一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及利用微通道反应器进行叠氮化反应，具体利用康宁公司的G1玻璃高通 量微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 齐多夫定是第一个FDA批准上市的抗艾滋(AIDS)药物，叠氮中间体(其结构式如式 1所示）是合成路线中的一个关键中间体。文献介绍的合成都是在传统釜式反应器中进行 的，反应时间长(见US5124442和Synthesis, 1991 (3)，39- 40)，并且使用的叠氮试剂具 有易爆炸特性，
其中R选自烷基，芳基烷基，羟基烷基或酰基。
[0003] 康宁的高通量微通道反应器是由特种玻璃或者特种陶瓷材料制造，具有优秀的抗 腐蚀性能，耐高温(200°C)高压（18公斤压力），适用于多种化学反应。其独特的多层结构整 体设计，使得其总换热效率和流体混合的传质性能均比传统的搅拌釜反应器高出很多倍。 在多种化学合成应用中具有显著的优势:提高反应收率和产品纯度，消除安全隐患，缩短反 应生产周期，减少溶剂的使用和废物的产生。能够实现从实验室工艺到工业化放大生产的 无缝对接。
[0004] 利用微通道反应器来进行齐多夫定氧桥物的叠氮化反应合成齐多夫定叠氮中间 体的方法还未见文献报道。本发明选用康宁公司的高通量微通道反应器来进行齐多夫定氧 桥物的叠氮化反应，合成齐多夫定叠氮中间体，产品的分离收率大于90%，并且安全性比传 统的釜式机械搅拌反应器要高。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种利用微通道反应器进行连续流齐多夫定氧桥物叠氮 化反应合成齐多夫定叠氮中间体的方法，该方法不使用常规机械搅拌式反应釜，利用流体 本身的动能完成充分的混合，反应效果好。并且微通道反应器本身传热效果良好，能显著提 高原料的转化率，反应过程高效安全，无放大风险。
[0006] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征包括以下 步骤： 1) 反应溶液的配制:在60-80°C的条件下，将叠氮化试剂缓慢加入有机溶剂中，制得叠 氮化试剂溶液；同样在60 - 80°C的条件下，将齐多夫定氧桥物缓慢加入有机溶剂中，制得 齐多夫定氧桥物溶液； 其中齐多夫定氧桥物的结构式如下所示：
其中齐多夫定叠氮中间体的结构式如下所示：
其中齐多夫定氧桥物和齐多夫定叠氮中间体中的Tr均为三苯基甲基； 2) 将上述两种反应物的溶液进料到微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从 反应器的出口流出，得到流出液； 3) 将步骤2)得到的流出液冷却至50-80°C，滴加入水中，再加入有机溶剂进行萃取分 层，有机层经洗涤、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体。
[0007] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于叠氮 化试剂和齐多夫定氧桥物的摩尔比为1:1-6:1，优选2:1-3:1。
[0008] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于微通 道反应器的反应停留时间为5-90秒;反应温度为80-150°C ;反应压力为0.3-1.5MPa。
[0009] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于微通 道反应器的反应停留时间为15-50秒;反应温度为100-130°C;反应压力为0.7-0.9 MPa。
[0010] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于微通 道反应器至少为一个，微通道反应器为心形结构G1玻璃高通道微通道反应器。
[0011] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于叠氮 化试剂溶液中叠氮化试剂和有机溶剂的质量比为1:6 - 1: 19,优选为1:11 - 1:13。
[0012] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于齐多 夫定氧桥物溶液中齐多夫定氧桥物和有机溶剂的质量比为1:2 - 1: 10,优选为1:3 - 1: 5〇
[0013] 所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于叠氮 化试剂为叠氮化钠或叠氮化锂。
[0014]所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于有机 溶剂为DMF或DMS0。
[0015]通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下" 1) 本发明通过微通道反应器进行齐多夫定氧桥物合成齐多夫定叠氮中间体，该反应器 可以提供超尚的传热性能，能够大大提尚原料的转化率，提尚广品的选择性，能够确保危险 的叠氮化钠的安全使用，易于进行工业化生产； 2) 本发明通过使用微通道反应器无放大效应，易于升级放大，可以实现从研发到生产 的无缝放大； 3) 本发明使用的微通道反应器为连续流反应器，能缩短反应时间，提高生产效率和产 能，且其操作简便、反应条件温和，适于工业化推广应用。
【附图说明】
[0016] 图1为本发明的微通道反应器的流程图。
【具体实施方式】
[0017] 以下结合实施例用来具体说明本发明，本领域技术人员对发明所做的简单替换或 改进也属于本发明所保护的技术方案之内。
[0018] 本发明所用的微通道反应器均为康宁公司生产的心形结构G1玻璃高通道微通道 反应器。
[0019] 实施例1: 本发明在微通道反应器的流程图如图1所示，A和B分别为叠氮化钠溶液和齐多夫定氧 桥物两个进料通道，分别与进料栗连接，A和B两个进料通道分别简称为栗A和栗B。
[0020] 在70°C的条件下，将叠氮化钠83.6 g缓慢加入1003.2 g DMS0中，制得叠氮化钠溶 液；同样在70°C的条件下，将齐多夫定氧桥物300 g缓慢加入1500 g DMS0中，制得齐多夫定 氧桥物溶液。栗A用来进叠氮化钠溶液，设置流速为25.4 mL/min，相当于叠氮化钠0.036 mol/min，栗B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为38.0 mL/min，相当于齐多夫定氧桥 物0.018 mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为2:1，叠氮化钠和齐多夫定 氧桥物在微通道反应器中进行反应，反应温度为120°C，每个微通道反应器中的反应停留时 间为30 s，系统压力为0.7 Mpa。产品从出口出来后，加入水中，经过萃取、水洗、浓缩、干燥 即可得到产物齐多夫定叠氮中间体，收率90.8%。
[0021] 实施例2: 装置:康宁G1心形结构高通量微通道反应器。
[0022]在75°C的条件下，将叠氮化钠104.5 g缓慢加入1358.5 g DMF中，制得叠氮化钠溶 液；同样在75°C的条件下，将齐多夫定氧桥物300 g缓慢加入1050 g DMF中，制得齐多夫定 氧桥物溶液。栗A用来进叠氮化钠溶液，设置流速为42.7 mL/min，相当于叠氮化钠0.047 mol/min，栗B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为33.0 mL/min，相当于齐多夫定氧桥 物0.019 mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为2.5:1，叠氮化钠和齐多夫 定氧桥物在微通道反应器中进行反应，反应温度为11 〇 °C，每个微通道反应器中的反应停留 时间为25 s，系统压力为0.8 Mpa。产品从出口出来后，加入水中，经过萃取、水洗、浓缩、干 燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体，收率90.2%。
[0023] 实施例3: 在68°C的条件下，将叠氮化钠125.4 g缓慢加入1504.8 g DMS0中，制得叠氮化钠溶液； 同样在68°C的条件下，将齐多夫定氧桥物300 g缓慢加入1140 g DMS0中，制得齐多夫定氧 桥物溶液。栗A用来进叠氮化钠溶液，设置流速为39.6 mL/min，相当于叠氮化钠0.056 mol/ min，栗B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为30.0 mL/min，相当于齐多夫定氧桥物 0.019 mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为3:1，叠氮化钠和齐多夫定氧 桥物在微通道反应器中进行反应，反应温度为120°C，每个微通道反应器中的反应停留时间 为20 s，系统压力为0.8 Mpa。产品从出口出来后，加入水中，经过萃取、水洗、浓缩、干燥即 可得到产物齐多夫定叠氮中间体，收率91.0%。
[0024] 实施例4: 在75 °C的条件下，将叠氮化锂63 g缓慢加入756 g DMS0中，制得叠氮化锂溶液；同样在 75°C的条件下，将齐多夫定氧桥物300 g缓慢加入1140 g DMS0中，制得齐多夫定氧桥物溶 液。栗A用来进叠氮化锂溶液，设置流速为35.1 mL/min，相当于叠氮化钠0.066 mol/min，栗 B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为53.0 mL/min，相当于齐多夫定氧桥物0.033 mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为2:1，叠氮化钠和齐多夫定氧桥物在 微通道反应器中进行反应，反应温度为125°C，每个微通道反应器中的反应停留时间为23 s，系统压力为0.8 Mpa。产品从出口出来后，加入水中，经过萃取、水洗、浓缩、干燥即可得到 产物齐多夫定叠氮中间体，收率91.3%。
[0025] 实施例5: 在70°C的条件下，将叠氮化锂72.4 g缓慢加入905 g DMS0中，制得叠氮化锂溶液；同样 在70°C的条件下，将齐多夫定氧桥物300 g缓慢加入1170 g DMS0中，制得齐多夫定氧桥物 溶液。栗A用来进叠氮化锂溶液，设置流速为33.3 mL/min，相当于叠氮化钠0.060 mol/min， 栗B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为43.0 mL/min，相当于齐多夫定氧桥物0.026 mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为2.3:1，叠氮化钠和齐多夫定氧桥物 在微通道反应器中进行反应，反应温度为120°C，每个微通道反应器中的反应停留时间为27 s，系统压力为0.7 Mpa。产品从出口出来后，加入水中，经过萃取、水洗、浓缩、干燥即可得到 产物齐多夫定叠氮中间体，收率90.6%。
[0026] 实施例6: 在72°C的条件下，将叠氮化锂85 g缓慢加入1062.5 g DMF中，制得叠氮化锂溶液；同样 在72°C的条件下，将齐多夫定氧桥物300 g缓慢加入1260 g DMF中，制得齐多夫定氧桥物溶 液。栗A用来进叠氮化锂溶液，设置流速为29.5 mL/min，相当于叠氮化钠0.045 mol/min，栗 B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为35.0 mL/min，相当于齐多夫定氧桥物0.017 mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为2.7:1，叠氮化钠和齐多夫定氧桥物 在微通道反应器中进行反应，反应温度为115 °C，每个微通道反应器中的反应停留时间为25 s，系统压力为0.8 Mpa。产品从出口出来后，加入水中，经过萃取、水洗、浓缩、干燥即可得到 产物齐多夫定叠氮中间体，收率90.9%。
【主权项】
1. 一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征包括以下步骤： 1) 反应溶液的配制：在60-80°C的条件下，将叠氮化试剂缓慢加入有机溶剂中，制得叠 氮化试剂溶液；同样在60 - 80°C的条件下，将齐多夫定氧桥物缓慢加入有机溶剂中，制得 齐多夫定氧桥物溶液； 其中齐多夫定氧桥物的结构式如下所示：其中齐多夫定叠氮中间体的结构式如下所示：其中齐多夫定氧桥物和齐多夫定叠氮中间体中的Tr均为三苯基甲基； 2) 将上述两种反应物的溶液进料到微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从 反应器的出口流出，得到流出液； 3) 将步骤2)得到的流出液冷却至50-80°C，滴加入水中，再加入有机溶剂进行萃取分 层，有机层经洗涤、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体。2. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于叠氮化试剂和齐多夫定氧桥物的摩尔比为1:1-6:1，优选2:1-3:1。3. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于微通道反应器的反应停留时间为5-90秒;反应温度为80-150°C ;反应压力为0.3-1.5MPa 〇4. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于微通道反应器的反应停留时间为15-50秒;反应温度为100-130°C;反应压力为 0.7_0.9 MPa〇5. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于微通道反应器至少为一个，微通道反应器为心形结构G1玻璃高通道微通道反应 器。6. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于叠氮化试剂溶液中叠氮化试剂和有机溶剂的质量比为1:6 - 1: 19,优选为1:11 -1:13〇7. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于齐多夫定氧桥物溶液中齐多夫定氧桥物和有机溶剂的质量比为1:2 - 1: 10,优 选为 1:3 - 1:5。8. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于叠氮化试剂为叠氮化钠或叠氮化锂。9. 根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其 特征在于有机溶剂为DMF或DMS0。
【专利摘要】本发明公开了一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，它以齐多夫定氧桥物和叠氮化试剂为原料，在高通量微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从反应器的出口流出，得到流出液，流出液冷却至50?80℃，滴加入水中，再加入有机溶剂进行萃取分层，有机层经洗涤、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体。本发明通过采用微通道反应器作为反应设备，可进行连续化叠氮化反应，具有反应迅速，温控稳定，过程安全的特点。
【IPC分类】C07H1/00, C07H19/06
【公开号】CN105713059
【申请号】CN201610001628
【发明人】刘震, 陈忠平, 唐建平, 林邦平
【申请人】浙江朗华制药有限公司