本发明涉及一种地西泮酮洛酸药物中间体苯甲酸酐的合成方法。
背景技术：
地西泮酮洛酸药物主要用于焦虑、镇静催眠，还可用于抗癫痫和抗惊厥；缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等；用于治疗惊恐症；肌紧张性头痛，可治疗家族性、老年性和特发性震颤，可用于麻醉前给药，可用于麻醉前给药。可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。本类药为苯二氮受体的激动剂，苯二氮受体为功能性超分子(supramolecular)功能单位，又称为苯二氮-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯通道的阈阀(gating)功能。GABA受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯二氮类增加氯通道开发的频率，可能通过增强GABA与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮类还作用在GABA依赖性受体。抗焦虑、镇静催眠作用。通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。分子药理学研究提示，减少或拮抗GABA的合成，本类药的镇静催眠作用降低，如增加其浓度则能加强苯二氮类药的催眠作用。遗忘作用。地西泮在治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。抗惊厥作用。可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起癫痫活动的扩散，但不能消除病灶的异常活动。骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。苯甲酸酐作为地西泮酮洛酸药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种地西泮酮洛酸药物中间体苯甲酸酐的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、分馏填充柱的反应容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,乙腈300ml,苯甲酰胺溶液(3)13.5—13.8mol,氧化铝0.56mol,升高溶液温度至110--115℃，反应3—5h,降低溶液温度至80--85℃，继续反应90—120min,降低溶液温度至15--20℃，析出固体，盐溶液洗涤，二甲胺洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集130--135℃馏分，在环己烷中重结晶，得晶体苯甲酸酐(1)；其中，步骤(i)所述的乙腈质量分数为50—55％，步骤(i)所述的苯甲酰胺溶液质量分数为75—80％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的二甲胺质量分数为60—65％，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6—1.7kPa,
步骤(i)所述的环己烷质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种地西泮酮洛酸药物中间体苯甲酸酐的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、分馏填充柱的反应容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,质量分数为50％乙腈300ml,质量分数为75％苯甲酰胺溶液(3)13.5mol,氧化铝0.56mol,升高溶液温度至110℃，反应3h,降低溶液温度至80℃，继续反应90min,降低溶液温度至15℃，析出固体，溴化铵溶液洗涤，质量分数为60％二甲胺洗涤，无水硫酸钙脱水，1.6kPa减压蒸馏，收集130--135℃馏分，在质量分数为90％环己烷中重结晶，得晶体苯甲酸酐2306.56g,收率81％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、分馏填充柱的反应容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,质量分数为52％乙腈300ml,质量分数为78％苯甲酰胺溶液(3)13.6mol,氧化铝0.56mol,升高溶液温度至112℃，反应4h,降低溶液温度至82℃，继续反应110min,降低溶液温度至17℃，析出固体，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为62％二甲胺洗涤，无水碳酸钾脱水，1.65kPa减压蒸馏，收集130--135℃馏分，在质量分数为92％环己烷中重结晶，得晶体苯甲酸酐2391.98g,收率84％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、分馏填充柱的反应容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,质量分数为55％乙腈300ml,质量分数为80％苯甲酰胺溶液(3)13.8mol,氧化铝0.56mol,升高溶液温度至115℃℃，反应5h,降低溶液温度至85℃，继续反应120min,降低溶液温度至20℃，析出固体，溴化铵溶液洗涤，质量分数为65％二甲胺洗涤，无水硫酸钙脱水，1.7kPa减压蒸馏，收集130--135℃馏分，在质量分数为95％环己烷中重结晶，得晶体苯甲酸酐2591.32g,收率91％。