本发明涉及一种抗消炎镇痛药物的制备方法，特别涉及一种阿西美辛的制备方法，属于化学制药技术领域。
背景技术：
阿西美辛，化学名称为1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯，结构式为：
本品是一种非甾体类消炎镇痛药，其化学结构类似吲哚美辛，是吲哚美辛的前体药，口服后在体内经代谢生成其吲哚美辛发挥作用。其特点是消化道副作用与吲哚美辛比较显著减少。主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎，疗效确切，临床应用前景广阔。被认为是新一代非甾体抗炎药物中，提高抗炎效果和改善耐受性方面最好一个药物。目前文献报道的阿西美辛的制备方法，大多以吲哚美辛为起始原料，经酯化反应，制得带有诸如叔丁基、苄基、吡喃基等保护基的阿西美辛酯，再经氢解或酸解脱酯得到阿西美辛。例如美国专利US3910952A公开了用4-甲氧基苯肼与4-氧化戊酸乙氧基苄酯经环合、酰化反应，制得阿西美辛苄酯，再经钯碳催化氢解脱去苄基制得阿西美辛，此方法反应专一性好，可制得纯度较高的产品，但氢化反应使用贵金属钯做催化剂，成本高，对工艺设备要求高，市场竞争力差，给大规模生产带来困难。另一个美国专利US4600783公开了一种阿西美辛的制备方法，是以吲哚美辛为原料，在氯化苄基三乙胺催化的碳酸钾碱性环境条件下，与氯乙酸叔丁酯经酯化反应，制得阿西美辛叔丁酯。采用诸如甲磺酸、苯磺酸、硫酸的方法酸解得到阿西美辛。此方法采用的磺酸类物质具有基因警示结构，产物中含有基因毒性杂质，药理上副作用强，不宜采用。而且硫酸酸解的方法实际上得到的是阿西美辛和吲哚美辛的混合物，选择性极差，且两种物质难以分离，产品纯度低。另一美国专利US4603210公开的一种制备阿西美辛的方法，是以吲哚美辛为原料，在氟化钾和碳酸钠碱性环境条件下，与氯乙酸叔丁酯经酯化反应，制得阿西美辛叔丁酯。再采用诸如三氟乙酸、甲酸酸解的方法得到阿西美辛。此方法中所用的三氟乙酸价格昂贵，不适于工业化生产，而且甲酸酸解的方法副产物较多，后处理繁复，收率低。综合目前已有的文献可以看出，阿西美辛叔丁酯制备容易、收率也较高。但酸解法脱去叔丁基时，各种现有的方法都很难得到较纯的产品。当采用酸性较强的酸酸解时，得到的甚至是混合物。酸解法制取阿西美辛纯度不高的主要原因，是阿西美辛叔丁酯酸解脱去叔丁基反应专一性差。阿西美辛叔丁酯具有两个可以断裂的烷氧基中心，即叔丁烷氧基和乙氧基。在酸性条件下，叔丁烷氧基较乙氧基更容易断裂，得到阿西美辛。但乙氧基也可以断裂，得到的产物却是吲哚美辛。阿西美辛叔丁酯酸解反应受酸的种类、酸的浓度、反应温度、酸解时间等因素影响很大，反应条件难以控制。因此，选择适当的酸解剂、合理的溶剂系统和反应条件，是解决阿西美辛叔丁酯酸解选择性的关键，也是决定叔丁酯酸解法制备阿西美辛产品质量的关键。
技术实现要素：
本发明所提供的一种阿西美辛的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）：在醋酸内通入氯化氢制备氯化氢的醋酸溶液，所述氯化氢的醋酸溶液中氯化氢和醋酸的质量比为1：5至1：20；
步骤（2）：将步骤1制得的氯化氢的醋酸溶液作为酸解溶液，在所述酸解溶液中，加入三氯化磷或三氯化铝做为催化剂，投入阿西美辛叔丁酯后恒温搅拌，进行酸解反应，保持反应温度两小时以上；
步骤（3）：反应完毕后降温、静置结晶、过滤、顶洗得到粗品阿西美辛；
步骤（4）：粗品阿西美辛精制得到成品阿西美辛。
进一步的，所述酸解反应的温度为20℃-90℃。进一步的，所述的阿西美辛叔丁酯和醋酸的投料质量比为1:1.5-10。进一步的，所述阿西美辛叔丁酯与三氯化磷或三氯化铝催化剂的投料质量比为1 : 0.005-0.05。进一步的，所述精制过程如下：将阿西美辛粗品溶于热甲苯溶剂中，溶解完毕后降温，至结晶完全，过滤、干燥后得到阿西美辛成品。
本发明所提供的一种阿西美辛的制备方法，采用阿西美辛叔丁酯在氯化氢的醋酸溶液中，并加入适量的三氯化磷或三氯化铝进行催化酸解反应，得到阿西美辛。本酸解方法的反应专一性好，选择性高，将阿西美辛叔丁酯乙氧基断裂（生成吲哚美辛）反应，降低到了最低限度，不但酸解反应转化率高，且产物中吲哚美辛含量极少，相对于其他合成方法，产品质量和收率有极其明显优势。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此。本发明所用的中间体阿西美辛叔丁酯的制备方法很多文献均有报道，亦可采用市售品，为了更好的理解和实施本发明，在实例中提供一种阿西美辛叔丁酯的制备方法，但本发明采用的阿西美辛叔丁酯，不唯一依赖于实例中所述的阿西美辛叔丁酯的制备方法。
实例1：阿西美辛叔丁酯的制备
将甲苯850kg、氯乙酸叔丁酯48kg依次抽入反应罐中，依次投入吲哚美辛100kg、碳酸钠35kg、氯化苄基三乙胺8kg，搅拌升温至75℃，保温反应4小时。加水300kg，搅拌10分钟，分层。有机相再加水300kg，搅拌10分钟，分层。有机相减压蒸馏蒸除甲苯，降温至室温，加入甲醇400kg，升温回流至溶清，降温结晶，甩滤，80℃烘干，得到阿西美辛叔丁酯125kg，收率95%，HPLC含量：99.6%。
实例2：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为16% 。加入三氯化磷0.5kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全。抽滤，顶洗，80℃烘干，得82.8kg阿西美辛。收率93.98% 。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟。抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.6kg阿西美辛精品。精制收率97.34% ，HPLC含量99.86%。
实例3：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为15%。加入三氯化磷2.0 kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全。抽滤，顶洗，80℃烘干，得82.3kg阿西美辛，收率93.41% 。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.4kg阿西美辛精品。精制收率97.69%，HPLC含量99.89%。
实例4：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为12%。加入三氯化磷5.0 kg阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得82.1kg阿西美辛，收率93.19%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.2kg阿西美辛精品。精制收率97.68%，HPLC含量99.83%。
实例5：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为8%。加入三氯化铝0.5Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得81.9kg阿西美辛，收率92.96%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得79.8kg阿西美辛精品。精制收率97.44%。HPLC含量99.79%。
实例6：阿西美辛的制备
将250kg乙酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为5%。加入阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得80.7kg阿西美辛，收率91.6%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得78.7kg阿西美辛精品。精制收率97.52%。HPLC含量99.76%。
实例7：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为16%。加入三氯化铝2.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温60℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得82.1kg阿西美辛，收率93.19%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.5kg阿西美辛精品。精制收率98.05%。HPLC含量99.83%。
实例8：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为16%。加入三氯化铝5.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温40℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得81.9kg阿西美辛，收率92.96%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.1kg阿西美辛精品。精制收率97.80%。HPLC含量99.79%。
实例9：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为12%。加入三氯化铝3.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温60℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得81.7kg阿西美辛，收率92.73%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.0kg阿西美辛精品。精制收率97.92%。HPLC含量99.81%。
实例10：阿西美辛的制备
将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为12%。加入三氯化磷3.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温40℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得81.8kg阿西美辛，收率92.85%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得79.6kg阿西美辛精品。精制收率97.3%。HPLC含量99.89%。
在详细说明本发明的实施方式之后，熟悉该项技术的人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例， 所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。