本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术：
：含氟的2-氨基苯甲酸以及2-氨基苯甲酸甲酯是一种重要的有机化工中间体，被广泛应用于医药、农药以及精细化学品等领域。国内所使用的合成方法一般为：(1)以3-氟苯甲酸为原料，利用氯化亚砜进行酰化反应；(2)与甲醇进行酯化反应，得到3-氟苯甲酸甲酯；(3)3-氟苯甲酸甲酯与混酸进行硝化反应，得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(4)用钯碳进行低压还原，得到目标产物。这种合成方法的总收率为40％左右，不够理想，也不利于实现规模化生产。公开号为CN102603531B、公开日为2014.04.02、申请人为仙居县力天化工有限公司的中国专利公开了“一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法”，属于精细化工合成
技术领域：
，它由离子液体、氟化剂、固体碱催化剂和2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐，在温度为20℃-150℃进行氟化反应1-15小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，再加入甲醇进行酯化和脱羧反应，经后处理得到2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯。该发明所述的制备方法使用了离子液体和磁性固体碱催化剂，将多种组分进行串联反应，操作简单，后处理方便，技术性能好，对环境污染小，得到的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯收率高达92％以上，含量≥99.2％，是一种绿色化学合成技术，适于工业化生产。不过，该方法不能用于合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供一种2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法的收率以及产物的纯度均较高。为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：(1)将木薯淀粉加入蒸馏水中，加热至90℃后回流2小时得到充分溶解的淀粉混合液，将淀粉混合液置于内衬材料为聚四氟乙烯的高压釜中，将高压反应釜放入烘箱中，160℃下反应10小时，自然冷却至室温后取出，用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥9小时，得到木薯淀粉基碳粉；(2)将步骤(1)所得木薯淀粉基碳粉加入马弗炉中，通氮气氛围下升温至600℃后焙烧4小时得到木薯淀粉基碳球，将木薯淀粉基碳球加入双氧水中，超声分散5小时，取出后用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)将磷钨酸加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解后加入步骤(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，室温下磁力搅拌2小时，加热至90℃后继续磁力搅拌2小时，取出后过滤，将得到的滤饼用去离子水反复洗涤后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷钨酸复合催化剂；(4)将3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液加入四口瓶中，搅拌至混合均匀后降温至-11℃，滴加入由硫酸和硝酸混合而成的混酸，保持四口瓶内的温度为1-5℃之间反应6小时，搅拌至四口瓶内的温度升至室温后继续搅拌10小时，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)将步骤(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步骤(3)所得磷钨酸复合催化剂，搅拌升温至60℃后反应10小时，蒸除甲苯、甲醇，冷却至室温后静置分层为水相和有机相，将有机相用去离子水洗涤至中性，减压浓缩后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)将步骤(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇加入反应釜中，用氮气置换反应釜内空气2次后通入氢气，保持反应釜内的压力不高于1MPa，加热至60℃反应2小时，卸压后出料，过滤后将滤液浓缩，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。优选地，本发明所述步骤(1)中，木薯淀粉与蒸馏水的质量比为1:(5-10)。优选地，本发明所述步骤(2)中，木薯淀粉基碳球与双氧水的质量比为1:400。优选地，本发明所述步骤(3)中，磷钨酸、蒸馏水、氧化木薯淀粉基碳球的质量比为2:40:5。优选地，本发明所述步骤(4)中，3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液、混酸的质量比为11:78:13。优选地，本发明所述步骤(4)中，浓硫酸的质量浓度为98％。优选地，本发明所述步骤(4)中，混酸中硫酸的质量浓度为98％，硝酸的质量浓度为96％。优选地，本发明所述步骤(4)中，混酸的滴加时间为30分钟。优选地，本发明所述步骤(5)中，2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、磷钨酸复合催化剂的质量比为19:43:46:1。优选地，本发明所述步骤(5)中，2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇的质量比为25:1:200。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的合成路线与现有合成路线不同，先将3-氟苯甲酸与混酸进行硝化反应，然后与甲醇进行酯化反应，最后通过还原反应将硝基还原成氨基，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯，本发明在关键步骤——酯化反应过程中采用的磷钨酸复合催化剂与传统催化剂不同，传统的磷钨酸催化剂的比表面积较小，单独使用时会发生溶脱损失，催化活性和稳定性均不佳，而本发明是先将木薯淀粉通过水热法制成碳粉，再将其焙烧后用双氧水超声处理制成了比表面积较大、分散性较好、具有多孔结构的氧化碳球，然后将磷钨酸负载于该氧化碳球上，制得的磷钨酸复合催化剂的比表面积得到了很大的提高，催化活性和稳定性也改善了很多，从而有效提高了收率和产物的纯度。具体实施方式下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。实施例1按照以下步骤合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)将木薯淀粉加入蒸馏水中，木薯淀粉与蒸馏水的质量比为1:5，加热至90℃后回流2小时得到充分溶解的淀粉混合液，将淀粉混合液置于内衬材料为聚四氟乙烯的高压釜中，将高压反应釜放入烘箱中，160℃下反应10小时，自然冷却至室温后取出，用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥9小时，得到木薯淀粉基碳粉；(2)将步骤(1)所得木薯淀粉基碳粉加入马弗炉中，通氮气氛围下升温至600℃后焙烧4小时得到木薯淀粉基碳球，将木薯淀粉基碳球加入双氧水中，木薯淀粉基碳球与双氧水的质量比为1:400，超声分散5小时，取出后用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)将磷钨酸加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解后加入步骤(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷钨酸、蒸馏水、氧化木薯淀粉基碳球的质量比为2:40:5，室温下磁力搅拌2小时，加热至90℃后继续磁力搅拌2小时，取出后过滤，将得到的滤饼用去离子水反复洗涤后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷钨酸复合催化剂；(4)将3-氟苯甲酸、98％质量浓度的浓硫酸溶液加入四口瓶中，搅拌至混合均匀后降温至-11℃，30分钟内滴加入由98％质量浓度的硫酸和96％质量浓度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液、混酸的质量比为11:78:13，保持四口瓶内的温度为1-5℃之间反应6小时，搅拌至四口瓶内的温度升至室温后继续搅拌10小时，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)将质量比为19:43:46:1的步骤(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步骤(3)所得磷钨酸复合催化剂，搅拌升温至60℃后反应10小时，蒸除甲苯、甲醇，冷却至室温后静置分层为水相和有机相，将有机相用去离子水洗涤至中性，减压浓缩后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)将质量比为25:1:200的步骤(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇加入反应釜中，用氮气置换反应釜内空气2次后通入氢气，保持反应釜内的压力不高于1MPa，加热至60℃反应2小时，卸压后出料，过滤后将滤液浓缩，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。实施例2按照以下步骤合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)将木薯淀粉加入蒸馏水中，木薯淀粉与蒸馏水的质量比为1:6，加热至90℃后回流2小时得到充分溶解的淀粉混合液，将淀粉混合液置于内衬材料为聚四氟乙烯的高压釜中，将高压反应釜放入烘箱中，160℃下反应10小时，自然冷却至室温后取出，用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥9小时，得到木薯淀粉基碳粉；(2)将步骤(1)所得木薯淀粉基碳粉加入马弗炉中，通氮气氛围下升温至600℃后焙烧4小时得到木薯淀粉基碳球，将木薯淀粉基碳球加入双氧水中，木薯淀粉基碳球与双氧水的质量比为1:400，超声分散5小时，取出后用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)将磷钨酸加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解后加入步骤(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷钨酸、蒸馏水、氧化木薯淀粉基碳球的质量比为2:40:5，室温下磁力搅拌2小时，加热至90℃后继续磁力搅拌2小时，取出后过滤，将得到的滤饼用去离子水反复洗涤后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷钨酸复合催化剂；(4)将3-氟苯甲酸、98％质量浓度的浓硫酸溶液加入四口瓶中，搅拌至混合均匀后降温至-11℃，30分钟内滴加入由98％质量浓度的硫酸和96％质量浓度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液、混酸的质量比为11:78:13，保持四口瓶内的温度为1-5℃之间反应6小时，搅拌至四口瓶内的温度升至室温后继续搅拌10小时，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)将质量比为19:43:46:1的步骤(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步骤(3)所得磷钨酸复合催化剂，搅拌升温至60℃后反应10小时，蒸除甲苯、甲醇，冷却至室温后静置分层为水相和有机相，将有机相用去离子水洗涤至中性，减压浓缩后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)将质量比为25:1:200的步骤(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇加入反应釜中，用氮气置换反应釜内空气2次后通入氢气，保持反应釜内的压力不高于1MPa，加热至60℃反应2小时，卸压后出料，过滤后将滤液浓缩，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。实施例3按照以下步骤合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)将木薯淀粉加入蒸馏水中，木薯淀粉与蒸馏水的质量比为1:7，加热至90℃后回流2小时得到充分溶解的淀粉混合液，将淀粉混合液置于内衬材料为聚四氟乙烯的高压釜中，将高压反应釜放入烘箱中，160℃下反应10小时，自然冷却至室温后取出，用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥9小时，得到木薯淀粉基碳粉；(2)将步骤(1)所得木薯淀粉基碳粉加入马弗炉中，通氮气氛围下升温至600℃后焙烧4小时得到木薯淀粉基碳球，将木薯淀粉基碳球加入双氧水中，木薯淀粉基碳球与双氧水的质量比为1:400，超声分散5小时，取出后用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)将磷钨酸加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解后加入步骤(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷钨酸、蒸馏水、氧化木薯淀粉基碳球的质量比为2:40:5，室温下磁力搅拌2小时，加热至90℃后继续磁力搅拌2小时，取出后过滤，将得到的滤饼用去离子水反复洗涤后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷钨酸复合催化剂；(4)将3-氟苯甲酸、98％质量浓度的浓硫酸溶液加入四口瓶中，搅拌至混合均匀后降温至-11℃，30分钟内滴加入由98％质量浓度的硫酸和96％质量浓度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液、混酸的质量比为11:78:13，保持四口瓶内的温度为1-5℃之间反应6小时，搅拌至四口瓶内的温度升至室温后继续搅拌10小时，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)将质量比为19:43:46:1的步骤(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步骤(3)所得磷钨酸复合催化剂，搅拌升温至60℃后反应10小时，蒸除甲苯、甲醇，冷却至室温后静置分层为水相和有机相，将有机相用去离子水洗涤至中性，减压浓缩后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)将质量比为25:1:200的步骤(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇加入反应釜中，用氮气置换反应釜内空气2次后通入氢气，保持反应釜内的压力不高于1MPa，加热至60℃反应2小时，卸压后出料，过滤后将滤液浓缩，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。实施例4按照以下步骤合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)将木薯淀粉加入蒸馏水中，木薯淀粉与蒸馏水的质量比为1:8，加热至90℃后回流2小时得到充分溶解的淀粉混合液，将淀粉混合液置于内衬材料为聚四氟乙烯的高压釜中，将高压反应釜放入烘箱中，160℃下反应10小时，自然冷却至室温后取出，用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥9小时，得到木薯淀粉基碳粉；(2)将步骤(1)所得木薯淀粉基碳粉加入马弗炉中，通氮气氛围下升温至600℃后焙烧4小时得到木薯淀粉基碳球，将木薯淀粉基碳球加入双氧水中，木薯淀粉基碳球与双氧水的质量比为1:400，超声分散5小时，取出后用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)将磷钨酸加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解后加入步骤(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷钨酸、蒸馏水、氧化木薯淀粉基碳球的质量比为2:40:5，室温下磁力搅拌2小时，加热至90℃后继续磁力搅拌2小时，取出后过滤，将得到的滤饼用去离子水反复洗涤后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷钨酸复合催化剂；(4)将3-氟苯甲酸、98％质量浓度的浓硫酸溶液加入四口瓶中，搅拌至混合均匀后降温至-11℃，30分钟内滴加入由98％质量浓度的硫酸和96％质量浓度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液、混酸的质量比为11:78:13，保持四口瓶内的温度为1-5℃之间反应6小时，搅拌至四口瓶内的温度升至室温后继续搅拌10小时，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)将质量比为19:43:46:1的步骤(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步骤(3)所得磷钨酸复合催化剂，搅拌升温至60℃后反应10小时，蒸除甲苯、甲醇，冷却至室温后静置分层为水相和有机相，将有机相用去离子水洗涤至中性，减压浓缩后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)将质量比为25:1:200的步骤(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇加入反应釜中，用氮气置换反应釜内空气2次后通入氢气，保持反应釜内的压力不高于1MPa，加热至60℃反应2小时，卸压后出料，过滤后将滤液浓缩，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。实施例5按照以下步骤合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)将木薯淀粉加入蒸馏水中，木薯淀粉与蒸馏水的质量比为1:9，加热至90℃后回流2小时得到充分溶解的淀粉混合液，将淀粉混合液置于内衬材料为聚四氟乙烯的高压釜中，将高压反应釜放入烘箱中，160℃下反应10小时，自然冷却至室温后取出，用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥9小时，得到木薯淀粉基碳粉；(2)将步骤(1)所得木薯淀粉基碳粉加入马弗炉中，通氮气氛围下升温至600℃后焙烧4小时得到木薯淀粉基碳球，将木薯淀粉基碳球加入双氧水中，木薯淀粉基碳球与双氧水的质量比为1:400，超声分散5小时，取出后用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)将磷钨酸加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解后加入步骤(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷钨酸、蒸馏水、氧化木薯淀粉基碳球的质量比为2:40:5，室温下磁力搅拌2小时，加热至90℃后继续磁力搅拌2小时，取出后过滤，将得到的滤饼用去离子水反复洗涤后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷钨酸复合催化剂；(4)将3-氟苯甲酸、98％质量浓度的浓硫酸溶液加入四口瓶中，搅拌至混合均匀后降温至-11℃，30分钟内滴加入由98％质量浓度的硫酸和96％质量浓度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液、混酸的质量比为11:78:13，保持四口瓶内的温度为1-5℃之间反应6小时，搅拌至四口瓶内的温度升至室温后继续搅拌10小时，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)将质量比为19:43:46:1的步骤(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步骤(3)所得磷钨酸复合催化剂，搅拌升温至60℃后反应10小时，蒸除甲苯、甲醇，冷却至室温后静置分层为水相和有机相，将有机相用去离子水洗涤至中性，减压浓缩后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)将质量比为25:1:200的步骤(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇加入反应釜中，用氮气置换反应釜内空气2次后通入氢气，保持反应釜内的压力不高于1MPa，加热至60℃反应2小时，卸压后出料，过滤后将滤液浓缩，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。实施例6按照以下步骤合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)将木薯淀粉加入蒸馏水中，木薯淀粉与蒸馏水的质量比为1:10，加热至90℃后回流2小时得到充分溶解的淀粉混合液，将淀粉混合液置于内衬材料为聚四氟乙烯的高压釜中，将高压反应釜放入烘箱中，160℃下反应10小时，自然冷却至室温后取出，用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥9小时，得到木薯淀粉基碳粉；(2)将步骤(1)所得木薯淀粉基碳粉加入马弗炉中，通氮气氛围下升温至600℃后焙烧4小时得到木薯淀粉基碳球，将木薯淀粉基碳球加入双氧水中，木薯淀粉基碳球与双氧水的质量比为1:400，超声分散5小时，取出后用去离子水和无水乙醇反复洗涤，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)将磷钨酸加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解后加入步骤(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷钨酸、蒸馏水、氧化木薯淀粉基碳球的质量比为2:40:5，室温下磁力搅拌2小时，加热至90℃后继续磁力搅拌2小时，取出后过滤，将得到的滤饼用去离子水反复洗涤后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷钨酸复合催化剂；(4)将3-氟苯甲酸、98％质量浓度的浓硫酸溶液加入四口瓶中，搅拌至混合均匀后降温至-11℃，30分钟内滴加入由98％质量浓度的硫酸和96％质量浓度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、浓硫酸溶液、混酸的质量比为11:78:13，保持四口瓶内的温度为1-5℃之间反应6小时，搅拌至四口瓶内的温度升至室温后继续搅拌10小时，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)将质量比为19:43:46:1的步骤(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步骤(3)所得磷钨酸复合催化剂，搅拌升温至60℃后反应10小时，蒸除甲苯、甲醇，冷却至室温后静置分层为水相和有机相，将有机相用去离子水洗涤至中性，减压浓缩后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)将质量比为25:1:200的步骤(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、钯碳、甲醇加入反应釜中，用氮气置换反应釜内空气2次后通入氢气，保持反应釜内的压力不高于1MPa，加热至60℃反应2小时，卸压后出料，过滤后将滤液浓缩，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。实施例1-6的收率和产物的纯度以下表所示：实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6收率/％91.691.591.491.691.791.0产物的纯度/％94.794.694.493.893.794.5由上表可见，本发明实施例1-6的收率和产物的纯度均较高。上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属
技术领域：
中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。当前第1页1 2 3