专利名称：一种精制头孢替唑酸制备方法
一种精制头孢替唑酸制备方法技术领域
本发明属于资源与医药化工技术领域，具体涉及一种头孢替唑酸的制备方法。
技术背景
头孢替唑酸用于合成头孢替唑钠，头孢替唑钠(ceftezole Sodium)是半合成头孢类抗生素，是先锋5号头孢唑啉钠的替代产品，分子式C13HllN8Na04S3分子量462. 5化学名钠(6R，7R) -3-[ (1，3，4-噻-唑-2-基)-硫甲基]-8氧代-7-[2-(IH)-替唑基乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-羧酸盐性状白色、淡黄色的结晶粉末。易溶于水，难溶于甲醇，几乎不溶于丙酮，乙醚、乙醇、氯仿或苯。在头孢类药物中，它是世界上许多国家首选的药物，也是专家使用最多的药物之一。在抗菌谱中，对G+菌和G-菌均有广泛而强有的杀菌力。在G-菌中，对于大肠杆菌，变形杆菌的抗菌作用尤其强大。给药后在体液、 组织内分布很好，它以原形药排泄到尿液中，其浓度很高。临床结果表明，对于尿路感染及败血症也有很好的效果。肾毒性极低，对肾功能不全患者者亦可酌情使用。药理作用通过与构成细胞壁的肽糖脂中的五肽结合，使丙胺酸转肽酶灭活，从而引起细胞壁合成的终止， 细胞壁变薄、破裂，由引起细菌的形态变异及溶菌现象。临床适应症①呼吸系统感染(急慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张、慢性呼吸道疾病的继发感染等)；②泌尿系统感染(肾孟肾炎、输尿管炎、膀胱炎、尿道炎等)；③胆囊炎、胆管炎、腹膜炎；④创伤性感染、败血症、烧伤、烫伤；⑤浅表化脓性感染(毛囊炎、甲沟炎、疥、痈、脓肿、蜂窝组织炎、丹毒、溃疡等)；⑥ 深部化脓性感染(淋巴管炎、乳腺炎等)；⑦妇科感染(子宫颈炎、子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎、产褥热等)；⑧耳鼻喉科感染(中耳炎、鼻窦炎、咽炎、喉炎、扁桃腺炎)；⑨术前、术后预防感染。现有制备头孢替唑酸的工艺流程复杂，生产成本高，并且头孢替唑酸的纯度较差。发明内容
本发明的目的就是为了解决现有的头孢替唑酸所存在的纯度较差，质量指标较差的技术问题，提出一种精制头孢替唑酸制备方法；该方法不仅能够制备具有较高纯度的头孢替唑酸，其多项质量指标都有不同程度的提高；而且该方法工艺流程简单，成本较低，适合大规模的推广和应用。
本发明是通过以下技术方案来实施的
一种精制头孢替唑酸制备方法，该方法包括以下步骤
a、粗品溶解在反应釜中，加入纯度91%粗品头孢替唑酸和去离子水，往反应釜中滴加碱液，调整PH值，控制pH = 5. 5-5. 8，维持温度10-12°C，并搅拌；
b、脱色、过滤、纯化加入活性炭脱色后过滤，滤液过树脂柱纯化，再过滤进入结晶^fe
c、结晶、养晶降温至0-5 V，滴加稀HCl进行结晶，调整pH值，控制pH = 1. 5-2. 0， 结晶时间2-4，降温养晶，养晶温度-1至_3°C，养晶时间1-1. 5小时；
d、洗涤、检测HPLC值将上述晶液混合料置于带有滤布离心机甩干，得滤饼，取样检测HPLC值，HPLC彡99. 5%时待下道工序处理，否则用去离子水洗涤滤饼甩干后检测HPLC 值，直至取样检测HPLC ^99.5% ；
e、粉碎、干燥将洗涤甩干后的滤饼粉碎后置于真空干燥器进行真空干燥，维持温度不超过40°C，真空度彡-0. 090Mpa,干燥时间4_5小时，取样测水分，若水分< 3%，停止干燥出料得成品。
在步骤a中所述的碱液为浓度8-10%的碳酸氢钠。
在步骤b中所述的活性炭为针形活性炭767。
在步骤b中所述的过树脂柱纯化为氧化铝柱纯化。
在步骤d中所述的滤饼取样检测HPLC ^ 99. 5%时，再用有机溶剂洗涤滤饼，甩干后进入下道工序处理，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种。
在步骤e中所述的滤饼粉碎过筛后再干燥。
本发明采用了物理法分离杂质中的两种方法，即①利用吸附原理来分离杂质，采用吸附剂对产品中的杂质和颜色进行吸附；②利用液固间平衡关系进行精制中的重结晶法。利用脱色剂(吸附剂)将其中的杂质和颜色吸附干净，经过滤得到清澈滤液。所述的脱色剂为活性炭，活性炭具有发达的细孔结构和特异的表面特性使它具有极强的吸附性能、 氧化还原性能、电性能常常应用于水处理中，本发明正是利用活性炭的这些性能不仅对不溶于水的砷盐、铁盐、重金属等杂质具有较强的吸附功能，而且对生物法及其它方法难以去除的有机物，如色度、异臭异味等物质具有较好的去除效果；溶解碱采用的是食用精制小苏打，对产品不构成二次污染和药物残留；溶剂采用的纯化水，节约了生产成本和减轻了环保处理压力；过滤摒弃了常规的抽滤，而是采用过滤纸板和PP精滤器串联过滤，既将过滤速度提快了 6小时，同时又保证了过滤的效果；采用可再生的氧化铝树脂纯化，既提高了产品的纯度，又提高了原材料的利用率，摒弃了常规采用的HP20大孔树脂吸附选择性和再生性差的缺点。
本发明具有以下优点
1、利用本发明的制备方法制备的头孢替唑酸纯度较高，产品纯度由91. 0%纯化到 99. 5% ；其它质量指标均比普通头孢替唑酸高；大大提高了其在医药行业中的可利用价值。
2、溶解碱采用的是食用精制小苏打，对产品不构成二次污染和药物残留。
3、本发明溶剂采用的纯化水，节约了生产成本和减轻了环保处理压力。
4、本发明过滤摒弃了常规的抽滤，而是采用过滤纸板和PP精滤器串联过滤，既将过滤速度提快了 6小时，同时又保证了过滤的效果。
5、本发明采用可再生的氧化铝树脂纯化，既提高了产品的纯度，又提高了原材料的利用率，摒弃了常规采用的HP20大孔树脂吸附选择性和再生性差的缺点。
6、本发明的工艺过程简单，制备成本较低，所需设备较少；适合大规模的推广和应用。
具体实施例方式
下面通过实施例，并结合附图
，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1 一种精制头孢替唑酸制备方法，该方法包括以下步骤
a、粗品溶解在500L搪瓷反应釜中，加入纯度91%粗品头孢替唑酸90kg和400L 去离子水，往反应釜中先快后慢滴加浓度为8-10%的碳酸氢钠，碳酸氢钠加入量以溶解澄清为原则，调整PH值，控制pH = 5. 5-5. 8，维持温度10_12°C，并搅拌30分钟；
b、脱色、过滤、纯化加入3kg针形活性炭767搅拌脱色30mi η后过滤，滤液过氧化铝柱纯化，再经板框过滤器、0. 20um精滤器过滤进入2000L搪瓷结晶釜；
C、结晶、养晶降温至0_5°C，往搪瓷结晶釜缓慢滴加浓度为6%的稀HCl进行结晶，调整PH值，控制pH = 1. 5-2. 0，结晶3小时，再降温养晶，养晶温度_1至_3°C，养晶时间1小时；
d、洗涤、检测HPLC值将上述晶液混合料置于带有滤布离心机甩干，得滤饼，取样检测HPLC值，当HPLC ^ 99. 5%时用乙醇洗涤滤饼，然后甩干进入下道工序，当HPLC<99. 5%时用去离子水洗涤滤饼甩干后再检测HPLC值，直至取样检测HPLC ^99.5%
e、粉碎、干燥将洗涤甩干后的滤饼约SOKg粉碎过40目筛后置于真空干燥器进行真空干燥，维持温度不超过40°C，真空度> -0. 090Mpa，干燥时间4_5小时，取样测水分，若水分< 3%，停止干燥出料得成品约50kg。
实施例2 —种精制头孢替唑酸制备方法，该方法包括以下步骤
a、粗品溶解将事先配好的10kgNaHC03和IOOkg去离子水真空抽入碳酸氢钠高位槽备用，在500L搪瓷反应釜中，加入400L去离子水，维持温度10-12°C，加入纯度91 %粗品头孢替唑酸90kg，催化剂A 0. 25Kg，催化剂B 0. 25Kg，搅拌，先快后慢滴加事先配制好的 NaHC03溶液，控制pH = 5. 5-5. 8，加入的NaHC03溶液量以溶解澄清为原则；
b、脱色、过滤、纯化搅拌30分钟至澄清，加入3kg针形活性炭767，搅拌脱色30 分钟后过滤，用50kg去离子水洗涤溶解釜壁炭层，合并滤洗液至1000L高位槽中过预先活化处理的氧化铝柱，用600L缓冲液或纯化水洗脱氧化铝柱压干，合并被脱色液和洗脱液至 1000L收集釜中，再经板框过滤器、0. 20um精滤器进入2000L搪瓷结晶釜，控制pH = 5. 5 5. 8，温度 10-12°C ；
C、结晶、养晶降温至0_5°C，往搪瓷结晶釜缓慢滴加浓度为7%的稀HCl进行结晶，调整PH值，控制pH = 1. 5-2. 0，结晶3小时，再降温养晶，养晶温度_1至_3°C，养晶时间1小时；
d、洗涤、检测HPLC值常温下将上述晶液混合料置于带有滤布离心机甩干，及时取离心母液，以确认滤包是否破损，甩干滤饼15 30分钟，母液去母液储罐待处理，用200L 去离子水洗涤滤饼后甩干15分钟，取滤饼样检测HPLC值，当HPLC ^99.5%时再甩干60分钟，然后用100L乙醇洗涤滤饼后甩干30 60分钟，乙醇洗液转入乙醇回收岗位；
e、粉碎、干燥将离心机中的料取出，经粉碎过40目筛，得湿品约80Kg，真空将湿品吸入双锥干燥器，干燥锥内物料维持在20-25°C真空冷抽1小时后逐步升温，维持温度不超过40°C，真空度> -0. 090Mpa，干燥4 5小时，然后用氮气排真空，取样测水分，若水分<3，停止干燥，利用冷水循环，将锥内物料温度降到常温出料装桶，得成品约50kg，成品要求 HPLC ≥99%含水≤3%。
头孢替唑酸生产质量标准
权利要求
1.一种精制头孢替唑酸制备方法，该方法包括以下步骤a、粗品溶解在反应釜中，加入纯度91%粗品头孢替唑酸和去离子水，往反应釜中滴加碱液，调整PH值，控制pH = 5. 5-5. 8，维持温度10-12°C，并搅拌；b、脱色、过滤、纯化加入活性炭脱色后过滤，滤液过树脂柱纯化，再过滤进入结晶釜；c、结晶、养晶降温至0-5°C，滴加稀HCl进行结晶，调整pH值，控制pH= 1.5-2.0，结晶时间2-4，降温养晶，养晶温度-1至_3°C，养晶时间1-1. 5小时；d、洗涤、检测HPLC值将上述晶液混合料置于带有滤布离心机甩干，得滤饼，取样检测 HPLC值，HPLC彡99. 5%时待下道工序处理，否则用去离子水洗涤滤饼甩干后检测HPLC值， 直至取样检测HPLC ^ 99.5% ；e、粉碎、干燥将洗涤甩干后的滤饼粉碎后置于真空干燥器进行真空干燥，维持温度不超过40°C，真空度彡-0. 090Mpa,干燥时间4_5小时，取样测水分，若水分< 3%，停止干燥出料得成品。
2.根据权利要求1所述的精制头孢替唑酸制备方法，其特征在于在步骤a中所述的碱液为浓度8-10%的碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的精制头孢替唑酸制备方法，其特征在于在步骤b中所述的活性炭为针形活性炭767。
4.根据权利要求1所述的精制头孢替唑酸制备方法，其特征在于在步骤b中所述的过树脂柱纯化为氧化铝柱纯化。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的精制头孢替唑酸制备方法，其特征在于在步骤d 中所述的滤饼取样检测HPLC ^ 99. 5%时，再用有机溶剂洗涤滤饼，甩干后进入下道工序处理，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的精制头孢替唑酸制备方法，其特征在于在步骤e中所述的滤饼粉碎过筛后再干燥。
7.根据权利要求5所述的精制头孢替唑酸制备方法，其特征在于在步骤e中所述的滤饼粉碎过筛后再干燥。
全文摘要
本发明公开了一种精制头孢替唑酸制备方法，该方法包括以下步骤a、粗品溶解，b、脱色、过滤、纯化，c、结晶、养晶，d、洗涤、检测HPLC值，e、粉碎、干燥，该制备方法制备的头孢替唑酸纯度较高，产品纯度由91.0％纯化到99.5％，其它质量指标均比普通头孢替唑酸高，而且该方法工艺流程简单，成本较低，适合大规模的推广和应用。
文档编号C07D501/12GK102532166SQ201010606399
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月27日 优先权日2010年12月27日
发明者徐伯林, 徐开泉, 沈梅和 申请人:江苏九寿堂生物制品有限公司