一种克拉霉素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及克拉霉素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用 途。
【背景技术】
[0002] 克拉霉素（Clarithromycin)是第三代大环内酯类衍生物，1982年由日本大正公 司开发成功，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，1993年在中国香港上市，商品名 为克拉仙，由于其优越的抗菌性和安全性，市场用量稳步增长，已成为大环内酯类抗生素的 "重磅炸弹"。1996年全球销售额已达11. 50亿美元，2000年的销售额为12. 41亿美元，2003 年销售额为12. 21亿美元。专家预测，该药将是未来20年世界畅销的抗菌药物之一。克拉 霉素是非水溶、非油溶物质，为了解决其溶解性问题，法国雅培公司的克拉霉素粉针剂是用 乳糖酸与克拉霉素成盐来提高其溶解度，但临床使用时发现注射部位疼痛及静脉炎的发生 率较高，大大限制了其在临床上的应用。国内外制剂人员均在努力寻找更好的方法制备出 局部刺激性更小、溶液稳定性更好的静脉注射制剂，采用的技术有包合技术，脂质体技术等 等，但目前均处于实验室阶段，无法实现工业化生产。
[0003] 脂肪乳，又称亚微乳或脂质微球，是目前医药领域发展较快的剂型，它主要是以脂 肪油为软基质，将药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球 中。能保护被包被的药物，可提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低副作用等，具有一定 的缓释性和靶向性，是一种理想的药物载体。
[0004] 陆岩研究表明，维生素 E作用油相，对克拉霉素有着良好的溶解性，并据此开发出 克拉霉素亚微乳注射液（陆岩，（2008)沈阳药科大学，硕士学位论文)。但这一亚微乳的制 备过程，属于传统的脂肪乳制备，工艺复杂，需要严格控制，并且产品最终需要采用高压灭 菌法。
[0005] 本技术领域技术人员所熟知的，脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系， 工业生产中脂肪乳通过两步乳化法制备，涉及初乳制备、高压均质，制备过程对设备、工艺 参数、辅料配比等有着严格的要求，温度、乳化时间、均质压力、循环次数和生产设备都对产 品质量产生影响。这是由于直接将脂肪乳的组成成分(磷脂、油、水等物料混合后，会发生油 水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均 一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打 散或细化为液体中的不溶相颗粒Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ；Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 ：155-164)〇
[0006] -种理想的克拉霉素脂肪乳，是制备工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜 方式除菌，以减低制备成本。同时，临床应用方便，加入生理盐水等注射溶液，经轻微振荡后 能自发乳化，乳化后的制剂，平均粒径在〇. 2 μ m左右，保持典型的脂肪乳特性。
【发明内容】
[0007] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种克拉霉素脂肪乳浓缩液， 本发明人惊奇地发现，本发明的克拉霉素脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即 可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明产品能有效地克服不同 辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化 的克拉霉素脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明： 本发明涉及一种克拉霉素脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：克拉霉素， 油：中链脂肪酸甘油酯和维生素 E， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂（4 < HLB < 9):磷脂，和 高HLB值表面活性剂（HLB > 12):聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35) 蓖麻油； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
[0008] 根据本发明任一项所述克拉霉素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（5)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述克拉霉素的含量为〇. 1 - 5% (w/w)，优选为0. 2 - 2. 5% (w/w); (2) 所述油的含量为45 - 85% (w/w)，优选为50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w)，优选为5 - 15% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为5% - 20% (w/w)。
[0009] 根据本发明任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（9)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述克拉霉素的含量为〇. 2 - 2. 5% (w/w)，优选为0. 6 - I. 2% (w/w); (2) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为40% - 60% (w/w)，优选为45% - 55% (w/w); (3) 所述维生素 E的含量为5% - 30% (w/w)，优选为10 - 25% (w/w) (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15% (w/w)，优选为8% - 12% (w/w); (5) 所述磷脂的含量为5% - 15% (w/w)，优选为7. 5% - 12% (w/w); (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8% (w/w)，优选为0 - 5% (w/w); (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 15% (w/w)，优选为0 - 10% (w/ w)； (8) 所述聚氧乙烯醚（35)菌麻油的含量为0 - 15% (w/w)，优选为0 - 10% (w/w); (9) 所述吐温80的含量为0 - 15% (w/w)，优选为0 - 5% (w/w)。
[0010] 根据本发明任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（7)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液不含糖类； (3) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液不含糊精； (4) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例如旋 转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 可选地，所述克拉霉素脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自 油酸和油酸钠的任意一种或两种； (6) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液； (7) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
[0011] 根据本发明任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 2) 组中的任意一组所示： 1) 克拉霉素 0. 6~1. 2克 中链脂肪酸甘油酯 45~55克 维生素 E 10-25克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 7~10克 吐温80 3~5克 油酸 （Γ〇. 3克； 2) 克拉霉素 0. 6~1. 2克 中链脂肪酸甘油酯 45~55克 维生素 E 10-25克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克 油酸 （Γ0. 3克。
[0012] 根据本发明任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面的（1) 一 (4)组中的任意一组所示： (1) 克拉霉素 〇. 6克 中链脂肪酸甘油酯 54克 维生素 E 12. 5克 1，2-丙二醇 8. 4克 大豆卵磷脂 7. 5克 聚甘油油酸酯 4. 2克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 8. 3克 吐温80 4. 2克 油酸 0.3克； (2) 克拉霉素 0. 8克 中链脂肪酸甘油酯 51. 4克 维生素 E 16克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵磷脂 12克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 7. 3克 吐温80 3. 5克； (3) 克拉霉素 1. 2克 中链脂肪酸甘油酯 44克 维生素 E 24克 1，2-丙二醇 10克 大豆卵磷脂 7. 6克 聚甘油油酸酯 3. 5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 9. 5克 油酸 0.2克； (4) 克拉霉素 〇. 8克 中链脂肪酸甘油酯 50克 维生素 E 17克 1，2-丙二醇 10. 2克 大豆卵磷脂 12克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 9. 9克 油酸 0. 1克。
[0013] 需要说明的是，上述的1) 一 2)组或者（1) 一（4)组中的单位克表示各组分之间 的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克和毫克等，也均在本发明的 保护范围之内。
[0014] 本发明的再一方面涉及一种注射用克拉霉素脂肪乳，其由本发明中任一项所述的 克拉霉素脂肪乳浓缩液加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用克拉霉素脂肪乳平 均粒径为〇· 05 - 0· 7 μ m ;优选为0· 1 - 0· 4 μ m ;更优选地，为0· 17 - 0· 22 μ m。
[0015] 本发明的克拉霉素脂肪乳浓缩液遇水稀释后，可自发乳化为符合注射要求的克拉 霉素脂肪乳。
[0016] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液的制备方 法，包括下述步骤： 1) 在20 - 45°C，将低HLB值表面活性剂加入中链脂肪酸甘油酯，在2000 - 20000rpm 条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C条件下，将克拉霉素加入维生素 E产物，并在200 - 2000rpm搅拌条件 下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在20 - 45°C条件下，将步骤2)产物、助溶剂、高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧 化剂加入步骤1)产物，并在200 - 800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮 的均匀制剂，经〇. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得克拉霉素脂肪乳浓缩液。
[0017] 关于步骤1)或步骤2)或步骤3)中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值 表面活性剂和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。
[0018] 步骤3)中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤(例如旋转蒸发、喷雾干燥或 冷冻干燥)，含水量低于1% (按重量百分比计)。
[0019] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液或者本发 明的注射用克拉霉素脂肪乳在由敏感细菌所致的上、下呼吸道，包括扁桃体炎、咽喉炎、副 窦炎、支气管炎、肺炎等、皮肤、软组织感染、脓疖、丹毒、毛囊炎、伤口感染等疾病的治疗。
[0020] 本发明涉及的部分术语的解释： 脂肪乳，又称脂质微球是指，乳液或脂肪乳浓缩液乳化后，形成的一种以脂肪油为软基 质并被磷脂膜包封，平均粒径为〇. 2 μ m左右的微粒分散体系。
[0021] 本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物 总重量的重量百分比（w/w)。
[0022] 发明的有益效果 本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复 冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成克拉霉素脂肪乳体系过程中，无需 均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液 稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的