本申请是申请日为2012年8月16日的中国专利申请201280040329.x(pct/ep2012/066038)的分案申请。本发明涉及一种合成r-联苯丙氨醇的新的方法，以及涉及在本发明的方法中形成的中间体化合物，即在r-联苯丙氨醇的合成中有用的新的中间体。本发明还涉及r-联苯丙氨醇。本发明的方法、r-联苯丙氨醇的中间体和r-联苯丙氨醇在药物活性化合物的合成中都是有用的。发明背景本发明涉及制备n-boc保护的联苯丙氨醇的方法，其在药物活性化合物例如中性内肽酶(nep)抑制剂的合成中是关键的中间体(见例如us4722810和ep00590442)。r-联苯丙氨醇是新型化合物。然而，pct申请wo9902153(表1，第25页)中提到和使用了s-联苯丙氨醇。但是，该物质的来源/制备没有被披露。cn10120924(基于英文摘要中公开的信息)描述了外消旋化合物的合成。但是其中所描述的路径是相对长的并且需要额外的拆分步骤以得到所需要的对映异构富集的产物。boc保护的联苯丙氨醇的s-对映异构体也已经在专利申请us7618981、us20070149516、wo2005107762、wo20070149516和wo2008138561中有报道。其中所描述的制备boc保护的联苯丙氨醇的s-对映异构体的典型合成方法是基于boc-保护的联苯丙氨酸()的氢化还原，boc-保护的联苯丙氨酸可以利用成熟的化学方法从对映异构体纯的联苯丙氨酸制备(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，第725页)。用于制备d-联苯丙氨酸的几种合成方法已见诸报道。然而，这些都以使用昂贵的原材料(d-酪氨酸j.med.chem.1995，38，1689)为基础或依赖于相应外消旋酯的(酶法)拆分(ep1980622)，这使得它们从商业角度来看不够有吸引力。另外，基于n-酰基脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应的合成路径是已知的(adv.synth.cat.2003，345，308)。该方法的缺点是所需要的n-乙酰基的水解耗费时间并且可能引起对映体过量的损耗(erosion)。因此，强烈需要开发低廉的方法来制备n-boc保护的联苯丙氨醇。本发明满足该目的并因此提供了工业上有利的方法。发明描述本发明提供了制备结构式5的n-boc保护的联苯丙氨醇的方法。本发明方法概述于流程图1。通过联苯甲醛与n-苯甲酰甘氨酸和酸酐的反应，得到结构式1的化合物。所述化合物下一步转变为结构式2的化合物。后者经过不对称氢化反应得到结构式3的化合物，其能够被转化为结构式4的化合物。氢解作用和随后的n-boc保护产生所需的化合物5。流程图1在本申请中，使用了以下缩写：boc＝丁氧羰基，bz＝式为c6h5c(o)-的苯甲酰基以及bn＝式为c6h5ch2-的苄基。底物2可以在催化活性的、光学活性的铑配合物或铱配合物的存在下与氢气经不对称氢化反应生成目标化合物3。所使用的催化活性的配合物优选地是铑配合物，其通过铑(i)配合物与光学活性的对映异构富集的手性单齿亚磷酰胺配体反应形成的。此类配体的合成、使用、使用的条件和此类配体的多个例子在wo02/04466中有描述，该文献通过引用在此并入本文。用于不对称氢化反应的催化活性的、光学活性的配合物可以由通式mlaxbsc表示，m是选自铑和钌的过渡金属，l是对映异构富集的具有通式(vi)的手性单齿亚磷酰胺配体，其中cn连同2个氧原子和磷原子一起形成一个取代或未取代的具有2-4个碳原子的环，r1和r2各自独立地代表h、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基基团，或者可与它们所键合的n-原子一起形成一个(杂环)环，x是反离子，s是配体，a为0.5至3，b和c各自独立地为0至2。优选地是，r1和r2各自独立地代表烷基基团，例如，1-6个碳原子的烷基基团，特别是1-3个碳原子，最优选地是，c1和c2代表甲基基团。该烷基、芳基、芳烷基和烷芳基基团优选地具有1-20个碳原子并可任选地被例如一个或多个羟基、烷氧基、腈基或羧酸酯基团或者卤素取代。r1和/或r2可以是聚合物主链的一部分。根据通式mlaxbsc的本发明催化剂可以是中性、阴离子或阳离子性的。所述催化剂可由预制的具有通式mlaxbsc的配合物组成。此类配合物可通过手性配体与催化剂前体之间的反应来制备。然而，优选的是，该催化剂原位生成，即，将手性配体加入到一种可包含容易被氢化反应去除的配体的催化剂前体的溶液中。需加入的光学活性配体的量相对于金属，例如可为0.5至5当量，优选地为1至3.5当量。优选地是，施加相对于催化剂中要求量的光学活性配体稍许过量的光学活性配体。光学活性配体与金属在催化剂中的最佳比例随光学活性配体以及随金属而异，并可通过实验方便地确定。在通式(i)的手性配体l中，cn和/或r1和/或r2是手性的或者是手性实体的一部分。cn优选地代表手性取代的c4链(具有4个任选地被取代的碳原子的链)，其主要是一种构型，例如，其对映体过量大于95％，特别是大于99％，更特别大于99.5％。优选的是，cn连同两个氧原子和磷原子构成一个7元环，其中4个碳原子两个一组地构成芳族基团的一部分或萘基基团的一部分。适合本发明的手性配体的例子是：不言而喻，在表示出一种对映异构体的地方，则其他对映异构体也类似地适用。因此，本发明的方法是一种用于制备结构式i的化合物的方法：该方法包括以下步骤：a)在催化活性的、光学活性的金属配合物的存在下，结构式ii的化合物发生不对称氢化反应，其中r＝h、直链或支链烷基、芳烷基或芳基得到结构式iii的化合物b)然后还原化合物iii得到结构式iv的化合物c)然后氢解化合物iv得到结构式v的化合物d)然后经化合物v的boc-保护得到结构式i的化合物e)任选地分离结构式i的化合物。可以使用许多不同的r基团，只要它们不包括任何干扰化合物iii或iv中任意一个的合成所要发生的反应的基团。在本发明方法的一个优选的实施方案中，r-基团将是h或c1-c12的直链或支链的烷基、c1-c12的芳烷基或c1-c12的芳基，其中芳基环可以任选地包含杂原子，例如n和o，并且其中r-基团可以任选地是被取代的。合适的取代基对于本领域技术人员是已知的，并且将被选择为不会干扰所需要发生的反应的基团。r优选地是h或c1-c4的烷基基团。在本发明方法的一个优选实施方案中，步骤c)和d)通过在boc2o的存在下进行氢解而组合在一起来直接产生化合物i。通过该过程，有利地减少了步骤数目并且省去了分离中间体v。化合物2的不对称氢化反应有利地在20℃至200℃的温度下和1至200bar的氢气压下进行。催化剂与底物的摩尔比有利地为1∶1000至1∶5000，优选地为1∶1000至1∶2000。适合不对称氢化反应的溶剂的例子是酯如乙酸乙酯，氯化溶剂如二氯甲烷或醚如四氢呋喃。优选地使用四氢呋喃。可以使用用于还原酯和酰胺的公知的试剂，例如氢化锂铝或硼烷(marchadvanceorganicchemistry，第6版第1806和1841页)，来实现酯3至氨基醇4的转换。这可以通过两个单独的步骤完成，但优选地使用已知的同时减少两个物质的试剂如氢化锂铝从而在单个步骤中完成上述转换。化合物4的去苄基化可以通过公知技术来实现，例如使用氢气和钯催化剂的氢解反应(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，第814页)。以此得到的氨基醇的boc-保护可以使用标准技术(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，第725页)来实现。本发明的金属-配体催化剂配合物优选地是从铑(i)配合物和对映异构富集的光学活性的亚磷酰胺的单齿配体形成的催化活性、光学活性的金属配合物。最优选地，亚磷酰胺配体是(s)-1-(二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧磷杂环庚-4-基)哌啶(s-piphos)。本发明还涉及结构式ii的化合物本发明还涉及结构式iii的化合物本发明还涉及结构式iv的化合物本发明还涉及结构式v的化合物根据本发明的所有化合物优选是基本上纯的。在本发明的框架中，“基本上纯的”被定义为包含小于2wt％的s-异构体，更优选地包含小于1wt％的s-异构体，并且最优选地包含小于0.5wt％的s-异构体。优选地，本发明的化合物是光学纯的化合物。应当注意的是，r＝甲基的结构式iii的化合物的外消旋混合物的合成已在tetrahedronlett.2000，7121中有报道，r＝乙基的结构式iii的化合物的外消旋混合物的合成已在cn101555211中有报道。但是光学纯的化合物没有被记载。实施例实施例1a：化合物3的合成催化剂由双(1，5-环辛二烯)铑(i)四氟硼酸盐(7.5mg；20μmol)和(s)-1-(二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧磷杂环庚-4-基)哌啶(s-piphos)(17.6mg；44μmol)于ch2cl2中制备。该溶液的500μl加入到含有360mg化合物2的5mlch2cl2溶液中。以此得到的混合物进行氢化反应(25barh2；25℃)直至达到完全转化(基于hplc和1hnmr)，产生化合物3为定量产率(e.e.＞99.5％，通过手性hplc测定：chiralpakia-3；正庚烷∶乙醇＝85∶15v/v；30℃，1ml/min)。溶剂s/ch2气压(bar)温度(℃)e.e.(％)thf5002525＞99.5etoac500252599.4ch2cl2500252599.6ch2cl21000252598.5thf1000102599.862-methf1000102599.922-methf1000252599.90ch2cl21000102599.95实施例1b.thf中在s/c＝3000的高压釜运行催化剂的制备：rh(nbd)2bf4(94.0mg；0.25mmol)溶解于无水且无氧的二氯甲烷(5ml)中。向该溶液分批加入(s)-1-(二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧磷杂环庚-4-基)哌啶(s-piphos)(201mg；0.50mmol)。颜色慢慢变成橙色。搅拌1小时后，通过加入干燥且无氧的正庚烷(10ml)来使催化剂沉淀。将沉淀物滤出，用无水且无氧的正庚烷洗涤，在减压下干燥，产出278mg的催化剂。在氮气下，将化合物2(36.25g；101mmol)、催化剂(36mg；33μmol；s/c＝3000)和thf(120ml)充载到200ml的高压釜中。然后，反应器加压至30bars并搅拌16小时。将反应器减压，放空氮气并在真空下除去挥发物，得到36.4g、100％的产物，e.e.＞99％。实施例2：化合物4的合成向干燥的50ml圆底烧瓶中加入1029mg化合物3(2.87mmol)和10ml无水thf。在得到的溶液中分批加入lialh4(总共290mg；7.63mmol)。反应混合物随后被加热至回流并搅拌2小时。冷却至20℃后，反应通过加入thf/水(3∶1)被猝灭。所得到的物料用水(2ml)和thf(10ml)稀释。通过过滤除去沉淀的盐并将滤液真空浓缩，以定量收率产生化合物4。实施例3：化合物5的合成125mg化合物4、50mgpd/c(escat1961；basf)和172mgboc2o于thf(5ml)中进行氢化反应18小时(30℃，5bar)。通过过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩。油状残余物用chcl3研磨得到结晶的化合物5。(e.e.＞99％)。当前第1页12