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本申请要求于2015年3月11日提交的美国临时申请第62/131,647号的优先权，将其内容通过引用完整地并入。
本申请提供具有缩短的反应时间和改善的收率的用于制备不饱和丙二酸酯的方法。
背景
不饱和二烷基酯如化合物(i)通过醛(例如，2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛，化合物iii)与丙二酸二烷基酯如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯的克脑文盖尔(knoevenagel)缩合便利地制备。
醛与丙二酸二烷基酯的克脑文盖尔缩合传统上在催化有效量的哌啶乙酸盐的存在下在作为溶剂的沸腾甲苯中进行。反应中形成的水作为共沸物连续地分离。参见在“有机反应(organicreactions)”第15卷，j.wiley，1967中的g.jones)。当将这些条件应用于化合物iii时获得长的反应时间和低到中等的收率。在该常规克脑文盖尔缩合条件下，反应经受长的反应时间和低的收率。
lehnert报道了通过在0-25℃在四氢呋喃中在两当量四氯化钛和四当量吡啶的存在下进行缩合而改善常规克脑文盖尔缩合的收率。然而，反应时间延长。参见lehnert等，tetrahedronletters54，4723-24(1970)。实际上，当lehnert条件用于由醛化合物iii制备二烷基酯化合物i时，在25℃反应在18小时反应时间的情况下得到81％的收率。参见us8,765,980。除了延长的反应时间外，lehnert改善具有另一缺点，即，使用大量的四氯化钛，其是环境和健康危害。四氯化钛爆发地与水反应，形成固体废物二氧化钛和腐蚀性气体氯化氢。
仍存在对具有高收率和短反应时间并且不借助于过多量腐蚀性和毒性化学试剂的用于制备不饱和二烷基酯的绿色方法的需求。
发明概述
本发明基于用于制备α，β-不饱和丙二酸二烷基酯的绿色方法，所述方法出乎意料地具有高的收率和短的反应时间。
因此，本发明的一个方面涉及用于制备不饱和丙二酸酯或其任何异构体(包括立体异构体)的方法，所述方法包括以下步骤：
进行式a的醛与式b的丙二酸二烷基酯之间的反应：
其中r1、r2、r3和r4中的每一个独立地是直链或支链c1-c20烷基、直链或支链c2-c20烯基或者直链或支链c2-c20炔基。
反应在路易斯酸(lewisacid)和羧酸以及任选地非质子偶极溶剂的存在下进行。反应的产物包含式c的不饱和丙二酸酯：
式a的醛与式b的丙二酸二烷基酯之间的摩尔比为1∶10至2∶1(例如，1∶5至1∶1和1∶2至1∶1)。
合适的路易斯酸包括式mxn的化合物，其中m是选自元素周期表中的第ia族(碱金属)或第1ia族(碱土金属)的金属；x是卤素(例如，f、cl、br和i)；并且n是1-4(例如，1、2、3或4)。在反应中可以使用一种或多种路易斯酸。
在一些实施方案中，羧酸选自由甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸及其任意组合组成的组。
在其他实施方案中，非质子偶极溶剂选自由n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、二甲亚砜(dmso)及其任意组合组成的组。
在某些实施方案中，本发明的方法在100℃至160℃的范围中的温度进行5小时以下(例如，3小时以下、0.1小时至5小时、0.2至3小时和0.5至2小时)。
本发明的方法还可以至少产生一种式(d)的化合物、一种式(e)的化合物、一种式(f)的化合物或其任何异构体(包括立体异构体)：
其中r1、r2、r3和r4如上文所定义。
在其他实施方案中，所述方法形成包含式(c)的化合物、式(d)的化合物、式(e)的化合物和式(f)的化合物的混合物的产物。
在另一个实施方案中，本发明的方法还包括以下步骤：在脱烷氧基羰基(脱酯，alkoxydecarbonylating)条件下转化式(c)或(d)的化合物，从而形成式(e)或(f)的化合物或其任何异构体(包括立体异构体)。
如本文所使用的，术语“烷基”意指含有1至20个碳原子、优选1至12个碳原子、有时更优选1至6个碳原子(“低级烷基”)并且有时更优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，其通过一个或多个单键与分子部分的剩余部分连接。烷基的代表性实例包括但不限于甲基(“me”)、亚甲基(即二价甲基)、乙基(“et”)、亚乙基、正丙基、亚正丙基、异丙基、亚异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基等。
术语“烯基”是指1至20(例如，2-10和2-6)个碳原子和一个或多个双键的直链或支链烃基。实例包括-ch＝ch2、-ch＝chch3、-ch2ch＝ch2和-ch2ch＝chch3。
术语“炔基”是指1至20(例如，2-10和2-6)个碳原子和一个或多个三键的直链或支链烃基。
术语“卤代”或“卤素”是指f、cl、br和i，优选cl、br和i。
烷基、烯基和炔基中的每一个可以被芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基或卤素取代。示例性烷基是2-(2，6，6-三甲基环-1-烯-1-基)乙基(2-(2，6，6-trimethylcyclo-1-en-1-yl)ethyl)。
如本文所使用的，术语“芳基”意指由芳族烃通过失去氢原子形成的具有6至14个、优选6至10个碳原子的芳族烃基。芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘基。
“杂芳基”意指含有一个或多个、优选一、二、三或四个环杂原子的5至12个环原子的单环或稠合双环基团，所述环杂原子独立地选自由n、o、p(o)m、-si(其中si被烷基和一个选自烷基、烯基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和任选地经取代的杂环烷基烷基的另外的基团取代)和s(o)n组成的组，其中m是1或2并且n是0、1或2，剩余的环原子是碳，其中包含单环基团的环是芳香族的并且其中包含双环基团的稠合环中的至少一个是芳香族的。一个或两个环原子可以任选地被-c(o)-、-c(s)-或c(＝nh)-基团替代。除非另外说明，化合价可以位于化合价规则允许的杂芳基基团的任何环的任何原子上。更具体地，术语杂芳基包括但不限于邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氢-1h-吲哚基(包括例如2，3-二氢-1h-吲哚-2-基或2，3-二氢-1h-吲哚-5-基等)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、
如本文所使用的，术语“环烷基”意指含有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的环状烃基，其中这样的基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳香族的。在某些实施方案中，环烷基基团优选是完全饱和的，或者具有一个或两个c＝c双键。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。
“杂环烷基”意指饱和或不饱和的、非芳香族的、5-8元单环的、8-12元双环的或11-14元三环的具有一个或多个杂原子(例如，o、n、p和s)的环体系。实例包括3-哌啶酮基、4-哌啶酮基、5-哌啶酮基、6-哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、3-吡咯烷酮基、二氢噻二唑基、二
芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基中的每一个可以被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基或卤素取代。
单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，反之亦然，除非上下文另外明确地指明。
本文公开的值和范围不被理解为严格限于所记载的精确数值。相反，除非另外说明，每一个这样的值都意图意指所记载的值和在该值附近的功能相当的范围两者。例如，作为“50％”公开的值旨在意指“约50％”。
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下描述中说明。本发明的其他特征、目的和优点根据说明书和权利要求将会是明显的。
详细描述
丙二酸二烷基酯(例如，2-(2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)亚丁基)丙二酸二烷基酯，如以下所示的化合物i)是用于制备商业上重要的化合物如具有强龙涎香气味的香料成分3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃(以下所示的化合物ii)的中间体。化合物ii是作为
为了制备化合物ii，首先经由脱烷氧基羰基化(合成(synthesis)，805-822，1982)，将化合物i转化为4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(以下所示的化合物iv)，然后将其转化为化合物ii。参见wo2006/010287以及美国专利第8,765,980和7,932,418号。
已经发现α，β-不饱和丙二酸烷基酯，如2-(2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)亚丁基)丙二酸二烷基酯(化合物i)，可以通过使相应的醛如2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii)与式co2r3ch2co2r4的丙二酸二烷基酯缩合来制备，其中r3和r4中的每一个独立地是直链或支链c1-c8烷基。缩合反应一般在催化量的路易斯酸和羧酸的存在下进行，任选地在非质子偶极溶剂中进行。
在一些实施方案中，路易斯酸是mxn，其中m是选自元素周期表中的第ia族(即li、na、k、rb、cs和fr)和第iia族(be、mg、ca、sr、ba和ra)的碱金属或碱土金属，并且x是卤素(即f、cl、br和i)。在某些实施方案中，路易斯酸选自由碘化锂、溴化锂、氯化锂、碘化镁、溴化镁和氯化镁组成的组。在其他实施方案中，路易斯酸是氯化镁。在特定实施方案中，基于式a的醛，氯化镁以0.1至3(例如，0.2至2、0.4至1、0.5至1、0.5至0.8和0.75)当量的水平使用。
出人意料地，发现所述反应通过添加催化有效量的式rco2h的羧酸而加速，其中r选自由h、直链或支链c1-c8烷基和c5-c8芳基组成的组。
优选地，羧酸是甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸或其组合。更优选地，羧酸是甲酸。在一些实施方案中，基于式a的醛，羧酸以0.1至1当量(例如，0.2至0.3当量)的水平使用。要注意，没有添加所述羧酸的情况下，反应需要明显更长的反应时间。
在一些实施方案中，式a的化合物和式b的化合物之间的反应在50至200℃(例如，100至160℃、110至150℃、125至135℃和130℃)的温度进行。
除了α，β-不饱和丙二酸酯的产物如化合物i之外，本发明的方法也可以产生一种或多种另外的产物，如(e或z)-β，γ-不饱和丙二酸酯(例如，作为化合物v的(e或z)-2-(2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯-1-基)亚丁基)丙二酸二烷基酯)、β，γ-不饱和烷基酯(例如，化合物iv)和/或a，β-不饱和单酯(例如，化合物vi)。化合物vi是不适合用于制备最终香料成分(化合物ii)的副产物。尽管在理论上高温(如100至200℃)有利于非所需化合物vi的形成，但是本发明人已经发现所述羧酸(例如，无水甲酸)的添加基本上抑制该非所需副产物化合物vi的形成。
(e或z)-β，γ-不饱和异构体如化合物v还是用于制备β，γ-不饱和烷基酯如(e或z)-4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-3-烯酸烷基酯(化合物iv)的有用中间体，因为α，β-不饱和丙二酸烷基酯如化合物i和(e或z)-β，γ-不饱和烷基二酯如化合物v的混合物在高温下(在一些实施方案中在160至180℃的范围内)经由脱烷氧基羧基条件转化为β，γ-不饱和烷基酯。备选地，这样的反应也可以通过酯交换技术进行。
本发明的方法可以在间歇反应器、半连续反应器或连续反应器中发生。
间歇反应器是指常规的静态反应器，其中将式a的醛、式b的丙二酸二烷基酯、路易斯酸、羧酸和非质子偶极溶剂固定在反应器中以允许克脑文盖尔缩合反应发生。
半连续反应器或连续反应器是指流动反应器，包括单连续搅拌釜式反应器(continuousstirredtankreactor，cstr)、串联的多个cstr或微型反应器。参见美国专利第9,216,935号。
在一些实施方案中，将起始材料(例如，醛、丙二酸酯、路易斯酸和羧酸)的溶液泵入到流动反应器中。在其他实施方案中，将起始材料分别溶解于溶剂中。将它们的溶液在进入反应器前使用静态搅拌器依序混合。在仍然其他实施方案中，反应器可以用诸如路易斯酸和玻璃珠(10至100μm粒度)的材料装填。
如本文所使用的，术语“装填的”和“装填”意指以允许有效产生产物的量的材料填充，并且装填材料的量通常需要考虑，例如，反应容器的尺寸、材料类型、反应温度、产物之间的比例(如果存在多种产物)和产物的收率。
在一些实施方案中，反应器系统使用加热循环油浴或电加热器加热。从反应器系统，将反应混合物收集在产物接收器中。对于反应完成，反应混合物使用如气相色谱(gc)的仪器分析。
在本文和在权利要求中提到的所有份、百分比和比例都是以重量计的，除非另外指明。
如本文所使用的，l被理解为升，ml被理解为毫升，m被理解为摩尔/升，μm被理解为微米，nm被理解为纳米，mol被理解为摩尔，mmol被理解为毫摩尔，g被理解为克，kg被理解为千克，并且min被理解为分钟。
通过以下非限制性实施例更详细地描述本发明。在没有另外的详尽阐述的情况下，认为本领域技术人员基于本文的描述可以以其最大程度利用本发明而无需过度实验。
本文中引用的所有出版物通过引用完整地并入。
实施例1
在烧瓶中，将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii，2g，9mmol，96％纯度)、丙二酸二乙酯(2.2g，13.7mmol)、n，n-二甲基-乙酰胺(“dmac”，2.4g)和mgcl2(0.59g，6.2mmol)在130℃搅拌9小时。根据气相色谱(gc)分析，反应混合物包含39％的α，β-二酯化合物i、39％的(e)-β，γ-二酯化合物v、10％的(e)-β，γ-酯化合物iv和1.5％的未反应化合物iii。
实施例2
将甲酸(85％，0.65g，12mmol)添加至2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii，2g，9mmol，96％纯度)、n，n-二甲基-乙酰胺(2.5g)、丙二酸二乙酯(2.2g，13.6mmol)和mgcl2(0.7g，7.4mmol)的混合物。将反应混合物在130℃搅拌3小时。化合物iii被完全消耗。根据gc分析，反应混合物包含35％的α，β-二酯化合物i、28％的(e)-β，γ-异构体化合物v、12.9％的(e)-β，γ-酯化合物iv和2.1％的α，β-酯化合物vi。
实施例3
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii，2g，9mmol，96％纯度)、丙二酸二甲酯(2g，15.1mmol)、n，n-二甲基乙酰胺(2.4g)和mgcl2(0.59g，6.2mmol)在130℃搅拌7小时。根据gc分析，反应混合物包含14％的α，β-二酯化合物i、34％的(e)-β，γ-二酯化合物v、10％的(z)-β，γ-二酯化合物v、22％的(e)-β，γ-酯化合物iv和1.1％的未反应化合物iii。
实施例4
按照实施例3中所描述的相同过程，只是将0.2g无水甲酸(4.3mmol)添加至反应混合物。在130℃下1小时之后，起始材料2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii)被完全消耗。根据gc分析，反应混合物包含14％的α，β-二酯化合物i、28％的(e)-β，γ-二酯化合物v、7％的(z)-β，γ-二酯化合物v、30％的(e)-β，γ-酯化合物iv和5％的(z)-β，γ-酯化合物iv。反应在130℃继续另外的7小时。根据gc，反应混合物包含12％的(z)-β，γ-酯化合物iv、54％的(e)-β，γ-酯化合物iv、4％的α，β-二酯化合物i、5％的(z)-β，γ-二酯化合物v和8％的(e)-β，γ-二酯化合物v。
实施例5
将乙酸(“acoh”，0.2g，3mmol)添加至2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii，2g，9mmol，96％纯度)、n，n-二甲基-乙酰胺(2.4g)、丙二酸二乙酯(2.2g，13.7mmol)和mgcl2(0.58g，6.1mmol)的混合物。将反应混合物在130℃搅拌4小时。没有检测到化合物iii。根据gc分析，混合物包含27％的α，β-二酯化合物i、34％的反式-β，γ-二酯化合物v、17％的(e)-β，γ-酯化合物iv和2.4％的共轭α，β-酯化合物vi。合并的收率(基于gc谱图中的％面积)为80.5％。
实施例6
按照实施例5中描述的过程的2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii)与丙二酸二异丙酯和等摩尔量的乙酸的反应需要约4小时用于完成化合物iii的转化。根据gc分析，反应混合物包含63％的α，β-二酯化合物i、20％的(e)-β，γ-异构体化合物v和2.5％的(e)-β，γ-酯化合物iv。
实施例7
将乙酸(0.6g，10mmol)添加至2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(化合物iii，2g，9mmol，96％纯度)、n，n-二甲基-乙酰胺(2.4g)、丙二酸二乙酯(2.2g，13.6mmol)和mgcl2(0.58g，6.1mmol)的混合物。将反应混合物在180℃搅拌6小时。根据gc分析，反应混合物包含62.2％的(e)-β，γ-酯化合物iv和19.9％的α，β-酯化合物vi。
其他实施方案
本说明书中公开的所有特征都可以以任意组合合并。本说明书中公开的每个特征都可以被用作相同、等同或相似目的的备选特征替换。因此，除非另外明确说明，公开的每个特征都仅是等同或相似特征的通用系列的实例。
实际上，为了实现制备不饱和丙二酸酯的目的，本领域技术人员可以选择不同的醛、丙二酸二烷基酯、路易斯酸、羧酸、溶剂、反应温度和/或反应时间。另外，反应试剂之间的比例也可以由技术人员确定而无需过度实验。
根据以上描述，技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行多种变化和改变以使其适合于多种使用和条件。因此，其他实施方案也在权利要求内。