本发明涉及药物化学技术领域，具体涉一种伊曲茶碱的制备方法及其用途。
背景技术：
PD是一种渐进性疾病，主要由于基底神经节多巴胺受体功能退化而引起，其所涉及的临床症状较多，其中在运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳这4项主要临床症状中，以出现2项症状作为诊断特征。
伊曲茶碱作为用于治疗帕金森症的创新药物，该药作为辅助用药与左旋多巴及其它抗帕金森药物联用于改善帕金森症患者的运动症状。现有技术中，伊曲茶碱的工艺过程较为复杂，且制备过程中会产生有神经毒害的甲基化试剂，如碘甲烷等，这给伊曲茶碱的规模化生产带来阻碍，使得产品的成本较高，为病患带来较大负担。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种合成路线简单，生产效率高的伊曲茶碱的制备方法及其用途。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种伊曲茶碱的制备方法，包括以下步骤：
1)将1,3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中进行成环反应，制得式Ⅰ所示化合物Ⅰ；
2)将化合物Ⅰ加入醋酸，搅拌充分后加入亚硝酸钠进行硝基化反应，制得式Ⅱ所示化合物Ⅱ；
3)向化合物Ⅱ、甲醇中通氢气进行还原反应，制得式Ⅲ所示化合物Ⅲ；
4)将化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷进行缩合反应，制得式Ⅳ所示化合物Ⅳ；
5)将化合物Ⅳ和氢氧化钠，加入1,4－二氧六环进行成环反应，制得式Ⅴ所示化合物Ⅴ；
6)将化合物Ⅴ、碳酸二甲酯、DMF、氢氧化钠进行甲基化反应，经降温、抽滤、水洗后即得所述伊曲茶碱；
所述化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分别如下：
优选的，所述步骤1)中，成环反应条件为75-83℃下加热回流1.5-2h，反应完成后加入氢氧化钠，调节PH至中性后抽滤，水洗三次，所得白色固体即为化合物Ⅰ。
优选的，所述步骤2)中，硝基化反应时间为1-1.5h，反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ。
优选的，所述步骤5)中，成环反应条件为避光无氧条件下，98-115℃反应2-4h，反应完成后，滴加浓盐酸，抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ。
优选的，所述步骤6)中，甲基化反应条件为避光无氧条件下，搅拌并升温至140-180℃反应2.5-3.5小时，反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
一种伊曲茶碱的制备方法在伊曲茶碱的生产或销售中的用途。
本发明的有益效果为：本发明提供的制备方法，合成路线简单，生产效率高，生产成本低，劳动强度低，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
1)将180g1,3-二乙基甲酰胺、125g氰乙酸在185ml乙酸酐中进行成环反应，反应条件为78℃加热回流2h，反应完成后加入氢氧化钠，调节PH至中性后抽滤，水洗三次，所得白色固体即为化合物Ⅰ；
2)将260g化合物Ⅰ加入1L醋酸，搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应，反应时间为1.5h，反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ；
3)向260g化合物Ⅱ、2.2L甲醇中通氢气进行还原反应，反应时间为20h，反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ；
4)避光无氧条件下，将150g化合物Ⅲ、200g 3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、70g氢氧化钠和1L二氯甲烷常温搅拌2h，进行缩合反应，反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ；
5)避光无氧条件下，将100g化合物Ⅳ和45g氢氧化钠，加入1L 1,4－二氧六环98℃反应3h，进行成环反应，反应完成后，滴加浓盐酸，抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ；
6)避光无氧条件下，将70g化合物Ⅴ、120ml碳酸二甲酯、1LDMF、40g氢氧化钠搅拌并升温至160℃反应3小时，进行甲基化反应，反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
实施例2：
1)将180g 1,3-二乙基甲酰胺、120g氰乙酸在180ml乙酸酐中进行成环反应，反应条件为75℃加热回流1.5h，反应完成后加入氢氧化钠，调节PH至中性后抽滤，水洗三次，所得白色固体即为化合物Ⅰ；
2)将260g化合物Ⅰ加入1L醋酸，搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应，反应时间为1，反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ；
3)向260g化合物Ⅱ、2.5L甲醇中通氢气进行还原反应，反应时间为24h，反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ；
4)避光无氧条件下，将150g化合物Ⅲ、200g 3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、76g氢氧化钠和1L二氯甲烷常温搅拌3h，进行缩合反应，反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ；
5)避光无氧条件下，将100g化合物Ⅳ和40g氢氧化钠，加入1L 1,4－二氧六环115℃反应2h，进行成环反应，反应完成后，滴加浓盐酸，抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ；
6)避光无氧条件下，将70g化合物Ⅴ、120ml碳酸二甲酯、1LDMF、40g氢氧化钠搅拌并升温至180℃反应2.5小时，进行甲基化反应，反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
实施例3:
1)将180g 1,3-二乙基甲酰胺、122g氰乙酸在182ml乙酸酐中进行成环反应，反应条件为83℃加热回流2h，反应完成后加入氢氧化钠，调节PH至中性后抽滤，水洗三次，所得白色固体即为化合物Ⅰ；
2)将260g化合物Ⅰ加入1L醋酸，搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应，反应时间为1.5h，反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ；
3)向260g化合物Ⅱ、2.6L甲醇中通氢气进行还原反应，反应时间为26h，反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ；
4)避光无氧条件下，将150g化合物Ⅲ、200g 3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、76g氢氧化钠和1L二氯甲烷常温搅拌3.5h，进行缩合反应，反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ；
5)避光无氧条件下，将100g化合物Ⅳ和45g氢氧化钠，加入1L1,4－二氧六环98℃反应4h，进行成环反应，反应完成后，滴加浓盐酸，抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ；
6)避光无氧条件下，将70g化合物Ⅴ、122ml碳酸二甲酯、1LDMF、42g氢氧化钠搅拌并升温至140℃反应3.5小时，进行甲基化反应，反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。