脂肪乳体系，在优选条件下，乳化后平 均粒径在0. 2 μ m左右，粒径分布狭小充分体现注射脂肪乳特性。
[0023] 本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工 艺，本发明制备的克拉霉素脂肪乳浓缩液，可以通过0. 22μπι微孔滤膜除菌。本发明具有制 备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应用前景。
[0024]
【具体实施方式】 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理 解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条 件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可 以通过市购获得的常规产品。
[0025] 实施例1 :克拉霉素脂肪乳浓缩液样品1的制备 其组成成分如下： 克拉霉素 〇. 6克 中链脂肪酸甘油酯 54克 维生素 E 12. 5克 1，2-丙二醇 8. 4克 大豆卵磷脂 7. 5克 聚甘油油酸酯 4. 2克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 8. 3克 吐温80 4. 2克 油酸 0.3克 该克拉霉素脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在20°C，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油酯中，在 20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 在20°C条件下，将上述重量的克拉霉素加入维生素 E中，并在200rpm搅拌条件下持 续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在20°C条件下，将步骤2)产物及上述重量的1，2-丙二醇、吐温80、聚乙二醇十二 羟基硬脂酸酯、油酸加入步骤1)产物，并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透 明清亮的均匀制剂，经〇. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得克拉霉素脂肪乳浓缩液。
[0026] 实施例2 :克拉霉素脂肪乳浓缩液样品2的制备 其组成成分如下： 克拉霉素 〇. 8克 中链脂肪酸甘油酯 51. 4克 维生素 E 16克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵磷脂 12克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 7. 3克 吐温80 3. 5克 该克拉霉素脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在45°C，将上述重量的大豆卵磷脂加入中链脂肪酸甘油酯，在2000rpm条件下，搅拌 至形成透明清亮溶液； 2) 在35°C条件下，将上述重量的克拉霉素加入维生素 E中，并在1000 rpm搅拌条件下 持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在30°C条件下，将步骤2)产物，及上述重量的1，2-丙二醇、吐温80、聚乙二醇十二 羟基硬脂酸酯，及油酸加入步骤1)产物，并在SOOrpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、 透明清亮的均匀制剂，经〇. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得克拉霉素脂肪乳浓缩液。
[0027] 实施例3 :克拉霉素脂肪乳浓缩液样品3的制备 其组成成分如下： 克拉霉素 1. 2克 中链脂肪酸甘油酯 44克 维生素 E 24克 1，2-丙二醇 10克 大豆卵磷脂 7. 6克 聚甘油油酸酯 3. 5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 9. 5克 油酸 0.2克 该克拉霉素脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在30°C，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油酯，在 1000 Orpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 在45°C条件下，将上述重量的克拉霉素加入维生素 E中，并在2000rpm搅拌条件下 持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3)在45°C条件下，将步骤2)产物，及上述重量的1，2-丙二醇、聚氧乙烯醚（35)蓖麻 油、油酸，及维生素 E加入步骤1)产物，并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、 透明清亮的均匀制剂，经〇. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得克拉霉素脂肪乳浓缩液。
[0028] 实施例4 :克拉霉素脂肪乳浓缩液样品4的制备 其组成成分如下： 克拉霉素 〇. 8克 中链脂肪酸甘油酯 50克 维生素 E 17克 1，2-丙二醇 10. 2克 大豆卵磷脂 12克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 9. 9克 油酸 〇. 1克 该克拉霉素脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在25°C，将上述重量的大豆卵磷脂加入中链脂肪酸甘油酯，在SOOOrpm条件下，搅拌 至形成透明清亮溶液； 2) 在25°C条件下，将上述重量的克拉霉素加入维生素 E中，并在1000 rpm搅拌条件下 持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在25°C条件下，将步骤2)产物，及上述重量的1，2-丙二醇、聚氧乙烯醚（35)蓖麻 油加入步骤1)产物，并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制 剂，经0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得克拉霉素脂肪乳浓缩液。
[0029] 实施例5 :光密度测定试骑 用日立U-2001紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处测定光密度。其中克拉霉 素脂肪乳浓缩液为按照实施例1 一 4制备步骤所得的样品1 一 4,结果如表1所示。
[0030] 表1 :不同样品溶液的光密度倌
【主权项】
1. 一种克拉霉素脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：克拉霉素， 油：中链脂肪酸甘油酯和维生素 E， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂（4 < HLB < 9):磷脂，和 高HLB值表面活性剂（HLB > 12):聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35) 蓖麻油； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
2. 根据权利要求1所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（5)项中 的任意一项或者多项： (1) 所述克拉霉素的含量为〇. 1 - 5% (w/w)，优选为0. 2 - 2. 5% (w/w); (2) 所述油的含量为45 - 85% (w/w)，优选为50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w)，优选为5 - 15% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为5% - 20% (w/w)。
3. 根据权利要求1、2所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（9)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述克拉霉素的含量为〇. 2 - 2. 5% (w/w)，优选为0. 6 - I. 2% (w/w); (2) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为40% - 60% (w/w)，优选为45% - 55% (w/w); (3) 所述维生素 E的含量为5% - 30% (w/w)，优选为10 - 25% (w/w) (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15% (w/w)，优选为8% - 12% (w/w); (5) 所述磷脂的含量为5% - 15% (w/w)，优选为7. 5% - 12% (w/w); (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8% (w/w)，优选为0 - 5% (w/w); (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 15% (w/w)，优选为0 - 10% (w/ w)； (8) 所述聚氧乙烯醚（35)菌麻油的含量为0 - 15% (w/w)，优选为0 - 10% (w/w); (9) 所述吐温80的含量为0 - 15% (w/w)，优选为0 - 5% (w/w)。
4. 根据权利要求1至3所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（7) 项中的任意一项或者多项： (1) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液不含糖类； (3) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液不含糊精； (4) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例如旋 转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 可选地，所述克拉霉素脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自 油酸和油酸钠的任意一种或两种； (6) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液； (7) 所述克拉霉素脂肪乳浓缩液采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
5. -种克拉霉素脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 2)组中的任意一组所示： 1) 克拉霉素 0. 6~1. 2克 中链脂肪酸甘油酯 45~55克 维生素 E 10-25克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 7~10克 吐温80 3~5克 油酸 （Γ〇. 3克； 2) 克拉霉素 0. 6~1. 2克 中链脂肪酸甘油酯 45~55克 维生素 E 10-25克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克 油酸 （Γ0. 3克。
6. -种注射用克拉霉素脂肪乳，其由权利要求1至5中所述的克拉霉素脂肪乳浓 缩液加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用克拉霉素脂肪乳平均粒径为〇. 05 - 〇· 7 μ m ;优选为 0· 1 - 0· 4 μ m ;更优选地，为 0· 17 - 0· 22 μ m。
7. 权利要求1至5种任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液的制备方法，包括下述步 骤： 1) 在20 - 45°C，将低HLB值表面活性剂加入中链脂肪酸甘油酯，在2000 - 20000rpm 条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C条件下，将克拉霉素加入维生素 E产物，并在200 - 2000rpm搅拌条件 下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在20 - 45°C条件下，将步骤2)产物、助溶剂、高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧 化剂加入步骤1)产物，并在200 - 800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮 的均匀制剂，经〇. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得克拉霉素脂肪乳浓缩液。
8. 权利要求1至5中任一项所述的克拉霉素脂肪乳浓缩液或者权利要求6所述的注射 用克拉霉素脂肪乳在由敏感细菌所致的上、下呼吸道，包括扁桃体炎、咽喉炎、副窦炎、支气 管炎、肺炎等、皮肤、软组织感染、脓疖、丹毒、毛囊炎、伤口感染等疾病的治疗。
【专利摘要】一种克拉霉素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途，属于药物学和制药学领域。本发明克服了传统脂肪乳制备工艺复杂、稳定性差的缺点。本发明制备工艺简单，仅需普通物理搅拌过程，无需均质工艺，本发明制备的产品，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，平均粒径0.2μm左右，充分体现注射脂肪乳特性。本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象，本发明产品用于由敏感细菌所致的上、下呼吸道，伤口感染等疾病的治疗。
【IPC分类】A61K9-107, A61K31-7048, A61P31-04, A61K47-44, A61K9-16, A61K47-34
【公开号】CN104706590
【申请号】CN201310686287
【发明人】杨杰, 其他发明人请求不公开姓名
【申请人】天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月16日