leu*ala-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ether′)-nh2，tyr-dlys-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-lys-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-dlys-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-lys-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-pro-ala-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-leu*ala-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-metsta-val-ala-glu-pro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ether′)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-lys-phe-ile-ser-ala-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-lys-phe-lys-lys-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-lys-phe-lys-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-dlys-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-lys-ile-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-dlys-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-dlys-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-lys-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-lys-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-lys-leu-peg(4)-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-dlys-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-dala-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-dlys-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-dala-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-dlys-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-gly-lys-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-gly-lys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-lys-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-leu-ser-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-ile-pro-lys-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-lys-pro-ala-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol′ester′)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-lys-pro-leu-gly-dlys-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，tyr-pro-tyr-phe-lys-pro-leu-gly-gly-gly-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，和tyr-pro-tyr-phe-lys-pro-leu-peg(4)-glu-val-asn-sta-val-ala-glu-dpro-lys(chol)-nh2，或其药用盐。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的化合物，其中所述药用盐是三氟乙酸盐。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其用作治疗活性物质。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其用作bace1活性的抑制剂。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性处理特征为升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白寡聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和其他沉积物的疾病和病症，特别是阿尔茨海默病。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性处理阿尔茨海默病。本发明的某实施方案涉及药物组合物，其包含如本文中所述的双位点bace1抑制剂和药用载体和/或药用辅助物质。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于抑制bace1活性。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性处理特征为升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白寡聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和其他沉积物的疾病和病症，特别是阿尔茨海默病。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性处理阿尔茨海默病。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其用于抑制bace1活性。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其用于治疗性和/或预防性处理特征为升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白寡聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和其他沉积物的疾病和病症，特别是阿尔茨海默病。本发明的某实施方案涉及如本文中所述的双位点bace1抑制剂，其用于治疗性和/或预防性处理阿尔茨海默病。本发明的某实施方案涉及用于在抑制bace1活性中使用的，特别是用于治疗性和/或预防性处理特征为升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白寡聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和其他沉积物的疾病和病症，阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文所述的双位点bace1抑制剂。此外，本发明名包括所有光学异构体，即非对映异构体，非对映异构混合物，外消旋混合物，所有其相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。双位点bace1抑制剂可以如本文所述制备。起始材料可商购或可以根据已知方法制备。可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将双位点bace1抑制剂溶解在合适的溶剂如二烷或thf中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将双位点bace1抑制剂转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理而进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱盐如m(oh)n，其中m＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备双位点bace1抑制剂以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。应理解，可以将本发明中双位点bace1抑制剂在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。药理学测试双位点bace1抑制剂和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与bace1活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。细胞aβ-降低测定：用表达人app野生型基因的cdna(app695)的载体稳定转染的人hek293细胞用于在细胞测定中评估化合物的效力。将细胞种在96-孔微量滴定板中的细胞培养基(iscove，加上10％(v/v)胎牛血清，谷氨酰胺，氨苄青霉素/链霉素)中至约80％汇合(confluence)并且将化合物以在1/10体积的不含fcs、含有8％dmso(dmso的终浓度保持在0.8％v/v)的培养基中的10x浓度加入。在37℃和5％co2在湿润温箱中孵育18-20小时后，收获培养上清用于确定aβ40浓度。将96孔elisa板(例如，nuncmaxisorb)用特异性识别aβ40的c-末端的单克隆抗体包被(brockhaus等人，neuroreport9，1481-1486；1998)。在用例如1％bsa封闭非特异性结合位点和洗涤后，将培养上清以适当的稀释度与辣根过氧化物酶偶联的aβ检测抗体(例如，抗体4g8，senetek，marylandheights，mo)一起加入并孵育5至7小时。随后将微量滴定板的孔用含有0.05％tween20的tris-缓冲盐水充分洗涤并且将测定用四甲基联苯胺/h2o2在柠檬酸缓冲液中显色。用一体积1nh2so4终止反应后，将反应在elisa读数器中在450nm波长测量。从用已知量的纯aβ肽获得的标准曲线计算培养上清中aβ的浓度。表2：选择的实施例的ic50值药物组合物双位点bace1抑制剂和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。药物制剂的实例是肠制剂，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂等形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，经肠胃外给药，例如，以注射溶液的形式，或作为鼻内递送，例如作为鼻内喷雾。可以将双位点bace1抑制剂及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。双位点bace1抑制剂和其药用盐还可以使用纳米技术包裹在适当的聚合物中或制备。此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。含有双位点bace1抑制剂或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种双位点bace1抑制剂和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的双位点bace1抑制剂或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的双位点bace1抑制剂。根据本发明的组合物的实例为：实施例a以通常方式制备具有以下组成的片剂：表3：可能的片剂组成制备过程：1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。2.将颗粒在50℃下干燥。3.使颗粒通过合适的研磨设备。4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。实施例b-1制备具有以下组成的胶囊：表4：可能的胶囊成分组成制备过程：1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。2.加入成分4和5，并混合3分钟。3.填充至合适的胶囊中。将双位点bace1抑制剂、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。实施例b-2制备具有以下组成的软明胶胶囊：成分mg/胶囊双位点bace1抑制剂5黄蜡8氢化大豆油8部分氢化的植物油34大豆油110总计165表5：可能的软明胶胶囊成分组成成分mg/胶囊明胶75甘油85％32karion838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5表6：可能的软明胶胶囊组成制备过程将双位点bace1抑制剂溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。实施例c制备以下组成的栓剂：成分mg/栓剂双位点bace1抑制剂15栓剂块1285总计1300表7：可能的栓剂组成制备过程将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，将细粉化的双位点bace1抑制剂加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。实施例d制备以下组成的注射溶液：成分mg/注射溶液双位点bace1抑制剂3聚乙二醇400150乙酸适量至ph5.0注射溶液用水至1.0ml表8：可能的注射溶液组成制备过程将双位点bace1抑制剂溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将ph通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。实施例e制备以下组成的小药囊(sachet)：成分mg/小药囊双位点bace1抑制剂50乳糖，细粉1015微晶纤维素(avicelph102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯吡咯烷酮k3010硬脂酸镁10香味添加剂1总计2500表9：可能的小药囊组成制备过程将双位点bace1抑制剂与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。实验部分为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。用于cem自由微波肽合成仪(cemlibertymicrowavepeptidesynthesizer)的一般步骤：0.1mmol规模：fmoc的脱保护：将清洗的和预溶胀的树脂(435mg，0.1mmol，tentagelsram(load：0.23mmol/g)，(rapppolymere，cat：s30023)用哌啶20％在dmf(7.0ml)中的溶液在微波条件下在50℃处理3分钟用于初步脱保护。将树脂用dmf洗涤并且用哌啶20％在dmf(7.0ml)中的溶液在微波条件下在75℃处理5分钟用于脱保护。氨基酸的偶联：向清洗的和预溶胀的树脂中加入氨基酸0.2m在dmf(2.5ml，5.0eq.)中的溶液，接着加入comu0.5m在dmf(1.0ml，5.0eq.)中的溶液，(cas：1075198-30-9，irisbiotech，cat：rl-1175.1000)，然后加入dipea2m在nmp(0.5ml，10.0eq.)中的溶液。将该反应混合物在微波条件下在75℃处理5分钟用于偶联。0.25mmol规模：fmoc的脱保护：将清洗的和预溶胀的树脂(1.09g，0.25mmol，tentagelsram(load：0.23mmol/g)，(rapppolymere，cat：s30023)用哌啶20％在dmf(10.0ml)中的溶液在微波条件下在50℃处理3分钟用于初始脱保护。将树脂用dmf清洗并用哌啶20％在dmf(10.0ml)中的溶液在微波条件下在75℃处理5分钟用于脱保护。氨基酸的偶联：向清洗的和预溶胀的树脂中加入氨基酸，0.2m在dmf(5.0ml，4.0eq.)中的溶液，接着加入comu0.5m在dmf(2.0ml，4.0eq.)中的溶液(cas：1075198-30-9，irisbiotech，cat：rl-1175.1000)，然后加入dipea2m在nmp(1.0ml，8.0eq.)中的溶液。将该反应混合物在微波条件下在75℃处理5分钟用于偶联。mmt裂解的一般步骤：0.1mmol规模：将树脂上mmt保护的肽用ch2cl2洗涤并且然后用ch2cl2∶tfa∶tis93∶1∶6(5ml)溶液在室温在摇床上处理1小时。将树脂用dmf洗涤，用于进一步偶联。偶联“chol”的一般步骤：1.0mmol规模：将脱保护的，用dmf清洗的并且预溶胀的树脂胆固醇琥珀酸单酯(2.43g，5.0eq.)，(cas：1510-21-0，sigma-aldrich，cat：c6512)和comu(2.14g，5.0eq.)，(cas：1075198-30-9，irisbiotech，cat：rl-1175.1000)以及dipea(2.04ml，12.0eq.)在50mldmf中的溶液在室温在摇床上处理1小时。偶联“chol’ether”’的一般步骤：0.1mmol规模：将脱保护的，用dmf清洗的和预溶胀的树脂用化合物8(163mg，3.0eq.)和comu(128mg，3.0eq.)，(cas：1075198-30-9，irisbiotech，cat：rl-1175.1000)以及dipea(102ul，6.0eq.)在5.0mldmf中的溶液在室温在摇床上处理1小时。偶联“27-oh-chol”的一般步骤：0.1mmol规模：将脱保护的，用dmf清洗的并且预溶胀的树脂用化合物4(92.5mg，1.5eq.)和comu(64.2mg，1.5eq.)，(cas：1075198-30-9，irisbiotech，cat：rl-1175.1000)以及dipea(68ul，4.0eq.)在5.0mldmf中的溶液在室温在摇床上处理1小时。最后裂解的一般步骤：0.1mmol规模：将树脂用ch2cl2洗涤并且随后用tfa∶tis∶水95∶2.5∶2.5(5ml)的溶液在室温在摇床上处理30分钟。过滤树脂。将粗制肽用et2o(35ml)沉淀。将悬浮液离心并且将溶剂滗析。将固体溶解在乙腈和水中并且冷冻干燥，得到粗制肽。纯化的一般步骤：将粗产物溶解在乙腈和水(含有0.1％tfa)并且随后通过制备型hplc纯化。柱ymc-actusproc8，5μm，75x30mm，利用水(含有0.1％tfa)∶乙腈70∶30至2∶98的梯度，流速30ml/min。胆固醇琥珀酸单酯可商购：(cas：1510-21-0，sigma-aldrich，cat：c6512)化合物4标题化合物2的合成：向化合物(1)(650mg，1.34mmol)在甲醇(130ml)中的溶液中加入碳酸钠(283mg，2.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。tlc显示完全转变。将反应混合物倒在150ml10％nahco3水溶液和150mlch2cl2上并且分层。将水层用100mlch2cl2第二次萃取。将有机层用150ml盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过使用mplc系统(combiflashcompanion，iscoinc.)在20g柱上的硅胶色谱，使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)梯度洗脱来纯化残留物。白色固体(475mg，88％)。ms(esi)：m/z＝402[m]。标题化合物3的合成：向(2)(470mg，1.17mmol)在dmf(25ml)中的溶液中加入咪唑(119mg，1.75mmol)和tbdms-cl(229mg，1.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒在100ml10％柠檬酸水溶液和100mlch2cl2上并分层。将水层用100mlch2cl2第二次萃取。将有机层用50ml盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过使用mplc系统(combiflashcompanion，iscoinc.)在50g柱上的硅胶色谱，使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)梯度洗脱来纯化残留物。白色泡沫(396mg，66％)。ms(ei)：m/z＝516[m]。标题化合物4的合成：向(3)(344mg，665μmol)在氯仿(10ml)和dmso(1ml)中的溶液中加入琥珀酸酐(533mg，5.32mmol)和dmap(65.0mg，532μmol)以及吡啶(3.3ml)。将反应混合物在110℃搅拌2小时。tlc显示完全转变。将反应混合物倒在50ml10％柠檬酸水溶液和50mlch2cl2上并且分层。将水层用50mlch2cl2第二次洗涤。有机层用50ml盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过使用mplc系统(combiflashcompanion，iscoinc.)在50g柱上的硅胶色谱，使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)梯度洗脱来纯化残留物。白色固体(369mg，90％)。ms(turbospray)：m/z＝615.5[m-h]-。化合物8标题化合物6的合成：向胆固醇(5)(10g，25.9mmol，cas：57-88-5)在1，4-二噁烷(80ml)中的溶液中加入koh(319mg，5.69mmol)在水(4.00ml)中的溶液。形成白色悬浮液。在室温经10分钟逐滴加入丙烯腈(41.2g，776mmol)。将反应混合物在室温搅拌5天。tlc显示完全转变。将白色悬浮液过滤并用水洗涤。将滤液用水稀释。将形成的悬浮液再次过滤并用水洗涤。合并固体并干燥。白色固体(11.67g，100％)。ms(gc-ei-ms)：m/z＝439.4[m+h]+标题化合物7的合成：向(6)(11.0g，25.0mmol)在乙醇(444ml)中的溶液中加入naoh(111mg，2.78mmol)在水(32ml)中的溶液。在氩气氛下加入雷尼镍(raneynickel)b113znr313(3.24g，25.7mmol)。将容器关闭并将反应混合物在h2-气氛下在40℃在3.5巴搅拌3.5小时。将反应混合物过滤并用乙醇洗涤。将滤液在真空下浓缩。将残留物用300mlch2cl2和300ml水溶解并分层。将水层用200mlch2cl2第二次萃取。将有机层用200ml盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。白色固体(10.11g，91％)。ms(ei)：m/z＝444.42[m+h]+标题化合物8的合成：在室温向(7)(10.11g，22.8mmol)在乙酸乙酯(375ml)中的悬浮液中逐滴加入琥珀酸酐(2.51g，25.1mmol)在thf(18.8ml)中的溶液。通过逐滴加入dipea将ph调至ph8.5。将反应混合物在室温搅拌18小时。tlc(ch2cl2∶meoh4∶1)显示完全转变。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用300mlch2cl2和300ml10％khso4水溶液溶解并分层。将水层用200mlch2cl2第二次萃取。将有机层用200ml盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将浅棕色固体悬浮在二乙醚中，搅拌1小时并随后过滤。白色固体(7.98g，64％)。ms(ei)：m/z＝544.44[m+h]+表1中所述的所有实例可以类似于本文中所述的一般步骤制备。当前第1页12