技术领域：
本发明涉及下式的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸(carboxylicacid)的新晶型(crystallineform)和盐：以及它们在预防和治疗诸如阿尔茨海默氏病和其它形式的痴呆等医学病症中的用途。
背景技术：
：阿尔茨海默氏病是一种在全世界影响超过3700万人的破坏性神经障碍。迄今，尚未批准能够预防或逆转该疾病的药物。研究和开发工作的一个具体的焦点是，预防突触毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)肽在脑中的形成和它聚集成斑块。在专利申请WO2004/074232中，首次将γ分泌酶调节剂化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸描述为诸如阿尔茨海默氏病等神经变性疾病的大量候选治疗剂之一。该申请没有公开所述化合物的任何晶型或具体的盐。多形态现象被定义为，物质以超过一种晶格排列进行结晶的能力。多形态现象可以影响药物的固态性质的许多方面。物质的不同的晶体修饰可以在许多方面彼此显著不同，诸如它们的溶解度、溶出率和生物利用度。现在已经发现，1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸可以以多种结晶性的多晶型(polymorphicform)存在。此外，已经可能制备所述化合物的新盐的选择。这些新的多晶型物(polymorphs)和盐形式在阿尔茨海默氏病的有效治疗的制剂和进一步开发中是特别有用的。技术实现要素：本发明提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第一种新的多晶型，称作形式I。本发明另外提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第二种多晶型，称作形式II。在另一个方面，本发明提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第三种多晶型，称作形式III。在另一个方面，本发明提供了选自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸盐：Na盐、K盐、Ca盐、L-精氨酸盐、D-精氨酸盐和L-赖氨酸盐。在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的任意新的多晶型或盐形式和药学上可接受的载体。在另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗患者的神经变性疾病的方法，所述方法包括：施用有效量的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型或选自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸盐：Na盐、K盐、Ca盐、L-精氨酸盐、D-精氨酸盐和L-赖氨酸盐。附图说明图1显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型I的X-射线衍射图谱(XRDP)。图2显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型II的XRDP。图3显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型III的XRDP。图4显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的L-赖氨酸盐的XRDP。具体实施方式现在已经发现，1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸可以以多种结晶性的多晶型存在，其中的3种是稳定的，且已经被鉴别出，并在实施例中进行了表征。术语“结晶性的多晶型物”表示，通过诸如X-射线粉末衍射(XRPD)和红外(IR)-光谱法等分析方法或通过它的熔点(例如，通过示差扫描量热法DSC测得)可以表征的晶体变型。在第一个方面，本发明涉及式I化合物的结晶性的多晶型I：即，特征在于具有在下述大约2θ角处表达的特征峰的XRPD图谱的形式：当关于XRPD峰使用时，术语“大约”是指，在2θ±0.2度(以2θ度来表示)的测量中存在不确定性。优选地，形式I结晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD图谱：所述特征峰具有表1所示的大约2θ值，且具有与在表1中给出的值偏离不超过±30％、优选地不超过±10％的相对强度：表12θ度相对强度(％)17.02100.019.2968.820.4452.323.6757.025.5860.630.0346.5形式I多晶型物也可以定义为具有这样的XRPD图谱：所述XRPD图谱具有基本上如图1所示的特征峰和相对强度。此外，形式I结晶性的多晶型物可以通过它的熔点来表征。因此，本发明也包括这样的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的形式I结晶性的多晶型物：其具有在约200℃开始、并在约202℃达到峰值的熔化温度(例如，通过DSC测得)。在第二个方面，本发明涉及式I化合物的结晶性的多晶型II，即特征在于具有在下述大约2θ角处表达的特征峰的XRPD图谱的形式：衍射角(°2θ)16.4117.0917.2217.7819.1419.2320.3421.9824.1724.7625.0225.8826.1128.0028.5228.9529.2129.9930.82优选地，形式II结晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD图谱：所述特征峰具有表2所示的大约2θ值，且具有与在表2中给出的值偏离不超过±30％、优选地不超过±10％的相对强度：表2形式II多晶型物也可以定义为具有这样的XRPD图谱：所述XRPD图谱具有基本上如图2所示的特征峰和相对强度。此外，形式II结晶性的多晶型物可以通过它的熔点来表征。因此，本发明也包括这样的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的结晶性的多晶型物：其具有在约200℃开始、并在约202℃达到峰值的熔化温度。在第三个方面，本发明涉及式I化合物的形式III，即特征在于具有在下述大约2θ角处表达的特征峰的XRPD图谱的形式：衍射角(°2θ)19.3719.4620.4520.6423.9724.1629.5029.97优选地，形式III结晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD图谱：所述特征峰具有表3所示的大约2θ值，且具有与在表3中给出的值偏离不超过±30％、优选地不超过±10％的相对强度：表3形式III多晶型物也可以定义为具有这样的XRPD图谱：所述XRPD图谱具有基本上如图3所示的特征峰和相对强度。此外，形式III结晶性的多晶型物可以通过它的熔点来表征。因此，本发明也包括这样的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的结晶性的多晶型物：其具有在约198℃开始、并在约200℃达到峰值的熔化温度。本发明包括分离成基本上纯的形式或与其它物质(诸如药用赋形剂和/或治疗剂)相混合的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型物。“基本上纯的”分离的多晶型物表示这样的样品：其中存在的所述多晶型物的量大幅超过相同化合物的其它多晶型物，即相对于样品中式I化合物的总重量，其量超过75％、更优选地超过90％、甚至更优选地超过95％和最优选地超过99重量％。本发明也提供了用于制备本发明的多晶型物的方法。形式I可以在多种条件下制备，如在实施例中所示。一般而言，将式I化合物溶解于合适的溶剂中，过滤，然后蒸发。优选的溶剂(取决于重结晶条件)包括：1,2-二甲氧基乙烷、1-丁醇、2-甲氧基乙醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二噁烷、DMF、DMSO、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、硝基甲烷、1-丙醇和对二甲苯。重结晶优选地在室温进行。根据一种制备式I化合物的多晶型II的方法，首先将所述化合物溶解于二噁烷中，过滤，然后在室温蒸发。根据一种制备式I化合物的多晶型III的方法，首先将所述化合物溶解于丙酮中，过滤，然后在室温蒸发。如在实施例中所述，尝试使用各种不同的碱来制备式I化合物的盐。成功地制备了含有Na、K、Ca和含有碱性氨基酸L-精氨酸、D-精氨酸和L-赖氨酸的盐，但是使用哌嗪、吗啉、甜菜碱、胆碱、咪唑、氢氧化镁和氨等碱来生产盐的尝试没有成功。测试了本发明的Na、K、L-Arg和L-Lys盐，并表现出在水中的优良溶解度。此外，当在高湿度条件下储存时，这些盐是稳定的。本发明的优选盐是精氨酸和赖氨酸盐，因为给具有与阿尔茨海默氏病有关的高血压的患者施用高剂量的其它盐会产生潜在地有害的作用。本发明包括分离成基本上纯的形式或与其它物质(诸如药用赋形剂和/或治疗剂)相混合的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的盐。“基本上纯的”分离的盐表示这样的样品：其中存在的所述盐的量大幅超过相同化合物的其它盐或游离碱，即相对于样品中式I化合物的盐和游离碱的总重量，其量超过75％、更优选地超过90％、甚至更优选地超过95％和最优选地超过99重量％。已经重结晶出式I化合物的L-赖氨酸盐，且发现采取形式I结构(图4)。因而，本发明也涉及L-赖氨酸盐的多晶型I，和用于生产L-赖氨酸形式I多晶型物的方法，所述方法包括：将所述盐溶解于乙醇、甲醇或水中，过滤得到的溶液，并使所述溶液在室温蒸发。本发明也提供了药物组合物，其包含根据本发明的多晶型物或盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，诸如载体、稀释剂、润湿剂、乳化剂、粘合剂、包衣剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、pH缓冲剂、矫味剂等等。关于药用赋形剂的综合指南，参见：Remington’sPharmaceuticalSciencesHandbook,第XVII版.MackPub.,N.Y.,U.S.A。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含与一种或多种其它治疗活性物质(尤其是用于预防或治疗阿尔茨海默氏病的任何药用物质)相组合的式I化合物的结晶性的多晶型物或盐。本发明的药物组合物可以配制成通过任意方便的途径来给药，例如通过口服的、肠胃外的、局部的、吸入、经颊的、鼻的、直肠的、阴道的、透皮的给药。合适的剂型可以包括：片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、溶液、乳剂、混悬液、糖浆剂、软膏剂、乳膏剂、油和散剂。优选地，使用适当的剂型，诸如胶囊剂或片剂，口服地施用本发明的药物组合物。式I化合物和它们的盐的剂量可以根据要治疗的疾病的性质、患者的类型和给药模式而在宽限度内变化。本领域技术人员可以确定每位患者的治疗有效量，并由此确定适当的剂量。典型的每日剂量可能是在400mg至800mg范围内，以单个或多个每日剂量单位施用。因而，本发明的药物制剂的单次剂量方便地包含约100-800mg式I化合物的多晶型物或盐。本发明的多晶型物和盐可以用于治疗或预防这样的任意疾病或病症：其中调节γ分泌酶活性是有利的。具体地，这些物质可用于预防或治疗阿尔茨海默氏病。本发明的其它实施方案包括：-具有下述大约相对强度的特征性XRPD峰的多晶型I：2θ度相对强度(％)17.02100.019.2968.820.4452.323.6757.025.5860.630.0346.5-特征在于在约200℃开始、且在约202℃达到峰值的熔化温度的多晶型I。-具有下述大约相对强度的特征性XRPD峰的多晶型II：2θ度相对强度(％)17.2292.819.1484.519.23100.020.3472.724.1769.725.0285.4-特征在于在约200℃开始、且在约202℃达到峰值的熔化温度的多晶型II。-具有下述大约相对强度的特征性XRPD峰的多晶型III：2θ度相对强度(％)19.3715.019.4621.820.4519.620.64100.023.9739.224.1643.8-特征在于在约198℃开始、且在约200℃达到峰值的熔化温度的多晶型III。-化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸，其中的至少70％作为结晶性的多晶型I存在。-化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸，其中的至少70％作为结晶性的多晶型II存在。-化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸，其中的至少70％作为结晶性的多晶型III存在。-用作药物的本发明的任意多晶型物。-用于预防或治疗阿尔茨海默氏病的根据本发明的结晶性的多晶型物。-一种预防或治疗淀粉样蛋白形成疾病(诸如阿尔茨海默氏病)的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的结晶性的多晶型物。-一种制备1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的晶型I的方法，所述方法包括：将所述化合物溶解于过量的溶剂中，过滤得到的溶液，并使所述溶液在室温结晶，其中所述溶剂选自：乙腈、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙醇、乙酸乙酯、甲醇和硝基甲烷。-一种制备1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的晶型II的方法，所述方法包括：将所述化合物溶解于过量的二噁烷中，过滤得到的溶液，并使所述溶液在室温结晶。-一种制备1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的晶型III的方法，所述方法包括：将所述化合物溶解于过量的丙酮中，过滤得到的溶液，并使所述溶液在室温结晶。-1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐或D-精氨酸盐。-一种制备1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的L-赖氨酸盐的晶型I的方法，所述方法包括：将所述盐溶解于乙醇、甲醇或水中；过滤得到的溶液；并使所述溶液在室温蒸发。-1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的晶型IL-赖氨酸盐，其特征在于，它会提供基本上符合图4的X-射线衍射(XRPD)图谱。-用作药物的根据本发明的盐。-用于预防或治疗阿尔茨海默氏病的根据本发明的盐。-一种预防或治疗淀粉样蛋白形成疾病(诸如阿尔茨海默氏病)的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的盐。实施例实施例1：新的多晶型物的鉴别：重结晶实验1.1室温重结晶在搅拌下，将0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷-羧酸溶解于4mL溶剂中。搅拌约1小时以后，通过Whatman过滤器(0.45μm)过滤得到的溶液，并在室温蒸发3天或1周。实施例表1显示了使用不同溶剂的重结晶的结果。通过XRPD和DSC鉴别和表征了多晶型I、II和III。使用X’PertPro仪器以连续扫描模式在25℃进行XRPD分析，所述仪器具有Cu阳极，且配有X’Celerator(PANalytical,Netherlands)，扫描步长(°2θ)为0.017，扫描步时间(scansteptime)为12.9秒。分别在图1-3中显示了形式I、II和III的特征性XRPD波谱。使用DCSDiamond仪器(PerkinElmer)，进行DSC分析。扫描设置是5℃/min(PAN:开放)。发现形式I和形式II具有在约200℃的T开始，熔化温度在约202℃达到峰值。形式III具有约198℃的T开始，熔化温度在约200℃达到峰值。实施例表11.2低温重结晶在搅拌下，将0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷-羧酸溶解于4mL溶剂中。搅拌约1小时以后，通过Whatman过滤器(0.45μm)过滤得到的溶液，并在5℃蒸发1-2周。实施例表2显示了使用不同溶剂的重结晶的结果。如上所述，通过XRPD和DSC鉴别和表征多晶型I和II。实施例表21.3高温重结晶在搅拌下，将0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸溶解于4mL溶剂中。搅拌约1小时以后，通过Whatman过滤器(0.45μm)过滤得到的溶液，并在60℃蒸发2-3周。实施例表3显示了使用不同溶剂的重结晶的结果。如上所述，通过XRPD和DSC鉴别和表征多晶型I。实施例表31.4料浆的制备通过将0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸固体溶解于2mL溶剂中，制备悬浮液。将所述悬浮液在室温搅拌1个月，通过Whatman0.45μm过滤器进行过滤，并在样品开始干燥之前进行测量。结果显示在实施例表4中。如上所述，通过XRPD和DSC鉴别和表征多晶型I和II。在化合物没有完全溶解于溶剂中的所有情况下，料浆仅产生形式I。实施例表4重复该实验，这次在室温搅拌料浆7天，而不是30天。结晶结果是相同的。实施例2：1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的盐的制备和表征2.1盐筛选将1.5x10-4mol1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷-羧酸(0.500g)和1.5x10-4mol碱(总结在实施例表5中)加入5ml水中，并在500rpm和40℃搅拌1小时，同时监测pH值。当pH值是约7时，过滤所述溶液，并在真空下浓缩。得到每种盐的粉红色的粉末。结果显示在实施例表5中。实施例表5然后，使用在第一个实验中没有产生盐的那些碱，使用乙醇替代水，重复所述实验。结果显示在实施例表6中。实施例表6碱量结果L-赖氨酸0.219g得到盐胆碱0.181g(d＝1.09；mL＝0.166)没有盐咪唑0.102g没有盐氢氧化镁0.087g没有盐氨0.170mL没有盐通过X-射线粉末衍射法(XRPD)、热重分析法(TGA)和示差扫描量热法(DSC)，表征得到的每种盐。此外，通过在室温和80％相对湿度贮存7天，测试钠盐、钾盐、L-精氨酸盐和L-赖氨酸盐的稳定性。在XRPD图谱中没有看到变化。2.2盐的热力学溶解度在500rpm的搅拌速率，将如上所述制备的每种钠盐、钾盐、L-Arg盐和L-Lys盐溶解于温度为37℃、pH6.8-7.4的水中24小时。结果显示在实施例表7中。实施例表7盐量水的体积溶解度g/L钠81.5mg4mL20.4钾12.6mg2mL6.3L-精氨酸60.6mg4mL15.2L-赖氨酸146.4mg4mL36.6这些溶解度值是良好的体内溶解度的指示。2.3L-赖氨酸盐的重结晶在搅拌下，将L-赖氨酸盐溶解于4mL溶剂中。搅拌约1小时以后，通过Whatman过滤器(0.45μm)过滤得到的溶液，并在室温蒸发3天或1周。实施例表8显示了重结晶的结果。如上所述，通过XRPD来分析晶体。在氯仿中重结晶L-赖氨酸盐所生成的样品具有与游离碱相同的衍射图谱。实施例表8L-赖氨酸形式I盐的XRPD图谱提供在图4中。形式I盐的特征在于包含下述特征峰的XRPD图谱：所述特征峰具有下表所示的大约2θ值，且具有与在下表中给出的值偏离不超过±30％、优选地不超过±10％的相对强度：2θ度相对强度(％)7.0921.717.2528.119.40100.020.9529.621.5829.826.8525.3当在5℃的重结晶温度重复该实验1-2周时，得到了类似的结晶结果。当在60℃的重结晶温度重复该实验2-3天时，产生晶体的唯一溶剂是水(晶型I)。通过将0.050gL-赖氨酸盐溶解于2mL溶剂中，制备料浆。将所述悬浮液在室温搅拌7天，通过Whatman过滤器进行过滤，并在样品开始干燥之前进行测量。如上所述，通过XRPD分析晶体。结果显示在实施例表9中(C03＝与游离碱相同)：实施例表9当前第1页1 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