本发明属于药物提纯技术领域，特别涉及一种奥拉帕尼的精制方法。
背景技术：
奥拉帕尼(olaparib)是由阿斯利康(astrazeneca)的全资子公司kudos制药公司研发的一种小分子，强效口服parp抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞dna损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号(brca-1)、乳腺癌基因二号(brca-2)的基因突变癌，主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。
wo2004/080976a中公开了以下合成路线：
由库多斯药物有限公司在cn101528714b中公开了奥拉帕尼晶型a的制备方法：奥拉帕尼在二氯甲烷或乙腈溶剂中结晶，然后分别用乙醇、水处理后干燥即得晶型a，虽然该方法可以去除大部分杂质，但几乎不能去除杂质c，杂质c结构式如下：
而杂质c为制备过程中环丙甲酰氯原料中杂质所带来的，如果得不到有效的控制，将会影响制剂成品的质量。
技术实现要素：
为了解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种高纯度奥拉帕尼精制的方法。
一种奥拉帕尼的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将奥拉帕尼粗品加入到二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，加热回流、冷却结晶；
2）将步骤1）所得结晶加入到二氯甲烷和c1-5脂肪醇的混合溶剂中重结晶；
3）蒸馏蒸发二氯甲烷，降温析出固体，过滤，水洗，干燥。
本发明所述的步骤1）和步骤2）的混合溶剂的加入顺序可以互换，即为：
1）将奥拉帕尼粗品加入到二氯甲烷和脂肪醇的混合溶剂中结晶；
2）将步骤1）所得结晶加入到二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中重结晶。
优选，所述步骤1）中混合溶剂的体积升数量为奥拉帕尼粗品的质量克数量的8-20倍，更优选8-15倍。
优选，所述步骤1）中二氯甲烷和乙腈的体积比为1:1-20，更优选1:5-1:12。
优选，所述步骤2）混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1:0.5-5，更优选1:0.5-2。
优选，步骤2）为将步骤1）所得结晶加入到二氯甲烷和c1-5脂肪醇的混合溶剂中混合、加热回流至澄清，加入活性炭，趁热压滤，将滤液继续加热回流、冷却析出结晶。
优选，步骤3）为将步骤2）所得结晶加入到二氯甲烷和c1-5脂肪醇的混合溶剂中混合，减压蒸馏蒸发二氯甲烷，冷却结晶。通过该步骤，除去结晶中残留溶剂二氯甲烷，同时提高奥拉帕尼的收率。
本发明所述的奥拉帕尼粗品可以采用wo2004/080976a公开的方法来获得，即通过化合物b与环丙基甲酰氯反应得到；但由于所用的环丙基甲酰氯原料在存放过程中易吸潮，不易保存，不利于规模化生产，而且投料过程中，也比较刺鼻，对环境有一定的污染。
针对以上存在的问题，本申请人采用环丙基甲酸和化合物b在二氯甲烷和n,n-二异丙基乙胺条件下来合成奥拉帕尼粗品，方程式如下：
具体操作步骤为：
将化合物b、环丙甲酸、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和乙腈加入到反应容器中，温度保持在10-30℃，滴加n,n-二异丙基乙胺，反应15-30h，将所得混合物萃取分离、干燥后得到奥拉帕尼粗品。
优选，所述洗涤为将抽滤所得滤饼先用乙腈淋洗，再用水淋洗。
优选，所述温度保持在20-30℃。
优选，所述干燥温度为40-60℃，更为优选，50-60℃。
优选，所述萃取分离，加入溶剂为水。
本发明的有益技术效果：
本发明提供的精制方法先用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂对奥拉帕尼粗品进行结晶，再用二氯甲烷和脂肪醇的混合溶剂进行重结晶，得到了高纯度的奥拉帕尼。其原因在于：二氯甲烷和乙腈的混合溶剂能增大除杂质c以外的有关杂质在溶剂中的溶解度，有效去除奥拉帕尼粗品中除杂质c以外的其他大部分杂质；再使用二氯甲烷和脂肪醇混合溶剂，特别是c1-5脂肪醇，该混合溶剂对杂质c的溶解性好，而奥拉帕尼难溶，因此能够有效去除奥拉帕尼中的杂质c。将二者结合可以提高奥拉帕尼纯度，同时有效地控制杂质c，实验结果表明，本发明提供的精制方法得到的奥拉帕尼精制品纯度达99.92%以上，杂质c的含量不超过0.03％，总杂不超过0.08％,本发明所得奥拉帕尼精制品为与cn101528714b晶型a相同的晶型。
本发明所述的奥拉帕尼粗品的制备方法，具有原料储存方便，随用随取的优点，而且在使用过程中对环境污染小，适于工业化规模生产。
具体实施方式
化合物b可通过wo2004/080976a说明书中描述的方法制备。
本发明所述的奥拉帕尼粗品为化合物b经环丙甲酰氯或环丙甲酸加成后所得的产品。
实施例1
将1mol化合物b、1.25mol环丙甲酸、5lhbtu(o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐)和5l乙腈加入到反应容器中，温度保持在10℃，滴加2moln,n-二异丙基乙胺，反应15h，将所得混合物加入水萃取分离，萃取液在40℃烘干得到奥拉帕尼粗品，经hplc检测，纯度99.58%，最大单杂（杂质c）0.28%，总杂0.42%。
实施例2
将1mol化合物b、1.5mol环丙甲酸、2lo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和10l乙腈加入到反应容器中，温度保持在30℃，滴加2moln,n-二异丙基乙胺，反应30h，将所得混合物加入水萃取分离，萃取液在50℃烘干得到奥拉帕尼粗品，经hplc检测，纯度99.62%,最大单杂（杂质c）0.24%，总杂0.38%。
实施例3
将1mol化合物b、1mol环丙甲酸、5lo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和8l乙腈加入到反应容器中，温度保持在20℃，滴加3moln,n-二异丙基乙胺，反应20h，将所得混合物加入水萃取分离，萃取液在60℃烘干得到奥拉帕尼粗品，经hplc检测，纯度99.6%,最大单杂（杂质c）0.25%，总杂0.4%。
实施例4
采用cn101528714b中的方法制备奥拉帕尼粗品：
将100g化合物b加入到1.2l二氯甲烷中的混悬液中滴加预先混合的三乙胺34ml和环丙烷甲酰氯22ml在二氯甲烷100ml中的溶液，保持15℃，保温15分钟，将所得混合物加入水萃取分离，萃取液在50℃烘干得到奥拉帕尼粗品，经hplc检测，纯度99.5%,最大单杂（杂质c）0.31%，总杂0.5%。
通过实施例1-4可以看出，无论是用环丙甲酸还是环丙甲酰氯与化合物b进行缩合反应，最大单杂均为杂质c，杂质c已经超过总杂的60%，因此去除杂质c，对于奥拉帕尼质量的提升具有重要的意义。
实施例5
1）将100g通过实施2所得奥拉帕尼粗品加入到1.2l二氯甲烷和乙腈的混合溶剂混合，其中混合溶剂中二氯甲烷和乙腈的体积比为1:12，加热至回流，保温5h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到1.2l二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:0.5；加热回流至澄清，加入活性炭，趁热压滤，将滤液继续加热至回流，保温3h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到二次结晶；
3）将二次结晶加入到二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，所述混合溶剂同步骤2），蒸馏蒸发二氯甲烷，然后自然冷却析晶、过滤、水洗、58℃烘干，得到固体粉末95.2g，收率95.2%，经hplc检测，纯度99.96%，最大单杂（杂质c）0.012%，总杂0.04%。
实施例6
1）将100g通过实施1所得奥拉帕尼粗品加入到0.8l二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中二氯甲烷和乙腈的体积比为1:20，加热至回流，保温3h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到0.8l二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1:5；加热至回流，保温2h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到二次结晶；
3）将二次结晶加入到二氯甲烷和乙醇混合溶剂中，所述混合溶剂同步骤2），蒸馏蒸发二氯甲烷，然后自然冷却析晶、过滤、水洗、50℃烘干，得到固体粉末96.5g，收率96.5%，经hplc检测，纯度99.94%，最大单杂（杂质c）0.015%，总杂0.06%。
实施例7
1）将100g通过实施3所得奥拉帕尼粗品加入到1.5l二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中二氯甲烷和乙腈的体积比为1:1，加热至回流，保温4h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到1.5l二氯甲烷和丙醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:2；加热至回流，保温3h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到二次结晶；
3）将二次结晶加入到二氯甲烷和丙醇混合溶剂中，所述混合溶剂同步骤2），蒸馏蒸发二氯甲烷，然后自然冷却析晶、过滤、水洗、60℃烘干，得到固体粉末95.6g，收率95.6%，经hplc检测，纯度99.944%，最大单杂（杂质c）0.013%，总杂0.056%。
实施例8
1）将100g通过实施2所得奥拉帕尼粗品加入到2l二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中二氯甲烷和乙腈的体积比为1:5，加热至回流，保温4h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到2l二氯甲烷和戊醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1:3；加热至回流，保温2h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到二次结晶；
3）将二次结晶加入到二氯甲烷和戊醇混合溶剂中，所述混合溶剂同步骤2），蒸馏蒸发二氯甲烷，然后自然冷却析晶、过滤、水洗、65℃烘干，得到固体粉末95.5g，收率95.5%，经hplc检测，纯度99.945%，最大单杂（杂质c）0.018%，总杂0.055%。
实施例9
与实施例5的不同之处在于，将步骤1）和步骤2）的混溶溶剂互换，其余条件不变；得到固体粉末95.2g，收率95.2%，经hplc检测，纯度99.96%，最大单杂（杂质c）0.012%，总杂0.04%。
实施例10
1）将100g通过实施例4所得奥拉帕尼粗品加入到2l二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中二氯甲烷和乙腈的体积比为1:7，加热至回流，保温4h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到2l二氯甲烷和丁醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1:3；加热至回流，保温2h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到二次结晶；
3）将二次结晶加入到二氯甲烷和丁醇混合溶剂中，所述混合溶剂同步骤2），蒸馏蒸发二氯甲烷，然后自然冷却析晶、过滤、水洗、60℃烘干，得到固体粉末88.2g，收率88.2%，经hplc检测，纯度99.92%，最大单杂（杂质c）0.03%，总杂0.08%。
实施例11
1）将100g通过实施例4所得奥拉帕尼粗品加入到1.2l二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中二氯甲烷和乙腈的体积比为1:1，加热至回流，保温5h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到1.2l二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:0.5；加热至回流，保温3h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到二次结晶；
3）将二次结晶加入到二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，所述混合溶剂同步骤2），蒸馏蒸发二氯甲烷，然后自然冷却析晶、过滤、水洗、40℃烘干，得到固体粉末88.0g，收率88.0%，经hplc检测，纯度99.92%，最大单杂（杂质c）0.028%，总杂0.08%。
实施例12
与实施例11的不同之处在于，步骤1）和步骤2）中的混合溶剂互换，其余条件不变。得到固体粉末88.0g，收率88.0%，经hplc检测，纯度99.92%，最大单杂（杂质c）0.028%，总杂0.08%。
通过实施例5与实施例9、实施例11与实施例12比较，即将步骤1）和步骤2）中用以结晶的混合溶剂互换，所得产品检测结果一致。
通过实施例5-12可以得出，将奥拉帕尼粗品通过二氯甲烷和乙腈混合溶剂、二氯甲烷和c1-5脂肪醇混合溶剂二次结晶，所得晶体的纯度可达99.92%以上，杂质c的可控制在0.03%范围之内，总杂控制在0.08%范围之内。
进一步，通过对比实施例5-9和实施例10-12可以发现，通过化合物b与环丙甲酸反应得到的奥拉帕尼粗品的精制收率明显高于通过化合物b与环丙甲酰氯缩合反应得到的奥拉帕尼粗品，可能是由于环丙甲酰氯是由环丙甲酸制备而得，在制备过程中也会产生杂质，造成环丙甲酰氯的杂质种类及含量比环丙甲酸多，从而参与到与化合物b的缩合反应中，在奥拉帕尼精制过程中，影响了收率。
以上实施例只是用于帮助理解本发明，并不构成对本发明的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进或修饰，这些改进或修饰也落入本发明权利要求的保护范围。