一种高纯度盐酸头孢噻呋的精制方法与流程

本发明属于兽用原料药化学合成提纯领域，具体涉及高纯度(≥99.7％)盐酸头孢噻呋重结晶精制提纯的方法。

背景技术：

盐酸头孢噻呋，(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧基亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。英文名称:Ceftiofur CAS NO:103980-44-5，分子式:C₁₉H₁₇N₅O₇S₃.HCL(见图1)。分子量:560.03。外观为类白色至淡黄色粉末。在水中不溶，在乙醇中几乎不溶，在丙酮和四氢呋喃中微溶，在二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中易溶。

头孢噻呋为半合成的第三代动物专用头孢菌素。通常制成钠盐和盐酸盐供注射用。其抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性，其中对革兰氏阳性菌与第一代头孢菌素比较相近或较弱，对革兰阴性菌如大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、多杀性和溶血性巴氏杆菌、链球菌等具有强大的抗菌活性。它是美国于20世纪80年代开发成功。该药1988年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特征，已陆续被美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛、奶牛、马、猪、羊的呼吸道疾病的治疗。

盐酸头孢噻呋具有一定的吸湿性，此外，其中的一些合成过程残留的杂质也会影响其稳定性，随着放置时间的增加，药物本身会不断地降解，颜色加深，杂质含量不断增高，影响后续头孢噻呋制剂产品的生产质量。其中，4-酮基头孢噻呋和2-乙酰-2脱碳酰胺头孢噻呋的含量对药物的纯度和药效影响较大。为了减少盐酸头孢噻呋固体杂质对后续生产的影响，需要开发一种盐酸头孢噻呋含量高，稳定性高的制备纯化方法。现有技术只提供了盐酸头孢噻呋的合成方法，尚无盐酸头孢噻呋进一步纯化方法。随着盐酸头孢噻呋的放置及不合理储存，使盐酸头孢噻呋含量下降，杂质增高，无法进行进一步制剂的生产和使用。

针对对高纯度盐酸头孢噻呋的实际需求，本发明以盐酸头孢噻呋为原料，经过反应，溶析结晶制备出头孢噻呋自由酸晶体，脱除部分杂质，然后重新反应结晶获得盐酸头孢噻呋，进一步降低了盐酸头孢噻呋中的杂质含量，进而制备出高纯度的盐酸头孢噻呋，该发明的特别之处在于，整个过程分为两步结晶，并将结晶过程控制在溶析结晶阶段，而避免了直接采用反应结晶导致的结晶过程不可控，从而导致杂质含量不易降低。本发明的高纯度盐酸头孢噻呋精制方法，工艺稳定，容易控制，可重复性强，可稳定获得纯度>99.7％的产品，而且晶体外形规整，稳定性高。

专利CN 102993216 A(公开日:2013年3月27日)涉及盐酸头孢噻呋的一种制备方法，主要是原料药合成过程，头孢呋酸和AE-活性酯，反应后，结晶制备得盐酸头孢噻呋。合成获得头孢噻呋后，加入盐酸反应获得盐酸头孢噻呋，没有涉及盐酸头孢噻呋成品的重结晶提纯过程。

专利CN 101654458 B(公开日:2010年2月24日)以头孢呋酸为原料，将制备头孢噻呋游离酸缩合反应过程及头孢噻呋游离酸成盐酸盐反应过程“一锅煮”进行。该专利制备过程，将制备的头孢噻呋自由酸母液直接与盐酸反应生成盐酸头孢噻呋，中间没有头孢噻呋自由酸的晶体析出过程，虽然简化了过程，但是降低杂质含量方面，稍有不足。

以上专利主要涉及合成过程:头孢呋酸和AE-活性酯反应后，加入盐酸制备获得盐酸头孢噻呋，但是专门针对盐酸头孢噻呋成品的重结晶提纯，还有不足，为了解决盐酸头孢噻呋成品，长期放置或者本身不合格的固体产品，本发明专门提出盐酸头孢噻呋的重结晶提纯工艺。

技术实现要素：

针对目前盐酸头孢噻呋的不足和生产需求，本发明提供了一种制备高纯度(>99.7％)盐酸头孢噻呋的方法。区别于上述盐酸头孢噻呋的精制方法。

本发明工艺路线的中间体-头孢噻呋自由酸如附图2所示。

本发明的目的以如下方式实现:将需要精制的盐酸头孢噻呋溶解于水，有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶液中，通过碱脱去溶液中的氯化氢分子，然后向头孢噻呋自由酸溶液中加入纯化水，使头孢噻呋自由酸晶体从溶液中析出，过滤干燥后，将头孢噻呋自由酸晶体加入有机溶剂中溶解，然后向溶液中滴加浓盐酸，调节pH，反应生成盐酸头孢噻呋，最后将盐酸头孢噻呋的有机溶液，缓慢滴加至纯化水中，溶析结晶生成高纯度盐酸头孢噻呋晶体。

本发明所述高纯度盐酸头孢噻呋的制备方法采用以下技术方案实现:

1、一种高纯度盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，其制备步骤为:

A:取盐酸头孢噻呋原料，加入反应釜中，一定温度下，加入有机溶剂与水的混合液，搅拌溶解后，加入活性炭脱色，过滤，获得盐酸头孢噻呋溶液；

B:将步骤A中过滤后的盐酸头孢噻呋溶液加入反应釜中，一定温度下，向反应釜中滴加碱调节pH值，脱除氯化氢，滴加纯化水，溶析结晶，析出固体，过滤，干燥，获得头孢噻呋自由酸晶体；

C、向反应釜1中加入有机溶剂，加入步骤B中的头孢噻呋游离酸晶体，搅拌溶解后，向溶液中加入浓盐酸调节pH值至0.5-1.5。一定温度下，向反应釜2中加入纯度99.7％以上的盐酸头孢噻呋晶体作为晶种和纯化水，将反应釜1中的盐酸头孢噻呋溶液至反应釜2的水中，溶析结晶，离心过滤，洗涤，干燥得高纯度盐酸头孢噻呋晶体。

所述步骤A使用的有机溶剂为二甲基亚砜，乙醇，甲醇，混合溶液中溶剂比-水/有机溶剂(v:v)＝1:1-5。优选1:2。

所述步骤A中，温度范围为20-45℃；

所述步骤A中溶剂与盐酸头孢噻呋的比例为(v:m)5-20:1，优选5:1；

所述步骤A中活性炭的加入量为溶液总量的0.5-3％；

所述步骤B中，温度范围为20-75℃，pH值终点为2.5-3.3；

所述步骤B中，碱的种类为氨水，氢氧化钠，吡啶或三乙胺；

所述步骤B中，碱的滴加速度为0.2-5ml/min；

所述步骤B中，纯化水的滴加量为母液体积的1-5倍，滴加速度为1-10ml/min；

所述步骤C中，溶剂为二甲基亚砜或者N,N二甲基甲酰胺；

所述步骤C中，溶剂与头孢噻呋自由酸的比例(v:m)＝2-10:1；

所述步骤C中，温度范围为5-45℃；

所述步骤C中，晶种的加入量为盐酸头孢噻呋质量的0.5-3％；

所述步骤C中，pH调节终点为0.5-1.5；

所述步骤C中，水与盐酸头孢噻呋溶液总体积的比例为(v:v)＝1-10:1，优选为5:1。

本发明的有益效果为:

采用本发明精致方法工艺简单，操作性强，生产成本低，可稳定制备出晶习规整，粒度分布均匀，纯度>99.7％的盐酸头孢噻呋晶体产品。

附图说明

图1、盐酸头孢噻呋分子结构图

图2、头孢噻呋自由酸分子结构图

图3、头孢噻呋自由酸晶体SEM图片

图4、盐酸头孢噻呋晶体SEM图片

具体实施方式

下面是本发明的实施例，可以详细的解释本发明，但是本发明并不局限于下述实施例。

实施例1

1.称量100g盐酸头孢噻呋原料，加入反应釜中，然后加入纯化水250ml，乙醇250ml，搅拌溶解后，加入0.5g粉末活性炭，搅拌脱色20分钟后，过滤，获得盐酸头孢噻呋溶液；将过滤后的盐酸头孢噻呋溶液，加入反应釜中，调整温度至20℃。向反应釜中以5ml/min的速度滴加2.5％氨水，调节pH值至2.8，然后向反应釜中加入2500ml纯化水，溶析结晶，析出固体，过滤，干燥，获得头孢噻呋游离酸晶体84.5g。

2.反应釜1中加入170ml二甲基亚砜，将干燥的头孢噻呋自由酸晶体84.5g，加入反应釜中，搅拌溶解。然后向反应釜1中滴加浓盐酸，调节pH值至0.5，搅拌反应30min。向反应釜2中加入1700mL纯化水和0.43g盐酸头孢噻呋(纯度99.7％)晶种，调节温度至35℃，将反应釜1中的盐酸头孢噻呋溶液滴加至反应釜2中水溶液中，溶析结晶，析出晶体，离心过滤，干燥得高纯度盐酸头孢噻呋晶体89.6g。经HPLC检测，盐酸头孢噻呋产品中的头孢噻呋为99.71％，4-酮基头孢噻呋为0.08％，MW537de未知物为0.05％，2-乙酰-2脱碳酰胺头孢噻呋0.16％。

实施例2

1.称量100g盐酸头孢噻呋原料，加入反应釜中，然后加入纯化水340ml，甲醇660ml，搅拌溶解后，加入1.5g粉末活性炭，搅拌脱色20分钟后，将盐酸头孢噻呋溶液，过滤，获得盐酸头孢噻呋溶液。将过滤后的盐酸头孢噻呋溶液，加入反应釜中，调整温度至50℃。向反应釜中以3ml/min的速度滴加2.5％氢氧化钠溶液，调节pH值至2.5，然后向反应釜中加入3000ml纯化水，溶析结晶，析出固体，过滤，干燥，获得头孢噻呋游离酸晶体82.2g。

2.反应釜1中加入250mlN,N二甲基甲酰胺，调温至20℃，将干燥的头孢噻呋自由酸晶体82.2g，加入反应釜1中，搅拌溶解。然后向反应釜1中滴加浓盐酸，调节pH值至1，搅拌反应30min。反应釜2中加入1250mL纯化水和1.5g盐酸头孢噻呋晶种，调节温度至35℃，将反应釜1中的盐酸头孢噻呋溶液滴加至反应釜2中水溶液中，溶析结晶，析出晶体，离心过滤，干燥得高纯度盐酸头孢噻呋晶体87.6g。经HPLC检测，盐酸头孢噻呋产品中的头孢噻呋为99.79％，4-酮基头孢噻呋为0.05％，MW537未知物为0.06％，2-乙酰-2脱碳酰胺头孢噻呋0.10％。

实施例3

1.称量100g盐酸头孢噻呋原料，加入反应釜中，然后加入纯化水330ml，乙醇1670ml，搅拌溶解后，加入3.0g粉末活性炭，搅拌脱色20分钟后，将盐酸头孢噻呋溶液，过滤，获得盐酸头孢噻呋溶液。将过滤后的盐酸头孢噻呋溶液，加入反应釜中，调整温度至45℃。向反应釜中以3ml/min的速度滴加吡啶，调节pH值至3.3，然后向反应釜中加入6000ml纯化水，溶析结晶，析出固体，过滤，干燥，获得头孢噻呋游离酸晶体81.9g。

2.反应釜1中加入450ml二甲基亚砜，调温35℃，将干燥的头孢噻呋自由酸晶体81.9g，加入反应釜1中，搅拌溶解。然后向反应釜1中滴加浓盐酸，调节pH值至1.5，搅拌反应30min。反应釜2中加入500mL纯化水和3g盐酸头孢噻呋晶种，调节温度至35℃，将反应釜1中的盐酸头孢噻呋溶液滴加至反应釜2中水溶液中，溶析结晶，析出晶体，离心过滤，干燥得高纯度盐酸头孢噻呋晶体83.2g。经HPLC检测，盐酸头孢噻呋产品中的头孢噻呋为99.82％，4-酮基头孢噻呋为0.03％，MW537未知物为0.07％，2-乙酰-2脱碳酰胺头孢噻呋0.08％，杂质总量为0.18％。

实施例4

1.称量100g盐酸头孢噻呋原料，加入反应釜中，然后加入纯化水100ml，二甲基亚砜400ml，搅拌溶解后，加1.0g粉末活性炭，搅拌脱色20分钟后，将盐酸头孢噻呋溶液，过滤，获得盐酸头孢噻呋溶液。将过滤后的盐酸头孢噻呋溶液，加入反应釜中，调整温度至50℃。向反应釜中以1.5ml/min的速度滴加2.5％氨水，调节pH值至2.8，然后向反应釜中加入1000ml纯化水，溶析结晶，析出固体，过滤，干燥，获得头孢噻呋游离酸晶体85.8g。

2.反应釜1中加入200ml二甲基亚砜，调温至5℃，将干燥的头孢噻呋自由酸晶体85.8g，加入反应釜1中，搅拌溶解。然后向反应液中滴加浓盐酸，调节pH值至0.5，搅拌反应30min。另一反应釜中加入1000mL纯化水和0.5g盐酸头孢噻呋晶种，调节温度至35℃，将反应釜1中的盐酸头孢噻呋溶液滴加至反应釜2中水溶液中，溶析结晶，析出晶体，离心过滤，干燥得高纯度盐酸头孢噻呋晶体92.5g。经HPLC检测，盐酸头孢噻呋产品中的头孢噻呋为99.72％，4-酮基头孢噻呋为0.10％，MW537d未知物为0.02％，2-乙酰-2脱碳酰胺头孢噻呋0.16％，杂质总量为0.28％。

实施例5

1.称量100g盐酸头孢噻呋原料，加入反应釜中，然后加入纯化水200ml，乙醇400ml，搅拌溶解后，加入2.0g粉末活性炭，搅拌脱色20分钟后，将盐酸头孢噻呋溶液，过滤，获得盐酸头孢噻呋溶液。将过滤后的盐酸头孢噻呋溶液，加入反应釜中，调整温度至75℃。向反应釜中以2ml/min的速度滴加2.5％氨水，调节pH值至2.7，然后向反应釜中加入2000ml纯化水，溶析结晶，析出固体，过滤，干燥，获得头孢噻呋游离酸晶体87.1g。

2.反应釜1中加入200ml二甲基亚砜，调温至5℃，将干燥的头孢噻呋自由酸晶体87.1g，加入反应釜1中，搅拌溶解。然后向反应液中滴加浓盐酸，调节pH值至1.0，搅拌反应30min。反应釜2中加入2000mL纯化水和2.5g盐酸头孢噻呋晶种，调节温度至45℃，将反应釜1中的盐酸头孢噻呋溶液滴加至反应釜2中水溶液中，溶析结晶，析出晶体，离心过滤，干燥得高纯度盐酸头孢噻呋晶体93.2g。经HPLC检测，盐酸头孢噻呋产品中的头孢噻呋为99.75％，4-酮基头孢噻呋为0.09％，MW537未知物为0.05％，2-乙酰-2脱碳酰胺头孢噻呋0.11％，杂质总量为0.25％。