本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法。
背景技术：
硫酸沃拉帕沙(Vorapaxar sulfate，1)，化学名为乙基-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9{(1E)-2-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]乙烯-1-基}-1-甲基-3-氧代十二氢萘[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸酯硫酸盐，是由美国默克公司(Merk&CO)研发的是一种首创(first-in-class)的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板抑制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成，适用于有心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)病史患者，降低血栓性心血管事件的发生率。该药于2014年5月8日获FDA批准在美国上市；并于2015年1月19日获EMA批准在欧盟上市。
目前专利文献报道的硫酸沃拉帕沙合成方法都大致相同(例如：CN1659162、WO2006076564)，都以硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2为起始原料，首先经官能团转化为对应的中间体醛3，中间体醛3再与[5-(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基]膦酸二乙酯4进行Wittig-horner反应制得沃拉帕沙5，5再与硫酸成盐制得硫酸沃拉帕沙1(如上式所示)，其中关键中间体醛3的合成尤其重要。
目前已报道的制备硫酸沃拉帕沙关键中间体醛3的方法有以下两种(如下式所示)：
方法一：专利WO2006076564中报道以硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2为原料，在DMF催化下与草酰氯反应制备成活性酰氯6，酰氯6在钯碳催化下加压氢化还原制得硫酸沃拉帕沙中间体醛3；方法二：中国专利CN105348241报道包金远等以硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2为原料，在碘催化下与硼氢化钠反应制备成中间体醇7，再用活性二氧化锰氧化中间体醇7可以制得硫酸沃拉帕沙中间体醛3。
方法一需要将中间体羧酸3制成酰氯中间体6，而酰氯中间体6活性较高、不稳定，遇水易生成羧酸和其他复杂的副产物，其不稳定性导致该反应中间体质量监测方法也不易建立。此外，该方法在制备过程中需要在制备出酰氯中间体6后转移至氢化釜中才能进行后续加压催化氢化反应，该操作过程极易导致该活性中间体质量下降，严重影响后续反应的收率和产品质量。
方法二采用将中间体羧酸3制成中间体醇7，虽然提高了中间体的稳定性，但是该中间体6紫外吸收极弱(254nm,214nm,202nm吸收极弱)，导致该产品制备过程中不易采用UV检测，中间体质量监测方法也不易建立。此外，该方法操作中使用了工业上禁止使用的乙醚，不适合大规模工业化生产。
综合上述原因，目前很有必要设计一种中间体稳定且易检测、操作简便、收率较高的合成路线、方法来制备中间体醛3，以适合工艺化生产的需要。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)所示硫酸沃拉帕沙中间体醛的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)以式(Ⅲ)化合物为原料与式(IV)化合物反应制备得到式(Ⅱ)化合物；
(2)将式(Ⅱ)化合物催化氢化还原得到式(Ⅰ)化合物；
其中：
X选自氯、溴或碘；
R1、R2选自C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、硝基或氰基。
进一步地，R1、R2均为甲氧基。
进一步地，所述步骤(1)的反应是在碱催化剂的存在下进行的。
进一步地，所述碱催化剂选自吡啶、N-甲基吗啉或三乙胺，优选N-甲基吗啉。
进一步地，步骤(1)中，所述式(IV)化合物与碱性催化剂先加入非质子溶剂中，然后再加入所述式(Ⅲ)化合物的条件下进行反应；
所述的非质子溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氯甲烷，优选四氢呋喃。
进一步地，其特征所述N-甲基吗啉与式(IV)化合物的摩尔比为1～1.5:1，优选的摩尔比为1:1；
所述N-甲基吗啉与式(Ⅲ)化合物的摩尔比为1～3:1，优选的摩尔比为1.05:1；
所述加入式(Ⅲ)化合物的温度为-5～5℃，优选的加入温度为0℃；
所述加入式(Ⅲ)化合物后的反应的温度为10～40℃，优选的反应温度为25℃。
进一步地，所述步骤(1)反应的时间为2～4小时，优选的反应时间为2.5小时。
进一步地，步骤(2)中，所述催化氢化是在催化剂和质子性溶剂存在的条件下进行的；
所述的催化剂是10％钯碳；质子性溶剂为乙醇或甲醇，优选甲醇。
进一步地，所述的10％钯碳与式(Ⅱ)化合物的质量比为0.1～0.5:1，优选的质量比为0.2:1；所述催化氢化反应的温度为20～40℃，优选的反应温度为30℃。
进一步地，所述催化氢化反应的时间为8～12小时，优选的反应时间为10小时。
本发明还提供了前述式(Ⅱ)化合物作为制备中间体在制备式(Ⅰ)化合物中的用途。
本发明中，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。C1～C6的烷氧基具有相应的含义。
本发明的方法采用了一种比较稳定的中间体活性酯来制备醛，与现有的技术的方法与方法一相比，其中间体更稳定、操作更简便，无需加压还原。与现有技术的方法二相比，其所采用的中间体活性酯比中间体醇更易检测和建立中间体质量监测方法。同时，本发明方法收率也较高，具有良好的工业化应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
(1)[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基羰基]-1-甲基-3-氧代十二氢萘[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸乙酯8的制备
称取2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪2.69g溶解于25mL四氢呋喃中，搅拌下冷却至0℃，加入N-甲基吗啉1.55g，缓慢滴加硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2的四氢呋喃溶液30mL(含4.95g硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2)，滴毕，缓慢回到25℃反应，反应2.5h后，抽滤，并用100mL四氢呋喃洗涤滤饼，收集滤液与洗涤液，减压浓缩至干，用50mL乙酸乙酯溶解后用10％柠檬酸洗涤3次，每次25mL，再用25mL的碳酸氢钠洗涤1次，再用纯化水洗涤1次，收集有机层并用无水硫酸钠干燥过夜，次日，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤，收集滤液与洗涤液，减压浓缩后干燥至恒重，得目标化合物8，白色固体6.85g，收率：98.1％。
HPLC纯度：97.9％；1H-NMR(CDCl3，400Hz):4.757-4.719(m，1H)，4.569-4.553(brs，1H)，4.092-4.075(q，J＝6.8Hz，2H)，4.042(s，6H)，3.530(m，1H)，2.757-2.666(m，3H)，2.066-2.044(m，2H)，1.976-1.934(m，2H)，1.534-1.5191(d，J＝6Hz，3H)，1.502-1.448(m，1H)，1.272-1.206(m，6H)，0.963-0.919(m，2H)；MS(m/z)：501.2[M+Na]+。
(2)[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧代十二氢萘[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸乙酯3的制备
称取5g化合物8溶解于30mL甲醇中，缓慢加入1g10％Pd/C，抽真空后充入氢气，连续置换3次，将反应瓶于30℃下保温反应10h，HPLC监测反应完毕，缓慢排出氢气，抽滤，并用20mL甲醇洗涤，收集滤液，减压浓缩至干，将浓缩物溶解于40mL乙酸乙酯中，用1M HCl溶液洗涤3次，每次15mL，再用15mL 5％Na2CO3溶液洗涤，再用15mL纯化水洗涤1次，收集有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，并用20mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液与洗涤液，减压浓缩至干，将浓缩物用300-400目硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇)制得产品2.92g，收率：86.4％，HPLC纯度：99.2％；1H-NMR(CDCl3，400Hz)：9.768-9.762(d，J＝2.4Hz，1H)，4.616-4.576(m，1H)，4.528(brs，1H)，4.098-4.081(q，J＝6.8Hz，2H)，3.512(m，1H)，2.711-2.599(m，2H)，2.535-2.494(m，1H)，2.056-2.044(m，2H)，1.961-1.890(m，2H)，1.536-1.448(ddd，J＝2.8Hz，11.2Hz，21.6Hz，1H)，1.334-1.319(d，J＝6Hz，3H)，1.250-1.209(m，6H)，1.007-0.916(m，2H)；MS(m/z)：324.3[M+H]+。
综上所述，本发明的方法采用了一种比较稳定的中间体活性酯来制备醛，该中间体更稳定、更易检测和建立中间体质量监测方法，并且该方法操作简便、收率较高，具有良好的工业化应用前景。