一种地西泮药物组合物、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种地西泮药物组合物、其制备方法及用 途。
【背景技术】
[0002] 地西泮（Diazepam)，俗称安定，是一种苯二氮类药物，具有抗焦虑、抗癫痫、镇 静、松弛骨骼肌及消除记忆的作用，常用于医治焦虑、失眠、肌肉痉挛及部分癫痫症。地西泮 无臭，味微苦，在水中几乎不溶，为了增加地西泮溶解度，市售地西泮注射液中使用了大量 的有机溶剂（40%丙二醇、10%乙醇、5%苯甲酸钠、1. 5%苯甲醇)。地西泮脂溶性强，当肌肉 注射给药后,药物吸收慢而不规则,并且大量的有机溶剂对注射部位及血管刺激性较大,严 重时患者会发生血栓性静脉炎。因此临床中地西泮注射液常常通过稀释后，以静脉滴注方 式给药。但在稀释过程中，随着有机溶剂浓度的下降，地西泮不断析出而导致药物溶液变浑 浊，为用药安全性带来危险，严重限制了地西泮的应用与推广。
[0003] 美国辉瑞公司Diazemuls?以脂肪乳（亚微乳）为给药载体，将地西泮溶解于油相 中，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封于平均粒径为0. 18 μ m的乳球中。大部分药 物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触，由于外水相中药物较少，可有效降低由药物 引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性。脂肪乳是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封 的微粒体分散系，在热力学及动力学上均属于不稳定体系，因此临床上Diazemuls?在作静 脉注射时，为了不影响药物制剂结构，只能以Intralipid? (脂肪乳产品）为稀释液，或者将 Diazemuls?以不快于5mg/min的给药速率直接缓慢注射，严重影响用药方便性。
[0004] 在制剂层面，脂肪乳制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。月旨 肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides, MCT)或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过制备初乳并经均质后，获得粒径适中 的脂质微粒体系。这是由于直接磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将 这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ；Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20:155-164)。在均质过程中，物料受到高频振动、 空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。因此在脂肪 乳制备过程中，需要对初乳、均质工艺中的剪切速率、温度、均质压力和循环次数等参数严 格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。
[0005] 另外，本领域技术人员所了解的，Diazemuls?、Intralipid?等脂肪乳在外观呈现 为不透明的乳白色状液体，如果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类 制剂也不能进行澄明度检测，而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐 患。并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。
[0006] -种理想的地西泮注射制剂，是给药方便，与临床上常用的注射用稀释液具有良 好的相容性。并且制备工艺简单、无需特殊设备，外观透明清澈，以减低制备成本。更为重 要的是，所用辅料不会带来安全隐患，乳化后粒径分布集中，满足注射给药要求。
【发明内容】
[0007] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种地西泮药物组合物，本发 明人惊奇地发现，本发明的注射用地西泮，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的 乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明的产品能有效地克服不同辅料间的密 度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的地西泮脂 肪乳浓缩液，特别是一种注射用地西泮浓缩液。由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及一种地西泮药物组合物，其包含作为主药的地西泮，以及注射 用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
[0008] 根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1) 一（4)项中 的任意一项或者多项： (1) 所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多 种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中 链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘 油酯； (2) 所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂 包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为 1，2-丙二醇； (3) 所述低HLB值表面活性剂为4彡HLB彡9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚 甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地， 所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一 种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂； (4) 所述高HLB值表面活性剂为HLB > 12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温 20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的 一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚 氧乙烯醚（35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0009] 本发明涉及一种地西泮药物组合物，其包含： 主药：地西泮， 注射用油：中链脂肪酸甘油酯， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂：磷脂，和 高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述油还包含大豆油； 可选地，所述助溶剂还包含PEG400 ; 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。 [0010] 根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1) 一（5)项中 的任意一项或者多项： (1) 所述地西泮的含量为0. 1 - 6% (w/w);优选为0. 5 - 5% (w/w); (2) 所述注射用油的含量为45 - 85% (w/w);优选为55 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w);优选为7 - 21% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为4. 5% - 17% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为8% - 22% (w/w)。
[0011] 根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1) 一（11)项中 的任意一项或者多项： (1) 所述地西泮的含量为〇· 5 - 5% (w/w)，优选为0· 5 - 2. 5% (w/w); (2) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20% - 80%，优选为25% - 70% ; (3) 所述大豆油的含量为0 - 50%，优选为0 - 30% ; (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15%，优选为8% - 13% ; (5) 所述PEG400的含量为0 - 10%，优选为0 - 7.5% ; (6) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为7. 2% - 12% ; (7) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 4% ; (8) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 15%，优选为0 - 11% ; (9) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0 - 15%，优选为0 - 10% ; (10) 所述吐温80的含量为0 - 15 %，优选为0- 10% ; (11) 所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯含量为0 - 10 %，优选为0 - 7 %。
[0012] 根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1)