一种制备他司美琼的方法与流程

技术特征：

1.一种制备他司美琼的方法，其特征在于该方法反应式：

包括以下步骤：

(1)(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂在碱存在下，反应生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ：

(2)(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈用还原剂还原生成((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ：

(3)((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化 试剂，在缚酸剂存在下反应生成他司美琼Ⅰ：

2.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(1)所述氰基化反应使用的试剂为氰甲基磷酸酯或氰甲基季膦盐中的一种或多种；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂的摩尔比为1:1～5；所述碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与碱的摩尔比为1:1～5；

反应溶剂选自甲苯、对二甲苯、正己烷或环己烷中的一种或多种；溶剂的用量为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃质量的8～50倍；

反应温度为50～110℃；反应时间为4～12小时。

3.根据权利要求2所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(1)所述的氰基化反应使用的试剂为氰甲基磷酸酯，最优选氰甲基磷酸二乙酯；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂的摩尔比为1:1～3；

所述碱为氢化钠；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与碱的摩尔比为1:1～3；

反应溶剂为环己烷；溶剂的用量为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃质量的25～30倍；

反应温度为70～100℃；反应时间为8～10小时。

4.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(2)所述还原剂为金属氢化物，优选的金属氢化物为氢化铝锂；(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈与还原剂的摩尔比为1:1～5；

反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环中的一种或多种；溶剂的用量为(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈质量的8～60倍；

反应温度为-50～100℃；反应时间为0.5～12小时。

5.根据权利要求4所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(2)所述还原剂为金属氢化物为氢化铝锂；(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈与还原剂的摩尔比为1:1～3；

反应溶剂选自四氢呋喃或甲基四氢呋喃；溶剂的用量为(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈质量的20～30倍。

6.根据权利要求3或4所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(2)的还原反应除了用金属氢化物还原剂，还加入路易斯酸催化促进反应，所述的路易斯酸选自BF₃、SnCl₄、FeCl₃、AlCl₃、ZnCl₂或CuCl₂,优选BF₃或ZnCl₂。

7.根据权利要求6所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(2)的还原反应除了用金属氢化物还原剂，还加入路易斯酸催 化促进反应，所述的路易斯酸选自BF₃或ZnCl₂。

8.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(3)的酰基化反应在无溶剂或有溶剂下进行，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷或甲醇中的一种或多种；溶剂的用量为((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺质量的0～50倍；

所述酰基化试剂选自丙酰氯、丙酸或丙酸酯中的一种或多种；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化试剂的摩尔比为1:1～10；

所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或吡啶中的一种或多种；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与缚酸剂的摩尔比为1:1～8；

反应温度为-20～80℃；反应时间为0.5～12小时。

9.根据权利要求8所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(3)所述的酰基化反应所述溶剂为二氯甲烷；溶剂的用量为((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺质量的5～15倍。；

所述酰基化试剂为丙酰氯；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化试剂的摩尔比为1:1～3。

所述缚酸剂为三乙胺；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与缚酸剂的摩尔比为1:1～3。

反应温度为0～20℃；反应时间为6～10小时。

10.化合物(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈， 其特征在于，所述化合物以下式表示：