本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备，尤其涉及一种制备他司美琼的方法。
背景技术：
他司美琼，商品名为Hetlioz，化学名为1R-trans)-N-[[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺，结构式I所示。该药由美国马里兰州Vanda制药公司研制，2014年1月31日FDA批准上市，是一种新型的褪黑激素(melatonin)受体激动剂，用于治疗完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍(“非-24”)。“非-24”是盲人中一种慢性的昼夜节律疾病引起的睡眠时间困扰，光线不进入他们的眼睛而不能使其人体生物钟与24-小时明暗周期同步，即该病患者可能难以入睡或保持睡眠，有些患者睡眠模式逆转，在白天需睡觉而晚上清醒。
目前，有关他司美琼的合成方法基本是通过制备具有手性环丙基和氨基的关键中间体(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲 胺II，然后中间体II进行酰胺化得到他司美琼。
专利US5856529报道，以(E)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸为起始原料，与(-)-2,10-樟脑磺酸内酰胺缩合，用重氮甲烷进行环丙烷化得到手性环丙基中间体，用氢化铝锂进行还原，再通过SWERN(斯文氧化反应)氧化得到醛，然后和盐酸羟胺缩合成肟，进一步还原成胺，最后和丙酰氯反应得到他斯美琼。但是该方法反应步骤较长，而且须用重氮甲烷构建手性中间体，不利于安全化操作，难以工业化，具体反应步骤如下：
CN102675268报道的制备方法：由(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸经氯化得到(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯，经氨解生成(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺，最后经还原得到(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺这一关键中间体。但该方法的起始原料酸手性环丙基的制备也要采用重氮甲烷等试剂。
反应步骤如下：
专利US6214869报道了合成顺式2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，该方法由(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇为起始原料，用甲磺酰基保护羟基，随后保护后的甲磺酰基与叠氮化钠作用被叠氮取代，最后经氢化铝锂还原得顺式2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺。但是该方法的工艺要求苛刻，使用高危试剂NaN3,不利于工业化生产。
反应步骤如下：
总之，现有技术报道的方法都存在使用高难度、昂贵的试剂，工艺操作复杂，设备要求高的缺陷，不能适于工业生产，亟需改进。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应简单，操作简便，成本低，收率高的制备他司美琼的方法。
本发明提供了一种制备他司美琼的方法，以下列反应式所示：
本发明的方法包括以下步骤：
(1)(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂在碱存在下，氰基化反应生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ：
该步骤所述的氰基化试剂为氰甲基磷酸酯或氰甲基季膦盐中的一种或多种，优选氰甲基磷酸酯，最优选氰甲基磷酸二乙酯；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂的摩尔比为1:1～5，其中优选1:1～3；
所述碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种，优选氢化钠；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与碱的摩尔比为1:1～5，优选1:1～3。
反应溶剂选自甲苯、对二甲苯、正己烷或环己烷中的一种或多种，优选环己烷；溶剂的用量为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃质量的8～50倍，优选25～30倍。
反应温度为50～110℃,优选70～100℃；反应时间为4～12小时，优选8～10小时。
反应后处理：将反应物加溶剂量的0.5-2倍的水淬灭反应，然后依次经每次为溶剂量的0.5-2倍的乙酸乙酯萃取3次、再用等量水萃取，合并有机相减压蒸干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型硅胶柱25*500mm玻璃硅胶柱，硅胶200-300目、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点得目标产物Ⅲ。
(2)(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈用还原剂还原反应生成((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ：
该步骤所述还原剂为金属氢化物，优选的金属氢化物为氢化铝锂；(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈与还原剂的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。
该步骤所述的还原反应除了用金属氢化物还原剂还可以加入路易斯酸催化促进反应，所述的路易斯酸选自BF3、SnCl4、FeCl3、AlCl3、ZnCl2或CuCl2,优选BF3或ZnCl2。
反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃；溶剂的用量为(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)环丙甲腈质量的8～60倍，优选20～30倍。
反应温度为-50～100℃,优选20～30℃，反应时间为0.5～12小时，优选8～10小时。
反应后处理：向反应物中加入溶剂量的0.5-2倍的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，抽滤，滤饼用每次为溶剂量的0.1-1倍甲醇漂洗3次，滤液减压旋干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得目标物Ⅱ。
(3)((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化试剂，在缚酸剂存在下，进行酰基化反应生成他司美琼：
该步骤的反应为在无溶剂或有溶剂下进行，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷或甲醇中的一种或多种，优选二氯甲烷；溶剂的用量为((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺质量的0～50倍，优选5～15倍。
所述酰基化试剂选自丙酰氯、丙酸或丙酸酯中的一种或多种，优选丙酰氯；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化试剂的摩尔比为1:1～10,优选1:1～3。
所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳 酸钾或吡啶中的一种或多种，优选三乙胺；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与缚酸剂的摩尔比为1:1～8,优选1:1～3。
反应温度为-20～80℃,优选0～20℃；反应时间为0.5～12小时，优选6～10小时。
反应后处理：反应物减压旋干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)溶剂，柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得到目标产物Ⅰ。
本发明的另一目的是提供了化合物(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ，所述化合物以下式表示：
通过下列方法制备：
(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂在碱存在下，氰基化反应生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ：
所述的氰基化试剂为氰甲基磷酸酯或氰甲基季膦盐中的一种或多种，优选氰甲基磷酸酯，最优选氰甲基磷酸二乙酯；(S)-4-(环氧 乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂的摩尔比为1:1～5，其中优选1:1～3；
所述碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种，优选氢化钠；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与碱的摩尔比为1:1～5，优选1:1～3。
反应溶剂选自甲苯、对二甲苯、正己烷或环己烷中的一种或多种，优选环己烷；溶剂的用量为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃质量的8～50倍，优选25～30倍。
反应温度为50～110℃,优选70～100℃；反应时间为4～12小时，优选8～10小时。
反应后处理：将反应物加溶剂量的0.5-2倍的水淬灭反应，然后依次经每次为溶剂量的0.5-2倍的乙酸乙酯萃取3次、再用等量水萃取，合并有机相减压蒸干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型硅胶柱25*500mm玻璃硅胶柱，硅胶200-300目、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点得目标产物Ⅲ。
所述化合物(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ经过还原即可制备他司美琼，因此是本发明方法的关键中间体。
本发明方法反应步骤少，操作简单，后处理简便，产品收率高，原料成本低，有利于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
以下实施例所用的原料和试剂市售得到。
(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃为商业购得或者
实施例1制备他司美琼
(1)(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ的制备
将氢化钠(3.9g,2.0equiv.，98.6mmol)加入80mL环己烷中，缓慢滴加氰甲基磷酸二乙酯(9.6g，1.1 equiv(当量)，54.2mmol)，滴加完毕，升温到70℃，再缓慢滴加80mL环己烷溶解的(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(8.0g，1.0equiv.，49.3mmol)，滴加完毕，升温到80℃,反应8小时后，加水50ml淬灭反应，然后依次经乙酸乙酯100ml*3、水100ml萃取，合并有机相减压蒸干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型硅胶柱25*500mm玻璃硅胶柱，硅胶200-300目、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点得(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ油状物7.8g,收率86％。
经检测确证为目标物Ⅲ。
1HNMR(CDCl3)δ7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(t,J＝8.0Hz,2H), 3.33-3.29(m,2H),2.58-2.53(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.51-1.50(m,1H).13CNMR(CDCl3)δ160.13,134.20,128.61,126.99,121.06,116.09,108.53,71.16,28.52,22.86,14.46,5.58.MS(ESI):m/z＝285.2，280.0(M+Na+)。
(2)((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ制备将(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈(3g,1.0当量，16.2mmol)溶于120mL2-甲基四氢呋喃中，加冰浴冷却后，(0-5℃)分批加入氢化铝锂(0.92g,1.5equiv.，24.3mmol),3小时后，加饱和碳酸氢钠水溶液100ml淬灭，抽滤，滤饼用甲醇漂洗3次(每次10ml)，滤液减压旋干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点得2.95g目标物,收率96％；
(3)N-(((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲基)丙酰胺(他司美琼)Ⅰ制备
((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺(2.48g,1.0equiv.，13.1mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加冰浴冷却0-5OC，用注射器加入丙酰氯(1.33g/1.3mL,1.1equiv.，14.4mmol),立刻有白色固体产生，然后滴加三乙胺(1.32g/1.8mL,1.0equiv.，13.1mmol)，体系立即变澄清，半小时后，撤去冰浴，室温(20-25℃)反应过夜，反应物减压旋干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)溶剂，柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测 终点得他司美琼产物2.8g,收率88％。
经检测确证得到产物为他司美琼。
MS[M+H]:246.1
实施例2制备他司美琼
(1)(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ的制备
将叔丁醇钾(16.6g,2.0equiv.，147.9mmol)加入200mL甲苯中，缓慢滴加氰甲基磷酸二乙酯(26.2g，3当量，147.9mmol)，滴加完毕，升温到100℃，再缓慢滴加100mL甲苯溶解的(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(8.0g，1.0当量，49.3mmol)，滴加完毕，维持100℃反应10小时后，加50ml水淬灭反应，然后经萃取乙酸乙酯100*3ml和水100ml，有机相减压蒸干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点得油状物9.0g,收率88％。
(2)((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ制备将(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈(3g,1.0当量6.2mmol)溶于100mL异丙醇中，加冰浴0-5℃冷却后，分批加入氢化铝锂(1.85g,3当量，48.6mmol),3小时后，加饱和碳酸氢钠淬灭，抽滤，滤饼用10ml异丙醇漂洗3次，滤液减压旋干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10收集有效成分，薄层检测终点，得Ⅲ2.98g,收率97％；
(3)N-(((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲基)丙酰胺(他司美琼)Ⅰ制备
((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺(2.48g,1.0equiv.，13.1mmol)溶解于50mL正己烷中，加冰浴(0-5℃)冷却，用注射器加入丙酰氯(1.33g/1.3mL,1.1当量，14.4mmol),立刻有白色固体产生，然后加入碳酸钾(1.8g,1.0当量，13.1mmol)，体系立即变澄清，半小时后，撤去冰浴，室温(20-25℃)反应过夜，减压(40℃，0.01MPa旋转蒸发)旋干溶剂，柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得产物他司美琼2.9g,收率90％。
经检测确证得到产物为他司美琼。
实施例3制备(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ
将氢化钠(3.9g,2.0当量，98.6mmol)加入100mL正己烷中，缓慢滴加氰甲基磷酸二乙酯(8.72g，1当量，49.3mmol)，滴加完毕，升温回流，再缓慢滴加100mL正己烷溶解的(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(8.0g，1.0当量，49.3mmol)，滴加完毕，回流反应4小时后，加50ml水淬灭反应，然后经依次萃取(乙酸乙酯100*3ml；水100ml)，有机相减压蒸干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得油状物Ⅲ7.7g,收率85％。
经检测确证得到产物为Ⅲ。
实施例4制备((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ
将实施例3制得的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈(3g,1.0当量，16.2mmol)溶于120mL四氢呋喃中，室温下分批加入氢化铝锂(0.92g,1.5当量，24.3mmol),3小时后，加饱和碳酸氢钠淬灭，抽滤，滤饼分别用用10ml四氢呋喃漂洗3次，滤液减压旋干(40℃下，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得Ⅱ2.85g,收率93％。
经检测确证得到产物为Ⅱ。
实施例5制备((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ
将实施例3制得的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈(3g,1.0当量，16.2mmol)溶于120mL四氢呋喃中，室温下分批加入氢化铝锂(0.92g,1.5当量，24.3mmol)和氯化锌(0.22g，0.1当量，1.62mmol),2小时后，加饱和碳酸氢钠淬灭，抽滤，滤饼用四氢呋喃漂洗3次，滤液减压旋干(40℃下，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得Ⅱ2.91g,收率95％；
经检测确证得到产物为Ⅱ。
实施例6
N-(((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲基)丙酰胺(他司美琼)Ⅰ制备
实施例5制得的((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基) 甲胺(2.48g,1.0equiv.，13.1mmol)溶解于30mL的1,2-二氯乙烷中，用注射器加入丙酸(2.9g，3equiv.，39.3mmol),回流反应10小时，减压旋干溶剂(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得产物他司美琼2.2g,收率71％。
经检测确证为他司美琼。