本发明涉及γ-氨基戊酸酯衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术：
Sacubitril是抗心衰药物entresto的一个有效成分药物，一脑啡肽酶抑制剂，它和缬沙坦，血管紧张素Ⅱ受体阻断剂组成的复方制剂，用以减少风险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭（NYHAII-IV级）和射血分数降低。Sacubitril的化学名为：(2R,4S)-5-[4-联苯基-4-(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯。CAS号：149709-62-6。结构如式1所示。
γ-氨基戊酸酯衍生物，结构如式2所示，为Sacubitril重要高级中间体，在手性中心的构建过程中易产生手性杂质，故其质量纯度直接影响最终产品的质量，
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技术实现要素：
本发明的目的是提供一种γ-氨基戊酸酯衍生物的制备方法，其以市场大量有售的N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸酯为起始原料，经还原、氧化、维悌希反应、氢化还原等反应得到产品(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，相对于现有技术路线，工艺路线简短，在原料中固定一个手性中心，减少手性杂质的产生；对伯胺进行保护，防止氧化杂质的生成；应用钯碳或钌催化剂配合配体进行烯键的还原，手性选择性高，反应收率高，适合于规模化工业生产。
本发明采用的技术方案是：一种γ-氨基戊酸酯衍生物的制备方法，其以N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸酯为起始原料，反应步骤包括还原、氧化、维悌希反应、氢化还原，反应路线为：
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具体步骤如下：
中间体Ⅰ的制备：
N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸酯在还原剂作用下，将酯酯基还原为醇羟基；
中间体Ⅱ的制备：
中间体Ⅰ在催化剂作用下，经氧化剂氧化得到中间体Ⅱ；
中间体Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ与2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯发生维悌希反应得到中间体Ⅲ；
中间体Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ在催化剂作用下进行催化氢化反应，将烯键还原；
成品的制备：
中间体Ⅳ在氯化氢乙醇作用下得到盐酸盐产品。
优选地，中间体Ⅰ的制备过程中，N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸酯与还原剂的摩尔比为1:1.2～1:2.5。
优选地，中间体Ⅰ的制备过程中，所述还原剂为硼氢化钠和溴化锂的组合物、硼氢化钾和溴化锂的组合物或二异丁基氢化铝；所需的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯或二氯甲烷。
优选地，中间体Ⅱ的制备过程中，中间体Ⅰ与氧化剂的摩尔比为1:2～1:10。
优选地，中间体Ⅱ的制备过程中，所述氧化剂为次氯酸钠、草酰氯或二甲亚砜；所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和溴化钾；所需反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。
优选地，中间体Ⅲ的制备过程中，中间体Ⅱ与2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的摩尔比为1:1.1～1:2.5。
优选地，中间体Ⅲ的制备过程中，所需反应溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚或异丙醚，反应温度为20-80℃。
优选地，中间体Ⅳ的制备过程中，所述催化剂为钯碳或二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体与其配体的组合物；所需反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度为25-80℃；催化剂投料配比为反应底物的5-10%。
优选地，成品的制备过程中，中间体Ⅳ：氯化氢乙醇的摩尔比为1:1～1:8。
优选地，成品的制备过程中，反应温度为25-50℃。
本发明的优点是：工艺路线简短，在原料中固定一个手性中心，减少手性杂质的产生；对伯胺进行保护，防止氧化杂质的生成；应用钯碳或钌催化剂配合配体进行烯键的还原，手性选择性高，反应收率高，适合于规模化工业生产。
具体实施方式
实施例1
中间体Ⅰ的制备：
室温下，将36g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯和12.2g溴化锂置于400mL四氢呋喃中，搅拌30分钟，加入5.3g硼氢化钠，然后在室温下反应，TLC监控反应；原料反应完全后，减压蒸干溶剂，加入300mL水，然后用乙酸乙酯（100mL×3）萃取；有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，残留物中加入250mL乙醚打浆，烘干，得28.9g白色固体产品。收率：88%。
中间体Ⅱ的制备：
在300mL二氯甲烷中，加入28.9g中间体Ⅰ，搅拌溶解，再加入1g 催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加20mL溴化钾水溶液，降温至0℃，随后滴加145g 10%次氯酸钠溶液；滴毕，升温至室温反应，TLC检测反应；反应完毕，在反应液中加入100mL水，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷（50mL×2）萃取；合并有机相，用100mL饱和亚硫酸钠溶液，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得24.4g产品。收率为85%。
中间体Ⅲ的制备：
在反应瓶中加入100mL异丙醚、24.4g中间体Ⅱ，搅拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的异丙醚（32.6g/200mL）溶液；滴毕，升温至50℃反应，TLC监控反应；原料反应完毕，减压蒸除异丙醚，然后用300mL乙醚打浆，过滤，滤饼再用300mL乙醚打浆，合并有机相，减压浓缩至干得28.6g白色固体产品。收率：93%。
中间体Ⅳ的制备：
在氢化釜中加入28.6g中间体Ⅳ, 280mL乙醇，室温搅拌，氮气置换，加入2.8 g 钯碳，氮气置换，通氢置换，通氢至1 MP，加热至50℃反应，TLC监控反应；反应完毕，降至室温，减压浓缩反应液，加水400mL，加热回流0.5小时，降温至室温，搅拌析晶，抽滤，滤饼用300mL乙醇/水打浆，干燥，得28.2g白色固体产品。收率：98%。
成品的制备：
在反应瓶中加入28.2g中间体Ⅴ，加入350mL氯化氢乙醇溶液，搅拌溶解，加热至35℃，然后在30~35℃下保温反应，有固体析出，TLC监控反应；反应完毕，降温至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到24.6g白色固体产品。收率：96%。
实施例2
中间体Ⅰ的制备：
室温下，将40g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸乙酯和13.2g溴化锂置于400mL甲苯中，搅拌30分钟，加入8.2g硼氢化钾，然后在室温下反应，TLC监控反应；原料反应完全后，减压蒸干溶剂，加入300mL水，然后用乙酸乙酯（100mL×3）萃取；有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，残留物中加入300mL乙醚打浆，烘干，得30.5g白色固体产品。收率：86%。
中间体Ⅱ的制备：
在300mL甲苯中，加入30.5g中间体Ⅰ，搅拌溶解，再加入1g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加25mL溴化钾水溶液，降温至0℃，随后滴加157g 10%次氯酸钠溶液；滴毕，升温至室温反应，TLC检测反应；反应完毕，在反应液中加入200mL水，搅拌，静置分层，水层用甲苯（100mL×2）萃取；合并有机相，用150mL饱和亚硫酸钠溶液，150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得25.8g产品。收率为83%。
中间体Ⅲ的制备：
在反应瓶中加入100mL四氢呋喃、25.8g中间体Ⅱ，搅拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的四氢呋喃（35.2g/200mL）溶液；滴毕，升温至50℃反应，TLC监控反应；原料反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，然后用350mL乙醚打浆，过滤，滤饼再用400mL乙醚打浆，合并有机相，减压浓缩至干得31.6g白色固体产品。收率：96%。
中间体Ⅳ的制备：
在氢化釜中加入31.6g中间体Ⅳ, 400mL甲醇，室温搅拌，氮气置换，加入3.1g二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体，0.5g 二茂铁配体(R)-1-[(S)-2-二环己基膦基二茂铁基]-乙基二环己基膦，氮气置换，通氢置换，通氢至1 MP，加热至50℃反应，TLC监控反应；反应完毕，降至室温，减压浓缩反应液，加水500mL，加热回流0.5小时，降温至室温，搅拌析晶，抽滤，滤饼用350mL乙醇/水打浆，干燥，得30.8g白色固体产品。收率：97%。
成品的制备：
在反应瓶中加入30.8g中间体Ⅴ，加入450mL氯化氢乙醇溶液，搅拌溶解，加热至35℃，然后在30~35℃下保温反应，有固体析出，TLC监控反应；反应完毕，降温至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到26.9g白色固体产品。收率：95%。
实施例3
中间体Ⅰ的制备：
室温下，将50g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸乙酯500mL四氢呋喃中，搅拌溶解，降温至-78℃，然后滴加162mL 1N 的二异丁基氢化铝溶液，滴毕，在-78℃下反应2小时，然后升温至室温反应，TLC监控反应；原料反应完全后，加入200mL饱和氯化铵溶液，搅拌30分钟，减压蒸除部分四氢呋喃，加入200mL水，搅拌，然后用乙酸乙酯（200mL×3）萃取；有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，残留物中加入300mL甲基叔丁基醚打浆，烘干，得39.4g白色固体产品。收率：89%。
中间体Ⅱ的制备：
在400mL二氯甲烷中，加入39.4g中间体Ⅰ，搅拌溶解，再加入1.5g 催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加30mL溴化钾水溶液，降温至0℃，随后滴加195g 10%次氯酸钠溶液；滴毕，升温至室温反应，TLC检测反应；反应完毕，在反应液中加入200mL水，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷（100mL×2）萃取；合并有机相，用200mL饱和亚硫酸钠溶液，200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得32.9g产品。收率为85%。
中间体Ⅲ的制备：
在反应瓶中加入200mL甲基叔丁基醚、32.9g中间体Ⅱ，搅拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的甲基叔丁基醚（44g/200mL）溶液；滴毕，升温至50℃反应，TLC监控反应；原料反应完毕，减压蒸除异丙醚，然后用500mL乙醚打浆，过滤，滤饼再用500mL乙醚打浆，合并有机相，减压浓缩至干得39.1g白色固体产品。收率：94%。
中间体Ⅳ的制备：
在氢化釜中加入39.1g中间体Ⅳ, 400mL乙醇，室温搅拌，氮气置换，加入3.9 g 钯碳，氮气置换，通氢置换，通氢至1 MP，加热至50℃反应，TLC监控反应；反应完毕，降至室温，减压浓缩反应液，加水500mL，加热回流0.5小时，降温至室温，搅拌析晶，抽滤，滤饼用500mL乙醇/水打浆，干燥，得37.7g白色固体产品。收率：96%。
成品的制备：
在反应瓶中加入37.7g中间体Ⅴ，加入500mL氯化氢乙醇溶液，搅拌溶解，加热至35℃，然后在30~35℃下保温反应，有固体析出，TLC监控反应；反应完毕，降温至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到33.6g白色固体产品。收率：96%。