本发明涉及医药
技术领域：
，具体为苯乙醇胺衍生物及其药学上可接受的盐，前药，片剂和溶剂化合物及其制备方法，以及包含这些物质的药物组合物。
背景技术：
：慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，copd)简称慢阻肺，是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。我国对7个地区20245名成年人的调查资料显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2％。世界银行/世界卫生组织的资料表明，至2020年慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位、全球死亡原因的第3位。慢阻肺患者每年发生0.5～3.5次急性加重，慢阻肺急性加重(aecopd)是慢阻肺患者死亡的重要因素之一，也是慢阻肺患者医疗费用居高不下的主要原因。aecopd对患者的生活质量、肺功能、疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。因此，预防、早期发现和科学治疗aecopd是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务。目前临床治疗慢性阻塞性肺疾病的药物主要为肾上腺素受体激动剂,抗胆碱能药，皮质类固醇和磷酸二酯酶-4抑制剂。肾上腺素受体激动剂包括非选择性的肾上腺素β受体激动剂如异丙肾上腺素及选择性心脏β1受体激动剂如多巴酚丁胺，选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇、叔丁、喘宁等。β2受体激动剂其通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。此类药物较多，可分为短效(作用维持4～6h)和长效(维持12h)β2受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。已上市的药物有奥达特罗(olodaterol)和维兰特罗(vilanterol)等。由于β2受体激动剂药物可以松弛支气管平滑肌，这类药物也被用于治疗哮喘。技术实现要素：本发明的一个目的在于提供一种由以下式i表示的苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐，该苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐可以作为β2受体激动剂。由于只需每天用药1次，故能提高患者的依从性，可以作为一种长效、速效的β2受体激动剂使用：其中r为由一个或多个卤素原子、c1-c4烷基或c3-c6环烷基取代或未取代的含有选自o、s、n中一个或多个杂原子的五元或六元杂环基；由一个或多个卤素原子取代的或未取代的苯并含有选自o、s、n中一个或多个杂原子的五元或六元杂环基；由一个或多个卤素原子取代的或未取代的苯并五元或六元脂肪环基；c1-c4烷氧基、c1-c4烷基或c2-c4烷氧基c1-c4烷基取代的或未取代所述卤素原子选自f、cl、br。优选地，根据本发明的苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中r为由一个至三个卤素原子、甲基或环丙基取代或未取代的含有s原子的五元杂环基；由一个至两个卤素原子取代的或未取代的苯并含有选自o、s中一个或两个杂原子的五元或六元杂环；苯并五元脂肪环基；甲氧基、甲基或甲氧基甲基取代的或未取代所述卤素原子选自f或cl。优选地，根据本发明的所述式i表示的苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐选自以下化合物中的一种：本发明的另一个目的在于提供由式i表示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法选自以下路线之一：路线a：步骤1：反应器中用氮气置换，0℃条件下，向乙二醇的二氯甲烷溶液中加入吡啶，搅拌过程中滴加叔丁基二甲基硅烷基氯的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，加入正己烷，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱纯化得到化合物1-1。步骤2：反应器中向步骤1中得到的化合物1-1的1,6二溴己烷溶液中加入50wt％氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵，室温反应5-9天，乙酸乙酯萃取，用水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物1-2。步骤3：反应器中向步骤2中得到的化合物1-2的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵，室温反应，乙酸乙酯萃取，用水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物1-3。步骤4：反应器中氮气保护，0℃条件下，向步骤3中得到的化合物1-3的二氯甲烷溶液中加入吡啶，搅拌下滴加三氟甲磺酸酐继续反应，反应液浓缩，硅胶柱纯化得到化合物1-4。步骤5：反应器中氮气保护，向化合物r’ch2oh(化合物a-5)的硝基甲烷溶液中加入2,6-二叔丁基吡啶和步骤4中得到的化合物1-4，室温反应3天。反应液浓缩，硅胶柱纯化得到化合物a-6。步骤6：反应器中将化合物1-7溶于乙醇，0℃条件下缓慢加入硼氢化钠，室温搅拌，反应液中加入1n盐酸调节ph至2～3，控制温度10℃以下；乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1-8。步骤7：反应器中将步骤6中制备的化合物1-8溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入2,2-二甲氧基丙烷，无水对甲苯磺酸，室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到淡化合物1-9。步骤8：反应器中将步骤7中制备的化合物1-9溶于四氢呋喃中，降温至-78℃，氮气保护下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液，加完后在-78℃下反应1至3小时，缓慢滴加n-甲氧基n-甲基乙酰胺的四氢呋喃溶液，反应温度下继续反应3-5小时。缓慢加入水淬灭反应，温度不超过10℃，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状物，加入正己烷，搅拌2小时，白色固体析出，过滤得化合物1-10。步骤9：反应器中将步骤8中制备的化合物1-10溶于四氢呋喃中，-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钠的四氢呋喃溶液，加完-78℃下反应1至3小时，滴加三甲基氯硅烷后-78℃下反应1至3小时，滴加液溴，加完后-78℃下反应1至3小时，5wt％碳酸氢钠水溶液和5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，淬灭时控制温度小于10℃，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱纯化得化合物1-11。步骤10：反应器中将步骤9中制备的化合物1-11，碳酸铯，双叔丁氧羰基胺溶于乙腈中，室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后硅胶柱纯化得化合物1-12。步骤11：反应器中将步骤10中制备的化合物1-12溶于二氯甲烷中，0℃下加入三氟乙酸，10℃搅拌2至4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph>7，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩硅胶柱纯化得化合物1-13。步骤12：化合物1-15的合成反应器中氮气保护，-10℃条件下，将硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液慢慢滴加到(r)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷化合物1-14的甲苯溶液中，-10℃条件下搅拌，将步骤11中制备的化合物1-13溶解于四氢呋喃中，慢慢加入上述反应液中，然后再加入硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液，-10℃下反应20至60分钟，用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物1-15。步骤13：反应器中氮气保护，0℃条件下，将步骤12中制备的化合物1-15溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾，室温反应1至5小时。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶得到化合物1-16。步骤14：反应器中氮气保护，0℃条件下，向步骤13中制备的化合物1-16的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入叔丁醇钾，搅拌下加入步骤5中制备得到的化合物a-6，升至室温反应3至7小时，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板纯化得到化合物a-17。步骤15：反应器中氮气保护，向步骤14中制备的化合物a-17的四氢呋喃溶液中加入三甲基硅醇钾，升温至回流反应3至7小时，冷却至0℃，用磷酸钠水溶液调整体系ph至约为7，加入乙酸乙酯，有机相依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶板纯化得到化合物a-18。步骤16：反应器中，0℃条件下，向步骤15中制备的化合物a-18的丙酮溶液中加入盐酸，室温反应2至6小时，冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液调整体系ph至约为7，加入乙酸乙酯，有机相依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩。制备纯化得到最终产品。其中，步骤5中使用的化合物r’ch2oh(化合物a-5)中的基团r’为c1-c4烷氧基、c1-c4烷基或c2-c4烷氧基c1-c4烷基取代的或未取代二环[1.1.0]丁烷基，优选为甲氧基、甲基或甲氧基甲基取代的或未取代二环[1.1.0]丁烷基。路线b：步骤1：反应器中氮气保护下，将化合物r”ch2oh(化合物b-1)溶于四氢呋喃中，反应置于冰水浴中，加入二氯亚砜，升至室温反应1至5小时，浓缩得到化合物b-2。步骤2：反应器中冰水浴条件下，将乙二醇溶于二甲基亚砜中，加入叔丁醇钾反应，继续加入四丁基碘化铵，向上述反应液中滴加步骤1中制备得到的化合物b-2的二甲基亚砜溶液，升至室温反应1至5小时，加入二氯甲烷，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物b-3。步骤3：反应器中室温条件下，向步骤2中制备得到的化合物b-3的1,6-二溴己烷溶液中加入四丁基溴化铵和50wt％氢氧化钠水溶液，反应14至18小时，加入二氯甲烷，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物b-4。步骤4：反应器中氮气保护下，0℃条件下，向路线一的步骤13中制备得到的化合物1-16的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入叔丁醇钾，室温反应0.2至1小时后，将步骤3中制备得到的化合物b-4加入到反应体系中，继续反应，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板纯化得到化合物b-5。步骤5：化合物b-6的合成反应器中向步骤4中制备得到的化合物b-5的四氢呋喃溶液中加入三甲基硅醇钾，升温至回流反应1至6小时，冷却至0℃，用磷酸缓冲溶液水溶液调整体系ph至约为7，加入乙酸乙酯，有机相依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板纯化得到化合物b-6。步骤6：反应器中0℃条件下，向步骤5中制备得到的化合物b-6的丙酮溶液中加入盐酸，室温反应1至3小时，冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液调整体系ph至约为7，加入乙酸乙酯，有机相依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板纯化得到最终产品。其中，步骤1中使用的化合物r”ch2oh(化合物b-1)中的基团r”为由一个或多个卤素原子、c1-c4烷基或c3-c6环烷基取代或未取代的含有选自o、s、n中一个或多个杂原子的五元或六元杂环基，由一个或多个卤素原子取代的或未取代的苯并含有选自o、s、n中一个或多个杂原子的五元或六元杂环基，或由一个或多个卤素原子取代的或未取代的苯并五元或六元脂肪环基，所述卤素原子选自f、cl、br；优选地，r”为由一个至三个卤素原子、甲基或环丙基取代或未取代的含有s原子的五元杂环基，由一个至两个卤素原子取代的或未取代的苯并含有选自o、s中一个或两个杂原子的五元或六元杂环，或苯并五元脂肪环基，所述卤素原子选自f或cl。本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的所述苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的另一个目的在于提供一种联合药物，所述联合药物包括治疗有效量的根据本发明的所述苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗成分作为活性成分，所述其它治疗成分优选为皮质类固醇，抗胆碱能药，或磷酸二酯酶-4抑制剂。本发明的另一个目的在于提供根据本发明的所述苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗呼吸疾病的药物中的用途，其中所述呼吸疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸道感染、成人呼吸窘迫综合征、肺水肿和上呼吸道疾病，优选地，所述呼吸疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。所述“药学上可接受的盐”为由式i表示的苯乙醇胺衍生物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过由式i表示的苯乙醇胺衍生物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者由式i表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者由式i表示的苯乙醇胺衍生物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者由式i表示的苯乙醇胺衍生物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。本发明所提供的苯乙醇胺衍生物和药物组合物可以是多种形式，如粉剂、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg由式i表示的化合物，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg由式i表示的化合物。本发明的苯乙醇胺衍生物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、肺吸入等的给药途径。最佳优选日剂量为0.05-200mg，一次性服用，或0.05-2000mg分次服用。本发明中，术语“有效量”可指为实现预期的效果所需的剂量和时段的有效的量。此有效量可能因某些因子而产生不同的变化，如疾病的种类或治疗时疾病的病症、被施用的特定标的器官的构造、病人个体大小、或疾病或症状的严重性。本领域具有通常知识者不需要过度实验即可凭经验决定特定化合物的有效量。有益效果根据本发明的所述由式i表示的苯乙醇胺衍生物可以用作β2-肾上腺能受体激动剂，由于只需每天用药1次，故能提高患者的依从性，从而作为一种速效、长效β2-肾上腺能受体激动剂为以治疗气道阻塞为特征的疾病治疗提供一种新的选择。由于该类药物的给药途径通常是可吸入的喷雾剂、气雾剂或粉雾剂直接作用于呼吸道，因此，提高化合物的溶解度，可以增加药物的疗效。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商提供或所建设的条件。除另外定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用于与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与记载内容相似或均等的方法与材料皆可用于本发明方法中。实施例1步骤1：化合物1-1的合成500ml三口瓶中，置换氮气三次，0℃条件下，向乙二醇(31g，500mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入吡啶(39.5g，500mmol)，搅拌5分钟，滴加叔丁基二甲基硅烷基氯(7.6g,50mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，室温反应过夜。加入正己烷(100ml*3)，依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到浅黄色油状产品4.4g。步骤2：化合物1-2的合成250ml单口瓶中，向化合物1-1(4.4g，25mmol)的1,6二溴己烷(12.1g，50mmol)溶液中加入50wt％氢氧化钠(9.8g，245mmol)水溶液和四丁基溴化铵(170mg，0.5mmol)，室温反应7天。乙酸乙酯(50ml*3)萃取，用水(100ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)纯化得到浅黄色油状产品5.5g。步骤3：化合物1-3的合成250ml单口瓶中，向化合物1-2(5.5g,16.3mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入四丁基氟化铵(16.3ml，32.6mmol，2m的四氢呋喃溶液)，室温反应4小时。乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(100ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/8～1/4)纯化得到浅黄色油状产品3g。步骤4：化合物1-4的合成250ml单口瓶中，氮气保护，0℃条件下，向化合物1-3(3g，13.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入吡啶(1.16g，14.7mmol)，搅拌5分钟，滴加三氟甲磺酸酐(3.78g，13.4mmol)，0℃反应1小时。反应液浓缩，硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到浅黄色油状产品4.3g。步骤5：化合物1-6的合成50ml单口瓶中，氮气保护，向化合物1-5(150mg，1.3mmol)的硝基甲烷(5ml)溶液中加入2,6-二叔丁基吡啶(764mg，3.9mmol)和化合物1-4(1.4g，3.9mmol)，室温反应3天。反应液浓缩，硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/30)纯化得到浅黄色油状产品200mg。步骤6：化合物1-8的合成5l三口瓶中，将化合物1-7(154g，0.766mol)溶于乙醇(3l)，0℃条件下缓慢加入硼氢化钠(29g,0.762mol)，室温搅拌5小时。反应液中加入1n盐酸调节ph至2～3，控制温度10℃以下；乙酸乙酯(500ml)萃取，有机相用饱和食盐水(500ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到灰色固体150g。步骤7：化合物1-9的合成3l单口瓶中，将化合物1-8(150g，0.739mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1.5l)中，加入2,2-二甲氧基丙烷(184g，1.76mol)，无水对甲苯磺酸(7.5g)，室温搅拌过夜。加水(4l)，乙酸乙酯(1500ml)萃取，有机相用饱和食盐水(500ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/50)纯化得到淡黄色油状物140g。步骤8：化合物1-10的合成3l三口瓶中，将化合物1-9(140g，0.576mol)溶于四氢呋喃(1.3l)中，降温至-78℃，氮气保护下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(270ml，2.5m，0.675mol)，加完后在-78℃下反应1小时，缓慢滴加n-甲氧基n-甲基乙酰胺(88.8g，0.862mol)的四氢呋喃溶液(200ml)，-78℃下反应4小时。缓慢加入500ml水淬灭反应，温度不超过10℃，乙酸乙酯(500ml)萃取，有机相用饱和食盐水(500ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状物，加入正己烷(800ml)，搅拌2小时，白色固体析出，过滤得30g白色固体，母液浓缩，加入正己烷(500ml)，-50℃下搅拌2小时，白色固体析出，过滤得26g白色固体，共得到白色固体56g。步骤9：化合物1-11的合成2l单口瓶中，将化合物1-10(38g，0.184mol)溶于四氢呋喃(800ml)中，-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钠的四氢呋喃溶液(114ml，2m，0.228mol)，加完-78℃下反应1小时，滴加三甲基氯硅烷(23g，0.22mol)后-78℃下反应1小时，滴加液溴(30.4g，0.19mol)，加完后-78℃下反应1小时。5％碳酸氢钠水溶液(200ml)和5％亚硫酸钠水溶液(200ml)淬灭反应，淬灭时控制温度小于10℃，乙酸乙酯(500ml)萃取，有机相用饱和食盐水(500ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/30)纯化得淡黄色油状物29g。步骤10：化合物1-12的合成1l单口瓶中，将化合物1-11(29g，0.102mol)，碳酸铯(36.25g，0.112mol)，双叔丁氧羰基胺(21.75g，0.102mol)溶于乙腈(300ml)中，室温搅拌过夜。加水(300ml)，乙酸乙酯(500ml)萃取，有机层用饱和食盐水(500ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/40)纯化得白色固体28g。步骤11：化合物1-13的合成1l单口瓶中，将化合物1-12(28g，0.066mol)溶于二氯甲烷(280ml)中，0℃下加入三氟乙酸(11.36g，0.1mol)，10℃搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph>7，有机层用饱和食盐水(500ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得白色固体15g。步骤12：化合物1-15的合成100ml三口瓶中，氮气保护，零下10℃条件下，将硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2.1ml，2m，4.2mmol)慢慢滴加到(r)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷化合物1-14的甲苯溶液(4.2ml，1m，4.2mmol)中，零下10℃条件下搅拌1小时。化合物1-13(1.2g，3.8mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，慢慢加入上述反应液中，然后再加入硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(1.3ml，2m，2.6mmol)。零下10℃下反应40分钟。用稀盐酸(2.5ml，2m)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml)萃取，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到白色固体1g.98％ee.hplc(手性ic)；检测λ＝218nm,ν＝1.0ml.min-1,己烷(0.1％dea)/乙醇＝50/50。步骤13：化合物1-16的合成100ml三口瓶中，氮气保护，0℃条件下，化合物1-15(1g，3.1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入叔丁醇钾(381mg，3.4mmol)。室温反应3小时。乙酸乙酯(50ml)萃取，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚(比例为1/20)的混合溶液(20ml)重结晶得到白色固体700mg。步骤14：化合物1-17的合成50ml三口瓶中，置换氮气三次，0℃条件下，向化合物1-16(110mg，0.44mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入叔丁醇钾(50mg，0.44mmol)，搅拌1小时，加入化合物1-6(200mg，0.66mmol)，升至室温反应5小时。加入乙酸乙酯(50ml)，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶板(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到浅黄色油状产品100mg。步骤15：化合物1-18的合成50ml三口瓶中，置换氮气三次，向化合物1-17(100mg，0.2mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入三甲基硅醇钾(128mg，1.0mmol)，升温至回流反应5h。冷却至0℃，用磷酸钠水溶液调整体系ph至约为7，加入乙酸乙酯(50ml)，有机相依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到浅黄色油状产品60mg。步骤16：化合物1的合成50ml单口瓶中，0℃条件下，向化合物1-18(60mg，0.13mmol)的丙酮(3ml)溶液中加入盐酸(3ml，0.5m)，室温反应4h。冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液调整体系ph至约为7，加入乙酸乙酯(50ml)，有机相依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。制备纯化得到浅黄色油状产品。分析数据解析：lcms(es,m/z):420.2[m-h]-.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33(d,j＝2.0hz,1h),7.14(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.85-4.82(m,1h),4.63(s,2h),3.57-3.53(m,4h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.40(s,2h),3.11-3.08(m,2h),3.04-3.00(m,2h),1.70-1.67(m,2h),1.61-1.57(m,2h),1.56(s,6h),1.42-1.40(m,4h),1.13(s,3h)。实施例2除了在步骤5中以相应的化合物2-5代替化合物1-5以外，按照实施例1中的相似方法合成化合物2。分析数据解析：lcms(es,m/z):408.3[m+h]+.hnmr(400mhz,meod,ppm):δ7.33(d,j＝2hz,1h),7.14(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.86-4.82(m,1h),4.63(s,2h),3.58-3.52(m,4h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.37(s,2h),3.11-3.00(m,4h),2.46(s,1h),1.74(s,6h),1.71-1.68(m,2h),1.60-1.55(m,2h),1.42-1.40(m,4h)。实施例3除了在步骤5中以相应的化合物3-5代替化合物1-5以外，按照实施例1中的相似方法合成化合物3。分析数据解析：lcms(es,m/z):450.2[m-h]-.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ8.52(brs,1h),7.32(d,j＝1.6hz,1h),7.14(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.84-4.81(m,1h),4.63(s,2h),3.57-3.52(m,4h),3.48-3.44(m,4h),3.34(s,2h),3.31(s,3h),3.07-3.05(m,2h),2.98(t,j＝8.0hz,2h),1.70-1.65(m,2h),1.64(s,6h),1.60-1.55(m,2h),1.41-1.40(m,4h)。实施例4步骤1：化合物4-2的合成50ml单口瓶中，氮气保护下，将化合物4-1(684mg，6mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，反应置于冰水浴中，加入二氯亚砜(849mg，7.2mmol)，转至50℃反应3小时。浓缩得到浅黄色油状产品790mg。步骤2：化合物4-3的合成50ml单口瓶中，冰水浴条件下，将乙二醇(893mg，14.4mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)中，加入叔丁醇钾(437mg，3.9mmol)，反应0.5小时，继续加入四丁基碘化铵(223mg，0.6mmol)。向上述反应液中滴加化合物4-2(396mg，3mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液，转移至室温反应3h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到浅黄色油状产品320mg。步骤3：化合物4-4的合成100ml单口瓶中，室温条件下，向化合物4-3(80mg，0.5mmol)的1,6-二溴己烷(968mg，4mmol)溶液中加入四丁基溴化铵(16mg，0.05mmol)和50％氢氧化钠水溶液(0.3ml)，反应16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到浅黄色油状产品100mg。步骤4：化合物4-5的合成50ml三口瓶中，置换氮气三次，0℃条件下，向化合物1-16(70mg，0.28mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入叔丁醇钾(31mg，0.28mmol)，室温反应0.5h后，将化合物4-4(100mg，0.31mmol)加入到反应体系中，继续反应3h。加入乙酸乙酯(50ml)，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶板(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到浅黄色油状产品13mg。步骤5：化合物4-6的合成50ml三口瓶中，向化合物4-5(130mg，0.26mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入三甲基硅醇钾(133mg，1.04mmol)，升温至回流反应4h。冷却至0℃，用磷酸缓冲溶液(ph＝6.4)水溶液调整体系ph～7，加入乙酸乙酯(50ml)，有机相依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到浅黄色油状产品70mg。步骤6：化合物4的合成50ml单口瓶中，0℃条件下，向化合物4-6(70mg，0.15mmol)的丙酮(3ml)溶液中加入盐酸(3ml，1.0m)，室温反应2h。冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液调整体系ph至约为7，加入乙酸乙酯(50ml)，有机相依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到浅黄色固体产品40mg。分析数据解析：lcms(es,m/z):422.1[m-h]-.hnmr(400mhz,meod,ppm):δ7.35-7.33(m,2h),7.14(d,j＝8hz,1h),7.01-7.00(m,1h),6.96-6.94(m,1h),6.76((d,j＝8.4hz,1h),4.83-4.81(m,1h),4.68(s,2h),4.63(s,2h),3.59-3.56(m,4h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.06-3.04(m,2h),2.97(t,j＝8hz,2h),1.69-1.66(m,2h),1.59-1.56(m,2h),1.41-1.39(m,4h)。实施例5除了在步骤1中以相应的化合物5-1代替4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成实施例5.分析数据解析：lcms(es,m/z):456.2[m-h]-.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33(d,j＝2.0hz,1h),7.17-7.13(m,3h),7.06(d,j＝7.6hz,1h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),4.86-4.83(m,1h),4.63(s,2h),4.47(s,2h),3.58(s,4h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.11-3.05(m,2h),3.02-2.98(m,2h),2.87-2.83(m,4h),2.07-1.99(m,2h),1.73-1.67(m,2h),1.67-1.55(m,2h),1.45-1.35(m,4h)。实施例6除了在步骤1中以相应的化合物6-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物6。分析数据解析：lcms(es,m/z):460.2[m+h]+.hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ7.32(d,j＝2.0hz,1h),7.25-7.20(m,3h),7.14(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),5.03(s,4h),4.86-4.82(m,1h),4.63(s,2h),4.54(s,2h),3.62-3.57(m,4h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.07-3.01(m,2h),2.98(t,j＝8.0hz,2h),1.70-1.56(m,4h),1.41-1.39(m,4h)。实施例7除了在步骤1中以相应的化合物7-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物7。分析数据解析：lcms(es,m/z):474.2[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.32(d,j＝1.2hz,1h),7.15-7.05(m,3h),6.97(s,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),4.86-4.83(m,1h),4.69(s,2h),4.62(s,2h),4.46(s,2h),3.91(t,j＝5.6hz,2h),3.57(s,4h),3.45(t,j＝6.4hz,2h),3.07-3.06(m,2h),2.97(t,j＝8.0hz,2h),2.78(t,j＝5.6hz,2h),1.68-1.66(m,2h),1.59-1.56(m,2h),1.40-1.38(m,4h)。实施例8除了在步骤1中以相应的化合物8-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物8。分析数据解析：lcms(es,m/z):474.3[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33(d,j＝1.6hz,1h),7.14(dd,j＝8.0hz,2.4hz,1h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz1h),6.74(d,j＝1.6hz,1h),6.69(s,1h),4.86-4.82(m,1h),4.63(s,2h),4.42(s,2h),4.10(t,j＝4.8hz,2h),3.57(s,4h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.09-3.06(m,2h),3.00(t,j＝8.0hz,2h),2.73(t,j＝6.4hz,2h),1.96-1.92(m,2h),1.71-1.67(m,2h),1.60-1.57(m,2h),1.43-1.39(m,4h)。实施例9除了在步骤1中以相应的化合物9-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物9。分析数据解析：lcms(es,m/z):460.2[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.32(d,j＝2.0hz,1h),7.15-7.11(m,2h),6.76(d,j＝8.4hz,2h),6.71(s,1h),4.85-4.83(m,1h),4.63(s,2h),4.48(t,j＝8.8hz,2h),4.44(s,2h),3.57(s,4h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.15-3.06(m,4h),3.03-2.98(m,2h),1.73-1.66(m,2h),1.60-1.55(m,2h),1.42-1.41(m,4h)。实施例10除了在步骤1中以相应的化合物10-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物10。分析数据解析：lcms(es,m/z):496.1[m-h]-.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33(d,j＝1.6hz,1h),7.21(s,1h),7.16-7.10(m,3h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.84-4.83(m,1h),4.63(s,2h),4.52(s,2h),3.62-3.58(m,4h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.12-2.99(m,4h),1.71-1.66(m,2h),1.61-1.56(m,2h),1.42-1.40(m,4h)。实施例11除了在步骤1中以相应的化合物11-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物11。分析数据解析：lcms(es,m/z):458.1[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.43(d,j＝5.2hz,1h),7.33(d,j＝2.0hz,1h),7.15(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),6.91(d,j＝5.6hz,1h)6.77(d,j＝8.4hz,1h),4.88-4.84(m,1h),4.67(s,2h),4.63(s,2h),3.64-3.61(m,2h),3.58-3.56(m,2h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.13-2.99(m,4h),1.73-1.66(m,2h),1.66-1.52(m,2h),1.42-1.36(m,4h)。实施例12除了在步骤1中以相应的化合物12-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物12。分析数据解析：lcms(es,m/z):508.1[m+h]+。hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝7.2hz,1h),7.45-7.37(m,2h),7.31(d,j＝2.0hz,1h),7.13(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.81-4.79(m,1h),4.68(s,2h),4.63(s,2h),3.70-3.68(m,2h),3.62-3.59(m,2h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.02-3.00(m,2h),2.93(t,j＝8.0hz,2h)，1.67-1.55(m,4h),1.40-1.37(m,4h)。实施例13除了在步骤1中以相应的化合物13-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物13。分析数据解析：lcms(es,m/z):458.1[m+h]+,hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.32(d,j＝2.0hz,1h),7.14(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h),6.82-6.80(m,2h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.82-4.81(m,1h),4.63(s,2h),4.61(s,2h),3.61-3.55(m,4h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.11-3.10(m,2h),3.10-2.98(m,2h),1.72-1.68(m,2h),1.61-1.55(m,2h),1.45-1.39(m,4h)。实施例14除了在步骤1中以相应的化合物14-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物14。分析数据解析：lcms(es,m/z):438.2[m+h]+。hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.32(s,1h),7.14(dd,j＝8.4hz,1.6hz,1h),6.77-6.75(m,2h),6.58(d,j＝2.0hz,1h),4.86-4.82(m,1h),4.62(s,2h),4.57(s,2h),3.57-3.53(m,4h),3.44(t,j＝6.4hz,2h),3.07-3.01(m,2h),2.98(t,j＝8.0hz,2h),1.68-1.66(m,2h),1.57(t,j＝6.4hz,2h),1.40-1.38(m,4h)。实施例15除了在步骤1中以相应的化合物15-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物15。分析数据解析：lcms(es,m/z):492.1[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33(d,j＝2.0hz,1h),7.15(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),6.87(s,1h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),4.82-4.78(m,1h),4.64(s,2h),4.62(s,2h),3.65-3.63(m,2h),3.59-3.57(m,2h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.10-2.99(m,4h),1.74-1.67(m,2h),1.60-1.55(m,2h),1.42-1.40(m,4h)。实施例16除了在步骤1中以相应的化合物16-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物16。分析数据解析：lcms(es,m/z):528.0[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.14(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.82-4.80(m,1h),4.68(s,2h),4.63(s,2h),3.67-3.65(m,2h),3.59-3.57(m,2h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.05-3.03(m,2h),2.97-2.93(m,2h),1.68-1.56(m,4h),1.40-1.38(m,4h)。实施例17除了在步骤1中以相应的化合物17-1代替化合物4-1以外，按照实施例4中的相似方法合成化合物17。分析数据解析：lcms(es,m/z):464.2[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33(d,j＝2.0hz,1h),7.14(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),6.78-6.76(m,2h),6.60(d,j＝2.8hz,1h),4.83-4.82(m,1h),4.63(s,2h),4.57(s,2h),3.57-3.55(m,4h),3.47-3.44(m,2h),3.12-3.07(m,2h),3.04-2.99(m,2h),2.06.-1.99(m,1h),1.71-1.69(m,2h),1.60-1.56(m,2h),1.42-1.40(m,4h),0.97-0.96(m,2h),0.65-0.61(m,2h)。实验实施例1：β2受体激动剂的生物活性本实验使用perkinelmer的ultralancecamp测试的试剂盒(cat#ad0264)。实验步骤：按下列配方配制15ml激动缓冲液:75ulhepes,30ul250mmibmx(sigma,cat#i5879),200ul7.5％bsa稳定剂(perkinelmer,cat#cr84-100),14ml1xhanksbuffersalinesolution(hbss，hank’s缓冲盐溶液)；用配制的激动缓冲液将稳定表达beta2受体的hek293细胞稀释至100,000细胞/ml的细胞液。在384-孔的反应板每孔中加入100nl不同浓度的实施例1至17中制备的化合物1-17以及现有的vilanterol(事先配在dmso中)。反应时加入：10ul稳定表达beta2受体的hek293细胞液(1000细胞)，将反应板在离心机上用600转速度离心3分钟，在室温保温一个小时。然后加入5ul4xeu-camptracer溶液，5ul4xulighttm-anti-camp溶液，再次将反应板在离心机上用600转速度离心3分钟，在室温保温一个小时。然后在envision(perkinelmer)上读板,记入读数。按照以下公式进行数据分析：其中，最小值为加dmso的信号值，也即阴性对照(只有dmso，没有化合物)。最大值为加阳性药的信号值，也即阳性对照。ec50用graphpadprismv5.0软件计算得到：s曲线剂量效应(斜率可变)。其中活性分级i表示ec50值在小于等于10pm的范围；ii表示ec50值在小于等于30pm至大于10pm的范围；且iii表示ec50值大于30pm。表1根据如上表1中列出的实验数据可以看出，本发明的化合物相对于现有药物vilanterol具有更佳或相似的ec50值由此表明本发明的所述化合物具有较好的β2受体激动剂活性，可以作为新型高效慢性阻塞性肺病的药物。实验实施例2：溶解度测试2.1实验设计2.1.1配置储备液取实施例2、9、11、13和15中制备的化合物2、9、11、13和15，以及vilanterol为待测化合物，将待测化合物用dmso配置成10mm储备液。孕酮选做对照药。2.1.2溶解度测定步骤1)先将实验中所用玻璃管放到玻璃管架上，分别取30μl的上述待测化合物和对照药加入玻璃管中，然后加入970μlph7.4的pbs,各个样品做两个平行实验。2)每个玻璃管加一个搅拌棒，并用聚四氟乙烯盖子密封。3)将样品玻璃管转移到恒温混匀器中，在温度25℃转速1,100rpm条件下摇晃2小时。4)2小时后用磁体吸出搅拌棒，所有测试溶解度的化合物样品由玻璃管转移到过滤板，所有样品采用真空抽滤方式过滤样品。5)用甲醇稀释样品滤液1000倍。稀释倍数可能根据溶解度值和质谱响应信号而改变。2.1.3标准品的制备取30μl的待测化合物和对照药加入玻璃管中，然后加入970μl的dmso稀释至300μm,用甲醇稀释标准品1000倍。稀释倍数可能根据溶解度值和质谱响应信号而改变。2.1.4样品分析样品使用lc-ms/ms对样品进行定量分析。2.2分析方法2.2.1高效液相色谱-串联质谱联用仪器信息lc系统包括一个岛津高效液相色谱分离系统配备一个dgu-20a3脱气器，一台lc-20ad送液泵，一台cbm-20a系统控制器，一个cto-10asvp柱箱，和一台htcpal的进样器。质谱分析采用美国应用生物系统公司(abiinc)的api4000进行。数据采集和控制系统使用来自abi公司的分析师1.6软件。.2.2.2lc-ms/ms条件1)色谱条件色谱柱:phenomenex4μhydro-rp(2.0×30mm)前端连预柱使用流动相:a，水(0.1％甲酸)；b，乙腈(0.1％甲酸)时间(min)00.81.11.21.4流动相a的百分比(％)510010055流速:650μl/min柱温:25℃进样量:10μl2)质谱条件离子源:turbospray电离模式:电喷雾扫描模式:mrm碰撞气：10l/min；气帘气：30l/min；喷雾气：50l/min；辅助气：50l/min；温度：500℃；喷雾电压：+5500v(正极mrm)/-4500v(负极mrm)2.3数据分析所有的数据计算均通过microsoftexcel软件进行。过滤解决方案进行已知浓度的dmso使用超高效液相色谱质谱的峰识别和定量的分析量化标准。测试化合物的溶解度值的计算如下：表2化合物编号ph7.4时的溶解度(um)vilanterol28523109294113071329415309根据如上表2中列出的实验数据可以看出，本发明的化合物相对于现有药物vilanterol具有更好的溶解度，由此表明本发明的所述化合物可能具有更好的生物活性。本文所述的实施例及实施方案仅出于说明性目的，且向本领域技术人员提出的各种修改及改变将包括在本申请的精神及范围内及随附权利要求书的范畴内。当前第1页12