相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月9日提交的美国临时申请第62/113,893号以及2015年2月24日提交的美国临时申请第62/120,229号的权益。两个申请的全部内容通过引用以其整体并入。关于联邦赞助的研究或开发的声明本发明在以由美国国立卫生研究院(nationalinstituteofhealth)授予的r01ey005121和p30gm103340的政府支持下进行。政府在本发明中具有一定权利。公开内容的领域本公开内容涉及用于预防和治疗炎性疾病、退行性疾病(degenerativedisease)和神经退行性疾病(包括有关的状况或紊乱)的以前未知的化合物、组合物和方法。更特别地，本公开内容涉及化合物以及化合物作为治疗剂的用途，该化合物涉及极长链多不饱和脂肪酸(very-long-chainpolyunsaturatedfattyacid)及其羟基化衍生物。特别地，本公开内容涉及中风和包括神经变性的其他脑状况、以及视网膜退行性疾病和导致视力损失或失明的有关状况的治疗。公开内容的背景炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病包括在全世界影响许多人的许多疾病。在大多数情况下，这些疾病和有关的状况和紊乱难以治疗，并且仍然是未满足的医疗需求。在本公开内容的范围内的炎性疾病包括稳态被异常的或失调的炎症应答破坏的急性和慢性紊乱。这些状况由许多炎性因子来引发和介导，所述炎性因子包括氧化应激(oxidativestress)、趋化因子、细胞因子、血液/组织屏障破裂、自身免疫疾病、为基因易感性的遗传因素、多态性或遗传状况或涉及白细胞、单核细胞/巨噬细胞或实质细胞的其他状况，这些状况诱导过量的原细胞损伤(pro-cellinjury)、细胞和/或器官稳态的促炎性/破坏者。这些疾病在广泛范围的组织和器官中发生，并且当前由抗炎剂例如皮质类固醇、非甾体抗炎药、tnf调节剂、cox-2抑制剂等来治疗。退行性疾病包括涉及导致功能的进行性损害的活的细胞和组织的进行性损失的状况，例如在例如在骨关节炎中的膝盖、髋关节或其他关节中的软骨的损失。其他退行性疾病涉及细胞和细胞间稳态扰乱，并且包括心脏疾病、动脉粥样硬化、癌症、糖尿病、肠道疾病、骨质疏松症、前列腺炎、类风湿性关节炎等。神经退行性疾病包括脑、视网膜、脊髓以及周围神经的主要疾病中的一些，由此神经炎性诱导的失败导致细胞组织(cellularorganization)的进行性死亡(progressivedemise)，包括导致功能受损的神经元发生的细胞死亡。这些是由于免疫或炎性紊乱和/或遗传状况或年龄有关的病理学。它们包括缺血性中风(ischemicstroke)、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)、多发性硬化症、孤独症、神经性疼痛、创伤性脑损伤、精神分裂症(schizophrenia)、抑郁症和视网膜退行性疾病例如年龄相关黄斑变性、青光眼、遗传性眼病例如色素性视网膜炎(retinitispigmentosa)、stargardt病、stargardt样黄斑营养不良症等。视网膜退行性疾病是失明的主要病因。视网膜变性是由视网膜的感光体(photoreceptor)和视网膜色素上皮细胞的进行性和最终死亡引起的视网膜的劣化。单独在美国，色素性视网膜炎就影响在50,000和100,000之间的人，并且在美国对于55岁和更老的那些人，黄斑变性(maculardegeneration)是视力损失的主要病因，影响超过1千万人。对于这些视网膜退行性疾病和其他视网膜退行性疾病，不存在有效的治疗。尽管在理解炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的病理生理学方面取得进展，但其详细的分子机制仍然待被充分阐明。当今，可用的治疗不能有效治疗这些主要的疾病或减缓其发病和重要功能(vitalfunctions)的进行性损害。例如，在视网膜退行性疾病的情况下，涉及感光体细胞的进行性损失的详细过程仍然是未知的，并且当今可用的治疗不能有效地治疗这些主要的疾病并且预防视力损失。因此，对于预防、治疗和全面管理炎性疾病、神经炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病存在重要的治疗空间。公开内容简述本公开内容提供用于治疗炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的化合物、组合物和方法。所提供的化合物涉及ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n3vlc-pufa或vlc-pufa)，其具有包含从23个至42个碳的碳链。在某些实施方案中，所提供的化合物是包含从24个至36个碳的碳链的vlc-pufa的化学上改性的药学上可接受的衍生物，并且包含在位置ω-3(omega-3)、ω-6、ω-9、ω-12、ω-15和ω-18处开始的6个或5个交替的顺式-碳-碳双键。在其他实施方案中，本公开内容提供以下化合物，该化合物是vlc-pufa的包含一个至两个羟基基团的羟基化衍生物。虽然包含在从24个至42个碳的范围内的偶数碳的vlc-pufa已经以游离酸的形式或作为哺乳动物组织中细胞脂质的组分被检测到，但不知道包含奇数碳的vlc-pufa存在于自然界中。所提供的化合物是化学上改性的药学上可接受的衍生物，以增强其化学稳定性和生物学稳定性，并且使其能够用于涉及各种形式的药物递送的治疗应用。所提供的组合物意图用于药物用途，并且包括所提供的化合物的各种形式及其药学上可接受的衍生物，例如游离羧酸或其药学上可接受的盐，或作为其对应的酯、磷脂衍生物或其他前药衍生物(prodrugderivative)。组合物还包含另外的组分和制剂以有助于溶解度、生物利用度以及稳定性。所提供的治疗方法包括使用本公开内容的化合物或组合物，该组合物包含呈若干化学上改性的形式中的一种的治疗有效量的所提供的化合物，化学上改性的形式包括游离的羧酸或其药学上可接受的盐或作为其对应的酯、其磷脂衍生物或其他前药衍生物。所提供的化合物、组合物和使用方法能够使稳态恢复并且诱导经历氧化应激或其他稳态破坏的某些细胞的存活信号传导。包含所提供的化合物的药物组合物的施用使稳态细胞平衡恢复并且促进对于维持正常功能必要的某些细胞的存活。所提供的化合物、组合物和使用方法可以被用于炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的预防性治疗和治疗性治疗(therapeutictreatment)。这样提供的使用方法通过模拟内在的细胞应答/器官应答的特异性生物学靶向这些状况的开始和早期进展的关键步骤以获得效力、选择性、无副作用以及维持的生物活性。特别地，本公开内容提供用于预防和治疗视网膜退行性疾病的化合物、组合物和使用方法。所提供的化合物和组合物诱导感光体和视网膜色素上皮细胞的存活并且保护视网膜和脑。所提供的方法包括使用在视网膜色素上皮细胞和感光体两者中以及在脑细胞中诱导存活信号传导的化合物。此外，本公开内容提供用于预防和治疗中风和其他神经退行性疾病例如癫痫、创伤性脑损伤以及脊髓损伤的化合物、组合物和方法。附图简述当结合附图，在回顾下文描述的本公开内容的各个实施方案的详述之后，将容易地理解本公开内容的另外的方面。图1.衍生自dha(c22:6n3，或c22:6)和衍生自ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n3-vlc-pufa)的选择的羟基化衍生物的假定的生物合成。使dha与15-lox脂氧合(lipoxygenation)提供17-hpdha，17-hpdha被还原成17-hdha或被转化成npd1。dha还通过延长酶(elongaseenzyme)elovl4(极长脂肪酸-4的延长)被转化成n3-vlc-pufa，例如可以掺入磷脂内的c32:6和c34:6。使n3-vlc-pufa与15-lox脂氧合导致形成n3-vlc-pufa的一羟基衍生物，例如29-羟基34:6和22,29-二羟基34:6。考虑到elovl4酶的关键作用，在本文中名称“elovanoid”用于vlc-pufa的生物活性酶促衍生的羟基化衍生物。因此，名称elovanoid1(elv1)被用于20r,27s-二羟基32:6衍生物，并且名称elovanoid2(elv2)被用于22r,29s-二羟基32:6衍生物。一羟基化合物和二羟基化合物的立体化学被假定为与衍生自dha的那些相同。图2.细胞衍生的羟基化衍生物(29-羟基-34:6和22,29-二羟基-34:6)的证据源自来自在培养物中的人类视网膜色素上皮细胞的ω-3vlc-pufa34:6n3(c34:6)。将人类视网膜色素上皮细胞(自发地转化的arpe-19细胞)或原代人类视网膜色素上皮细胞(hrpe)在12小时-16小时期间用34:6n3(100nm)温育，并且然后收集培养基，萃取脂质并进行lc-ms/ms。结果表明，具有495.5的m/z的c34:6(图2a)产生类似于一羟基化dha衍生物17-hdha的羟基化产物，该羟基化产物具有511.8的母体-h(parent-h)m/z和413的片段m/z，这与一羟基化化合物29-羟基-34:6一致(图2b)。数据示出，化合物c34:6还被转化成类似于二羟基化dha衍生物npd1(10r,17s-二羟基-二十二碳-4z,7z,11e,13e,15z,19z-六烯酸)的延长产物，该延长产物具有527.8的母体-hm/z和206的片段m/z，这与npd1样二羟基化化合物22,29-二羟基-34:6一致(图2c)。图3.化合物的结构：(a)dha，(b)npd1，(c)c32:6，(d)c34:6，(e)化学合成的elv1-na，(f)化学合成的elv1-me，(g)化学合成的elv2-na，(f)化学合成的elv2-me。图4.(a)npd1样化合物对于os诱导的凋亡的细胞保护作用。通过测量由这些化合物对由氧化应激(os)诱导的细胞死亡的保护，在此图中示出的结果比较了长链多不饱和脂肪酸(vlc-pufa)、elovanoid类化合物elv1和elv2以及神经保护素d1(neuroprotectind1)(npd1)在15-lox-d1缺陷的人类视网膜色素上皮(rpe)细胞中的细胞保护能力。结果指示，与os(90％)相比，npd1提供最大保护(60％)，随后是elovanoid类化合物在中等水平(55％)，而vlc-pufa最小(50％)。(b)不同于dha，elovanoid前体保护15-lox-1缺陷的人类视网膜色素上皮细胞免受氧化应激条件。此实验清楚地示出，在氧化应激条件下的15-lox-d1细胞中，vlc-pufa、elovanoid前体32:6和34:6以及npd1保护免受细胞死亡。另一方面，dha不能这样做，因为15-lox-d1细胞缺少将dha转化成神经保护剂所需的酶。图5.(a)pd146176在arpe-19细胞中对于由os诱导的vlc-pufa抑制的凋亡的效果。此实验证明在应激条件下的arpe-19细胞中，15-脂氧合酶抑制剂pd146176对于vlc-pufa介导的抑制细胞死亡的效果。明显的是，与pd146176(22％)相比，当用5μm的15-lox-d1抑制剂处理应激的细胞时，32:6lcaf和34:6lcaf能够诱导相当量的神经保护(分别为55％和48％)。可以得出结论，由于pd146176是15-脂氧合酶的抑制剂，其可能通过在细胞内累积神经保护剂来保护应激的rpe细胞。(b)比较npd1、c32:6vlc-pufa和c34:6vlc-pufa对于氧化应激诱导的15-lox-1细胞的凋亡的细胞保护能力。此处示出在氧化应激的15-lox-1缺陷细胞系中，32:6vlc-pufa和34:6vlc-pufa连同npd1的神经保护的比较。在此条件下，相比于氧化应激(90％)，32:6lcaf和34:6lcaf能够诱导神经保护(分别为45％和40％)。(c)在氧化应激诱导的arpe-19细胞中，c32:6vlc-pufa和c34:6vlc-pufa的浓度依赖性细胞保护。此处示出了在os下的rpe细胞培养物中，由lcaf32:6和lcaf34:6诱导的细胞保护的浓度动力学(50nm-500nm)。结果指示，从32:6lcaf和34:6lcaf两者的50nm浓度开始存在细胞死亡的逐渐降低，在250nm存在非常良好的中间效果，并且在500nm存在最大效果。我们决定在随后的实验中使用32:6lcaf和34:6lcaf的250nm浓度。(d)来自本研究的活细胞和死细胞的选择的图像(对照，os，用c32:6处理)。图6.(a)vlc-pufa以及elovanoid类化合物elv1和elv2介导的对在应激下的arpe-19细胞中bid上调的效果。此图显示，通过蛋白质印迹分析的在氧化应激下培养中的rpe细胞中由vlc-pufa和elovanoid类化合物引起的bcl2家族bid的促凋亡蛋白(proapoptoticprotein)的下调。结果指示，如从该图明显的，被os上调的bid蛋白被elovanoid类化合物和vlc-pufa两者抑制。有趣的是看到elovanoid前体的钠盐比甲酯形式更有效。(b)在应激下的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elv1和elv2化合物介导bid的上调。此图示出bid下调的定量。图7.(a)在应激下的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elv1和elv2化合物介导bim的下调。在此图中已经类似于bid地测试bim，另一类bcl2家族，以证实我们以前的结果。类似于bid，在应激下的rpe细胞中，vlc-pufa和elovanoid类化合物保护以免被os上调bim。(b)在应激下的arpe-19细胞中，vlc-pufa和elovanoid类化合物介导对于bim下调的效果。此图示出bim下调的定量。图8.(a)在应激下的arpe-19细胞中，通过elovanoid类化合物elv1和elv2的bcl-xl-上调。bcl-xl是抗凋亡bcl2家族蛋白。如促凋亡蛋白bid和bim，在此图中，在os下的rpe细胞中测试elovaniod前体对抗凋亡蛋白bcl-xl的效果。结果示出，elovaniod前体能够上调在应激下的rpe细胞中的bcl-xl蛋白，这是与bid和bim相反的效果。(b)在应激下的lox-d细胞中，npd1、elv1和elv2对于bax表达的效果。在此图中测试促凋亡bax。明显的是，在os下的rpe细胞中，elovaniod前体下调通过os的bax上调，这与我们的抑制凋亡实验一致，如之前示出的。(c)在应激下的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elovanoid类化合物elv1和elv2介导对于bax上调的效果。在此实验中，在应激下的rpe细胞中，测试elovanoid前体连同vlc-pufa对bax蛋白的下调。图9.(a)在应激下的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elovanoid类化合物elv1和elv2介导对于bcl2上调的效果。在此实验中，在应激的rpe中，我们测试了elovanoid前体连同vlc-pufa对于bcl2上调的效果。(b)在lox-d细胞中，通过npd1、elv1和elv2的bcl2上调的定量。bcl2是bcl2家族蛋白的重要的抗凋亡蛋白。明显的是，在应激下的rpe细胞中，elovaniod前体上调bcl2蛋白。图10.(a)npd1以及vlc-pufac32:6和vlc-pufac34:6对介导arpe-19细胞中的sirt1的上调的效果。(b)通过npd1、c32:6和c34:6的sirt1上调的定量。sirt1(去乙酰化酶(sirtuin1))属于通过调节能量代谢、基因组稳定性以及耐应激性与热量限制有益结果和衰老相关的高度保守的蛋白质的家族。sirt1是在包括癌症、糖尿病、炎性紊乱以及神经退行性疾病或紊乱的若干疾病中的可能的治疗靶。elovanoid类化合物诱导细胞存活，包括在氧化应激(os)下在rpe细胞中，上调bcl2类的存活蛋白以及下调促凋亡的bad和bax。此图中的数据表明，当遭遇os时，elovanoid类化合物上调人类rpe细胞中的sirt1丰度。因此，显著的细胞存活发生。elovanoid类化合物的此靶可能与抵消与sirt1相关的若干疾病的后果相关。图11.200nm浓度的elovanoidelv2保护原代培养物中的神经元细胞免受nmda诱导的毒性(a)，而mk-801加强保护，如通过用于细胞生存力的mtt测定评估的(b)。在若干神经学疾病和神经退行性疾病例如中风、癫痫、癫痫持续状态、创伤性头部损伤等，以及眼科疾病例如青光眼中，发生过度的兴奋性神经递质谷氨酸的突触前释放。因此，用于将细胞外谷氨酸从星形胶质细胞和神经元除去的谷氨酸转运体被淹没(overwhelmed)，并且nmda型谷氨酸受体被过度活化。此受体是因此导致钙涌入突触后细胞的钙通道。总体现象被称为兴奋性中毒，其继而导致神经元损伤和细胞死亡。mk801是已知的此受体的阻断剂，此处用作对照。此图中的结果证明，当nmda以增加的浓度被添加至神经元培养物时，其导致细胞死亡，而使用elv2减少细胞死亡并且增加细胞生存力。这些数据支持使用elovanoid类化合物用于治疗包括nmda有关的兴奋性中毒的神经退行性疾病和状况，例如：缺血性中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病等。图12.在mcao(大脑中动脉闭塞)2小时之后的缺血性中风模型中，elovanoid类化合物elv2-na和elv2-me比dha和npd1活性更高。为了测试新颖的elovanoid类化合物，实验设计包括：在大鼠中，在两小时缺血性中风后的一小时将化合物注射到右脑室中(5μg/每只大鼠，icv)，并且此后在7天期间跟踪神经学行为(神经学评分)。简单地说，方案如下。注射通过手术植入的金属套管(alzet)进入到右侧脑室进行。两天后，借助于管腔内的尼龙丝将右侧大脑中动脉(mca)闭塞，持续2h(belayev等人，traslationalstrokeresearch，2010)。然后，一小时后，注射化合物，使其溶解在无菌脑脊液中。闭塞如下短暂地进行。将右颈总动脉通过在颈中的切口暴露并且从周围的组织分离。将远端颈外动脉和翼腭动脉系住。将4cm的涂覆有聚赖氨酸的3-0单丝尼龙缝线引入到颈内动脉和mca中。缝线位置通过使缝线从颈总动脉分叉前进20mm-22mm来确定。然后，允许将大鼠从麻醉中唤醒并且返回至其笼。中风损伤的程度通过在发生mcao后60分钟时每只大鼠的神经学评估来评估。没有展示高度对侧缺失(contralateraldeficit)的大鼠(评分，10-11)被排除在该研究之外。在mca闭塞2小时后，将大鼠再麻醉，再次插入温度探针并且除去管腔内缝线。颈部切口用丝缝线闭合，并且允许动物自由接触食物和水。这些结果示出，在局部缺血事件之后使用elovanoid类化合物产生显著的神经保护，这表明用于治疗缺血性中风和其他神经退行性疾病或紊乱的可能的治疗益处。钠盐elv2-na示出较强的效力，推测起来是因为其递送elv2的活性形式并且具有更直接的效果。预计甲酯elv2-me首先经由酯酶的作用被水解，并且其可以具有更延迟的效果，这可以对可持续的长期治疗有益。总的来说，这些数据展示elovanoid类化合物作为药学上可接受的盐(例如elv2-na)，或以前体药物的形式例如酯衍生物(例如elv2-me)，或作为含有可以具有直接的治疗效果和可持续的长期治疗效果两者的两种形式的组合的药物组合物的神经保护效果。图13.ω-3极长链-多不饱和脂肪酸(n3-vlc-pufa)的作用导致感光体细胞的存活、视网膜的保护以及视力损失的预防(nat.commun.2015；6:1-14)。每日，感光体外节(outersegment)使其尖端脱落，尖端继而被摄取并在在视网膜色素上皮细胞的吞噬-溶酶体体系中被消化。来自外节膜磷脂的ω-3脂肪酸被穿梭回至感光体的内节以再次被掺入到用于外节的膜生物起源(biogenesis)的磷脂中。因此，在被称为感光体外节再生的过程期间，存在此必需脂肪酸的再循环和保存。我们假定，rpe细胞中的vlc-pufa直接地或在经酶转化成羟基化衍生物之后，培养细胞的完整性和并且因此培养感光体。此图描绘当vlc-pufa通行通过肝细胞的内质网和过氧化酶体、感光体内节的内质网并且进入到感光体外节时，在这些分子的产生中的去饱和和延长步骤。延长步骤通过以红色突出的elovl4来催化。在来自脱落的感光体顶圆盘膜(photoreceptorapicaldiskmembrane)的dha(c22:6)和vlc-pufa的rpe恢复之后的是，将dha和vlc-pufa再循环回至感光体内节。详述在更详细地描述本公开内容之前，应理解，本公开内容不限于所描述的特定实施方案，并且因此当然可以变化。还应理解，本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，并且不意图是限制性的，因为本公开内容的范围将仅由所附权利要求来限定。在提供值的范围的情况下，应理解，在该范围的上限和下限之间的每一个中间值，至下限单位的十分之一(除非上下文另外清楚地指示)，以及在该陈述的范围中的任何其他陈述的值或中间值，被涵盖在本公开内容内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包含在较小范围中并且还被涵盖在本公开内容内，受制于陈述的范围中的任何特定排除的极限值。在陈述的范围包含所述极限值中的一个或两个的情况下，排除那些所包含的极限值中的任一个或两个的范围还被包括在本公开内容中。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管类似于或等效于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料还可以用于实践或测试本公开内容，但现在描述优选的方法和材料。本说明书中所引用的所有出版物和专利通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体地且单独地指示以通过引用并入，并且通过引用并入本文以公开和描述出版物关于其被引用的方法和/或材料。对任何出版物的引用都是针对其在申请日期之前的公开内容并且不应当解释为承认本公开内容由于现有公开内容而无权先于这种出版物。另外，所提供的公布日期可能不同于可能需要独立证实的实际公布日期。在阅读本公开内容时，如对于本领域的技术人员将明显的是，本文所描述和说明的单独的实施方案中的每个具有离散的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与任何其他若干实施方案的特征分离或组合，而不偏离本公开内容的范围或精神。任何陈述的方法可以以所陈述的事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序进行。除非另外指示，否则本公开内容的实施方案将采用医学技术、有机化学技术、生物化学技术、分子生物学技术、药理学技术、毒理学技术及类似技术，这些技术在本领域的技能内。文献中充分地解释了此类技术。必须注意，如本说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一个支撑物”包括多个支撑物。在本说明书中和在以下权利要求书中，将提及多种术语，除非明显是相反意图，否则这些术语应被定义为具有以下含义。如本文使用的，除非另外指定，否则以下术语具有归属于其的含义。在本公开内容中，“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包含(containing)”和“具有”及类似术语可以具有在美国专利法中归属于其的含义，并且可以意指“包括(includes)”、“包括(including)”及类似含义；当应用于由本公开内容所涵盖的方法和组合物时，“基本上由...组成(consistingessentiallyof)”或“基本上由...组成(consistsessentially)”或类似术语指的是如本文公开的组合物的组合物，但其可以包括另外的结构基团(structuralgroup)、组合物组分或方法步骤(或如上文讨论的其类似物或衍生物)。然而，与本文公开的对应的组合物或方法中的结构基团、组合物组分或方法步骤相比，此类另外的结构基团、组合物组分或方法步骤等不实质上影响组合物或方法的基本特性和新颖的特性。在描述各个实施方案之前，除非另外指示，否则提供并且应当使用以下定义。定义如本文使用的，如化学领域技术人员通常所理解的来使用命名烷基、烷氧基、羰基等。如本说明书中使用的，烷基基团可以包括包含多达约20个碳原子或1个至16个碳原子的直链的、支链的和环状的烷基基团，并且是直链或支链的。本文的示例性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基以及异己基。如本文使用的，低级烷基指的是具有从约1个或约2个碳至多达约6个碳的碳链。合适的烷基基团可以是饱和的或不饱和的。另外，烷基还可以被取代基在一个或更多个碳上取代一次或更多次，所述取代基选自由以下组成的组：c1-c15烷基、烯丙基(allyl)、丙二烯基、烯基、c3-c7杂环、芳基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、硫代、烷氧基、甲酰基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、磷酰基、磷酸酯(phosphonate)”、膦酰氨基(phosphonamido)、磺酰基、烷基磺酸酯(alkylsulfonate)、芳基磺酸酯以及磺酰胺。另外，烷基基团可以包含多达10个杂原子，在某些实施方案中，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或9个杂原子取代基。合适的杂原子包括氮、氧、硫以及磷。如本文使用的，“环烷基”指的是在某些实施方案中3个至10个碳原子、在其他实施方案中3个至6个碳原子的单环体系或多环体系。环烷基基团的环体系可以包括可以以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起的一个环或两个或更多个环。如本文使用的，“芳基”指的是包含从3个至16个碳原子的芳香族单环基团或多环基团。如在本说明书中使用的，芳基基团是可以包含多达10个杂原子、在某些实施方案中1个、2个、3个或4个杂原子的芳基基团。芳基基团还可以任选地被芳基基团或低级烷基基团取代一次或更多次(在某些实施方案中1次至3次或4次)，并且其还可以被稠合至其他芳基环或环烷基环。合适的芳基基团包括例如苯基基团、萘基基团、甲苯基基团、咪唑基基团、吡啶基基团、吡咯基基团、噻吩基基团、嘧啶基基团、噻唑基基团以及呋喃基基团。如本说明书中使用的，环被定义为具有多达20个原子，这些原子可以包括一个或更多个氮原子、氧原子、硫原子或磷原子，条件是环可以具有选自由以下组成的组的一个或更多个取代基：氢、烷基、烯丙基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、甲酰氨基、氰基、氧代、硫代、烷基硫代(alkylthio)、芳基硫代(arylthio)、酰基硫代(acylthio)、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、磷酰基、磷酸酯、膦酰氨基以及磺酰基，并且另外的条件是环还可以包含一个或更多个稠合的环，包括碳环、杂环、芳基环或杂芳基环。如本文使用的，烯基碳链和炔基碳链，如果没有指定，包含从2个至20个碳，或2个至16个碳，并且是直链的或支链的。在某些实施方案中，从2个至20个碳的烯基碳链包含1个至8个双键，并且在某些实施方案中，2个至16个碳的烯基碳链包含1个至5个双键。在某些实施方案中，从2个至20个碳的炔基碳链包含1个至8个三键，并且在某些实施方案中，2个至16个碳的炔基碳链包含1个至5个三键。如本文使用的，“杂芳基”指的是在某些实施方案中约5个至约15个成员的单环或多环的芳香族环体系，其中环体系中的原子中的一个或更多个(在一个实施方案中1个至3个)是杂原子，即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基基团可以任选地被稠合至苯环。杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-甲基吡咯基、喹啉基以及异喹啉基。如本文使用的，“杂环基”指的是在一个实施方案中3个至10个成员、在另一个实施方案中4个至7个成员、在另外的实施方案中5个至6个成员的单环或多环的非芳香族环体系，其中环体系中的原子中的一个或更多个(在某些实施方案中1个至3个)是杂原子，即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中杂原子是氮的实施方案中，氮任选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基取代，或氮可以被季铵化以形成铵基团，其中取代基如上文来选择。如本文使用的，“芳烷基”指的是其中烷基的氢原子中的一个被芳基基团替代的烷基基团。如本文使用的，“卤素(halo)”、“卤素(halogen)”或“卤化物”指的是f、cl、br或i。如本文使用的，“卤代烷基”指的是其中氢原子中的一个或更多个被卤素替代的烷基基团。此类基团包括但不限于氯甲基和三氟甲基。如本文使用的，“芳氧基”指的是ro-，其中r是芳基，包括低级芳基，例如苯基。如本文使用的，“酰基”指的是-cor基团，包括例如烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基，其全部可以任选地被取代。如本文使用的，“ω-3”、“ω-6”等指的是多不饱和脂肪酸或其衍生物的习惯命名，其中双键(c＝c)的位置是在从脂肪酸或脂肪酸衍生物的碳链末端(甲基端)开始计数的碳原子处。例如，“ω-3”意指从脂肪酸或脂肪酸衍生物的碳链末端开始的第三个碳原子。类似地，“ω-3”、“ω-6”等还指的是位于脂肪酸或脂肪酸衍生物的碳原子处的取代基例如羟基基团(oh)的位置，其中数字(例如，3、6等)是从脂肪酸或脂肪酸衍生物的碳链末端扩开始计数。如本文使用的，除非另外指示，否则任何保护基团和其他化合物的缩写与其一般用法、公认的缩写或iupac-iub生物化学命名法委员会(见，(1972)biochem.11:942-944)相一致。如本文使用的，其中在本公开内容的化合物的化学结构中示出具有末端羧基基团“-coor”，“r”意图指定共价地结合至羧基的基团，例如烷基基团。可选择地，羧基基团还意图具有负电荷如“-coo-”，并且r是阳离子，包括金属阳离子、铵阳离子及类似阳离子。如本文使用的，“受试者”是动物，通常是哺乳动物，包括人类，例如患者。如本文使用的，化合物的“药学上可接受的衍生物”包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。使用用于这样衍生的已知的方法，本领域技术人员可以容易地制备此类衍生物。产生的化合物可以被施用至动物或人类，而没有实质的毒性效果，并且产生的化合物是药学上活性的或是前药。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于n,n’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺、普鲁卡因、n-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾以及钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙以及镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；以及其他金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于矿物酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐以及富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、杂芳基酯、芳烷基酯、杂芳烷基酯、环烷基酯以及杂环基酯，酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸以及硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式c＝c(or)的衍生物，其中r是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式c＝c(oc(o)r)的衍生物，其中r是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或更多个溶剂分子或水分子或1个至约100个、或1个至约10个、或1个至约2个、3个或4个溶剂分子或水分子的络合物。如本文使用的，通过施用特定的化合物或药物组合物改善特定紊乱的症状指的是可以归因于组合物的施用或与组合物的施用相关的任何减轻，无论是永久的或暂时的、持久的或短暂的。如本文使用的术语“治疗有效量”指的是将在某种程度上缓解被治疗的疾病或状况的症状中的一种或更多种的被施用的组合物或药物组合物的实施方案的量，和/或将在某种程度上预防被治疗的受试者具有或有风险患有的状况或疾病的症状中的一种或更多种的量。如本文中可互换地使用的，“受试者”、“个体”或“患者”指的是脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地人类。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、类人猿、人类、耕畜(farmanimal)、役畜(sportanimal)以及宠物。术语“宠物”包括狗、猫、豚鼠、小鼠、大鼠、兔子、白鼬及类似宠物。术语耕畜包括马、绵羊、山羊、鸡、猪、牛、驴、美洲驼(llama)、羊驼、火鸡及类似动物。“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的稀释剂”、“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的佐剂”意指可用于制备通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上不合意或也不是在其他方面不合意的药物组合物的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂，并且包括对于兽医用途和/或人类药物用途是可接受的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。如在说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂”包括一种和更多种此类的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。如本文使用的，“药物组合物”或“药物制剂”意指涵盖适合用于向受试者例如哺乳动物特别是人类施用的组合物或药物组合物，并且指的是活性剂或活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂的组合，使得组合物适合用于体外、体外或离体的诊断用途、治疗用途或预防用途。通常，“药物组合物”是无菌的，并且优选地不含能够在受试者内引起不合意的应答的污染物(例如，药物组合物中的化合物是药物级别的)。药物组合物可以被设计用于经由许多不同的施用途径施用至需要其的受试者或患者，施用途径包括口服、静脉内、含服、直肠、肠胃外、腹膜内、真皮内、气管内、肌肉内、皮下、吸入及类似施用途径。术语“施用”指的是将本公开内容的组合物引入到受试者中。组合物的一种优选的施用途径是局部施用。然而，可以使用任何施用途径，例如口服、静脉内、皮下、腹膜、动脉内、吸入、阴道、直肠、鼻内、引入到脑脊液中或滴注到身体室(bodycompartment)中。如本文使用的，“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指的是为了战胜状况、疾病或紊乱的目的、以其中疾病或紊乱的症状中的一种或更多种被改善或以其他方式被有益地改变的任何方式对受试者的管理和护理。该术语意图包括患者正罹患的给定状况的全面治疗(fullspectrumoftreatment)，例如为了以下目的的活性化合物的施用：缓解或减轻症状或并发症；延迟状况、疾病或紊乱的进展；治愈或消除状况、疾病或紊乱；和/或预防状况、疾病或紊乱，其中“预防(preventing)”或“预防(prevention)”被理解为指的是为了阻碍状况、疾病或紊乱的发展的目的而对患者的管理和护理，并且包括施用活性化合物以预防或降低症状或并发症的发病的风险。待被治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类。治疗还涵盖本文组合物的任何药物用途，例如用于治疗如本文提供的疾病的用途。讨论炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病包括在全世界影响许多人的许多疾病。在大多数情况下，这些疾病和有关的状况和紊乱难以治疗，并且仍然是未满足的医疗需求。在本公开内容的范围内的炎性疾病包括其中稳态被异常的或失调的炎性应答破坏的急性和慢性紊乱。这些状况通过许多炎性因子来引发和介导，所述炎性因子包括氧化应激、趋化因子、细胞因子、血液/组织屏障破裂、自身免疫疾病、或涉及白细胞、单核细胞/巨噬细胞或实质细胞的其他状况，这些状况诱导过量的原细胞损伤、稳态介导物的的促炎性/破坏者。这些疾病在广泛范围的组织和器官中发生，并且当前通过抗炎剂例如皮质类固醇、非甾体抗炎药、tnf调节剂、cox-2抑制剂等来治疗。退行性疾病包括涉及导致功能的进行性损害的活的细胞和组织的进行性损失的状况，例如在例如处于骨关节炎的膝盖、髋关节或其他关节中的软骨的损失。其他退行性疾病涉及细胞和细胞间稳态扰乱，并且包括心脏疾病、动脉粥样硬化、癌症、糖尿病、肠道疾病、骨质疏松症、前列腺炎、类风湿性关节炎等。神经退行性疾病包括脑、视网膜、脊髓以及周围神经的主要疾病中的一些，由此细胞组织的进行性死亡导致受损的功能。这些是由于免疫或炎性紊乱和/或遗传性状况或衰老。它们包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、视网膜退行性疾病例如年龄相关黄斑变性、遗传性眼疾病例如色素性视网膜炎、青光眼等。视网膜退行性疾病是影响许多人的失明的主要病因。视网膜变性是由视网膜的感光体细胞的进行性和最终死亡引起的视网膜的劣化。常见的视网膜退行性疾病的实例包括色素性视网膜炎、年龄相关黄斑变性以及stargardt病。单独在美国，色素性视网膜炎就影响在50,000和100,000之间的人，并且在美国对于55岁或更老的那些人，黄斑变性是视力损失的主要病因，这影响大于1千万人。对于这些视网膜退行性疾病和其他视网膜退行性疾病，不存在有效的治疗。尽管在理解炎性疾病和退行性疾病的病理生理学方面取得进展，但涉及这些状况的引发和进展的详细的分子机制仍然了解很少。对于视网膜退行性疾病，涉及感光体细胞的进行性损失的详细的分子机制仍然是未知的，并且当今，可用的治疗不能有效地治疗这些主要的疾病并且预防视力损失。需要的是确保视网膜感光体细胞的存活的用于预防和治疗视网膜退行性疾病的方法。当今，可用的治疗不能有效治疗这些主要的疾病或减缓其重要功能的进行性受损。需要的是确保经历氧化应激或其他稳态破坏的重要细胞的存活的方法。因此，对于管理炎性疾病、神经炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病存在重要的治疗空间。本公开内容提供用于有效预防和治疗炎性疾病和退行性疾病(包括神经退行性疾病和视网膜退行性疾病)的化合物、组合物和方法。本公开内容是基于关于某些ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n3vlc-pufa)和有关的羟基化衍生物的关键保护作用的新的发现。特别地，本文描述用于通过诱导感光体的存活来保护视网膜的方法和化合物。本文描述的方法包括使用在视网膜色素上皮细胞和感光体两者中诱导存活信号的化合物。最近研究已经示出，某些多不饱和脂肪酸(pufa)被酶促地转化成在炎症和有关状况中起重要作用的生物活性衍生物。在这些中，值得注意的是包含22个碳的ω-3(n3)脂肪酸，包括二十碳五烯酸(epa或c20:5n3)(20个碳，5个双键，ω-3)、二十二碳五烯酸(dpa或c22:5n3)以及特别是二十二碳六烯酸(dha或c22:6n3)(22个碳，6个双键，ω-3)。这些pufa经由脂氧合酶型酶(lipoxygenase-typeenzyme)被转化成生物活性的羟基化pufa衍生物。在这些中,最重要的是在某些炎症有关的细胞中经由脂氧合酶(lo)(例如15-lo、12-lo)的作用产生的特定类型的羟基化衍生物，并且导致形成具有强效作用的一羟基化、二羟基化或三羟基化的pufa衍生物，所述强效作用包括抗炎作用、消炎(pro-resolving)作用、神经保护作用或组织保护作用，以及其他。例如，神经保护素d1(npd1)(在细胞中经由15-脂氧合酶(15-lo)的酶促作用从dha形成的二羟基衍生物)被示出具有定义的r/s和z/e立体化学结构(10r,17s-二羟基-二十二碳-4z,7z,11e,13e,15z,19z-六烯酸)和包括立体选择性强效抗炎生物活性、稳态恢复生物活性、消炎生物活性的独特的生物学概况(biologicalprofile)。npd1已经被示出调节神经炎症信号和蛋白质稳态(proteostasis)，并且促进神经再生、神经保护以及细胞存活。其他重要类型的ω-3脂肪酸是ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n3vlc-pufa或vlc-pufa)，其在包含延长酶的细胞中产生，所述延长酶使具有较小数目的碳的pufa延长成包含在24个至36个之间的碳的vlc-pufa。代表类型的vlc-pufa包括c32:6n3(32个碳，6个双键，ω-3)、c34:6n3、c32:5n3以及c34:5n3，它们通过延伸酶的作用特别是elovl4(极长链脂肪酸4的延长)在生物源上被衍生。这些脂肪酸还在包括鞘脂和磷脂的复合脂质中被酰化，特别是在磷脂酰胆碱的某些分子物质中。这些vlc-pufa被认为在膜组织中显示功能，并且其对健康的意义越来越被认识到。vlc-pufa的生物合成和生物学功能一直是许多近期研究的主题，这些研究已经在某些疾病中表明可能的作用。渐增的许多研究已经证明vlc-pufa在视网膜(中枢神经系统的组成部分)中的重要性。例如，常染色体显性stargardt样黄斑营养不良症(stgd3)，一种青少年发病的视网膜退行性疾病，由在elovl4基因的外显子6中的突变引起，所述突变导致不具有内质网(er)保留/恢复信号的截短的elovl4蛋白(关键的延长酶)，这导致vlc-pufa的生物合成的严重降低。相比于年龄匹配的对照眼睛供体，vlc-pufa的低视网膜水平和异常低的n3/n6比率还在年龄相关黄斑变性(amd)供体眼睛中发生。隐性elovl4突变显示类似具有严重的神经学表型的sjogren-larsson综合征(sls)的鱼鳞病(ichthyosis)、癫痫、智力迟钝(mentalretardation)以及痉挛性四肢瘫痪(spasticquadriplegia)的临床特征，这意味着vlc-pufa合成对于中枢神经系统和皮肤发育的意义。发现vlc-pufa掺入感光体外膜的磷脂中，并且被示出在感光体的寿命和它们的的突触功能和神经元连接性中起重要作用。因此，能够阻止感光体细胞的凋亡的基于vlc-pufa的生物活性衍生物可以为各种类型的视网膜退行性疾病(包括stargardt样黄斑营养不良症(stgd3)和x连锁青少年视网膜劈裂症(retinoschisis)(xlrs))提供治疗益处，x连锁青少年视网膜劈裂症是由rs1基因中的突变引起的遗传性早发性视网膜退行性疾病，该疾病是男性中的青少年黄斑变性的主要病因。此状况示出明显的感光体突触损伤，对此没有可用的治疗。虽然vlc-pufa引起渐增的关注，但其详细的生物学作用和功能意义仍然了解很少，并且其在医学中的可能的用途未曾被充分理解。特别地，vlc-pufa及其合成衍生物作为可能的治疗剂的详细的作用和可能的有益的用途仍然待确定。此外，vlc-pufa在视网膜和脑的炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病例如中风、阿尔茨海默病、孤独症谱系紊乱、精神分裂症、帕金森氏病中的可能的用途仍然待开发。评估vlc-pufa的结构、性质以及在其中已知vlc-pufa起主导作用的细胞和组织例如视网膜中的可能的效果。使用人类视网膜色素上皮(rpe)细胞进行实验，人类视网膜色素上皮(rpe)细胞是视网膜的神经外胚层衍生的有丝分裂后细胞，是中枢神经系统的组成部分。这些细胞富有许多机制以保护自身免受损伤并且保护其他细胞，特别是感光体的存活。这些细胞是人体中最有活性的吞噬细胞，对于感光体和视力的健康是重要的，并具有分泌神经营养因子和其他有益的物质的能力。在病理状况下，它们通过加工淀粉样前体蛋白和有助于形成类似于老年淀粉样斑块(senileamyloidplaque)的玻璃疣(drusen)来概括阿尔茨海默病的方面。因此，这些是包括于本公开内容的一些实验数据是用rpe细胞获得的原因。因此，本文提供的数据代表提供的化合物在其中已知产生或存在vlc-pufa的其他细胞和组织中的期望的活性。基于本文详细的数据，我们假定vlc-pufa在这些细胞的某些形式中表达，并且它们以旁分泌方式诱导这些细胞的保护性表型的表达。这些细胞出现在rpe和感光体之间、由免疫抑制性rpe信号和其他因子调节的免疫赦免的区域。存在逐渐增加的证据：vlc-pufa在某些细胞和组织中的存在的减少与退行性疾病、神经退行性疾病和视网膜退行性疾病相关，这与过度和持续的炎症环境有关。天然存在的vlc-pufa经由延长酶例如elovl4的作用被生物合成，elovl4从dha(其具有22个碳原子)开始每次添加两个碳，如在图13中概括的。因此，生物源上衍生的vlc-pufa仅包含在从24个至42个碳的范围内的偶数个碳。此类天然存在的vlc-pufa已经以游离酸的形式或作为哺乳动物组织中的细胞脂质的组分被检测到。由于在vlc-pufa的生物合成中需要延长酶，所以已知在自然界中不存在包含奇数个碳的vlc-pufa。本公开内容在以下假设上设想：这些vlc-pufa有关疾病的治疗干预可以通过提供模拟局部产生的vlc-pufa的结构和生物活性的药理学有效量的化合物来开发。虽然在细胞和组织中存在已经确定的若干vlc-pufa脂肪酸，但已经推测其生物学作用是由于这些天然产生的脂肪酸和对应的磷脂。在本公开内容中，我们首次描述具有类似于vlc-pufa的碳链的化合物，除了具有6个或5个c＝c键之外，所述化合物还包含一个或两个羟基基团。基于假设：此类型的化合物可以为vlc-pufa的保护性和神经保护性作用负责，我们力图确定在以其脂肪酸形式添加的vlc-pufa的存在下，其在培养物中的人类视网膜色素上皮细胞中的存在。如在图2中示出的，我们已经获得具有类似于dha衍生的17-羟基-dha和二羟基化合物npd1(10r,17s-二羟基-二十二碳-4z,7z,11e,13e,15z,19z-六烯酸)的分子结构的一羟基和二羟基vlc-pufa衍生物的形成的证据。考虑到非常小量(纳克)的vlc-pufa的这些羟基化衍生物，不可能确定其完整的结构和立体化学(r或s羟基基团，z或e双键)。此外，检测的化合物不从自然界中天然存在的组织来确定，而是从将人类细胞和vlc-pufa组合的人工实验的结果确定。因此，此时，提供的一羟基化和二羟基化的天然存在是未知的。提供的化合物不从天然来源获得，而是它们通过采用本领域已知的方法以可商购的材料开始来制备。提供的制备方法被设计成适合于vlc-pufa的独特的疏水性质，这明显不同于具有22个碳或更小的总碳数的化合物。提供的化合物是化学上改性的药学上可接受的衍生物，以增强其化学稳定性和生物学稳定性，并且使其能够在涉及药物递送的各种形式的治疗应用中使用。本公开内容不提供自然界中存在的形式的vlc-pufa，而是提供具有立体化学纯的结构并且被化学合成和改性以具有使其能够发挥药理学活性的另外的结构特征和性质的化合物。本公开内容还提供所提供的化合物的药理学上有效的组合物，所述组合物以可以达到靶细胞和组织的方式增强其被递送至受试者的能力。当前已知的是：(a)延长酶elvol4中的突变导致视网膜退行性疾病；(b)elovl4是参与将dha(c22:6)转化成vlc-pufa的关键酶；(c)将dha捕集到包含elovl4产物的视网膜细胞中所必要的蛋白质的基因消融(geneticablation)导致vlc-pufa的水平剧烈降低，因此视网膜变性；以及(d)氧化应激(os)与退行性疾病、神经退行性疾病和视网膜退行性疾病的早期阶段相关。虽然不希望受任何一种理论所束缚，但认为vlc-pufa或其内源产生的衍生物在神经元保护和存活中可以起直接作用，这可以为治疗炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的新的概念提供基础。本公开内容由本文公开的以下新的和未预料到的数据支持：(a)vlc-pufac32:6和vlc-pufac34:6在rpe细胞中保护免受os(图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10)。(b)通过vlc-pufa保护免受os不被15lox-1酶的抑制剂抑制(图5a)。由于15lox-1与dha转化成npd1相关，观察到的vlc-pufa的作用表明存在与其保护作用相关的不同的酶。(c)细胞衍生的羟基化衍生物(29-羟基-34:6和22,29-二羟基-34:6)可以在来自在培养物中的人类视网膜色素上皮细胞的vlc-pufa34:6的培养物中被检测到(图2)。(d)化学合成提供以钠盐或甲酯制备的本文分别称为elovanoid类化合物elv1和elv2的vlc-pufac32:6和vlc-pufac34:6的立体化学纯的二羟基化衍生物(图3)。(e)作为钠盐或甲酯的合成的elovanoid类化合物elv1和elv2呈现比有关的vlc-pufa更强效的抵抗os的活性(图4)。(f)elovanoid类化合物elv1和elv2的强效活性与bcl2家族bid(图6)、bim(图7)、bax(图8b)的促凋亡蛋白的强效下调相关联。(g)elovanoid类化合物elv1和elv2的强效活性与bcl2家族bcl-xl(图8a)和bcl2(图9)的抗凋亡蛋白的强效上调相关联。(h)vlc-pufac32:6和vlc-pufac34:6介导arpe-19细胞中sirt1的上调(图10)。(i)在原代培养物中，elovanoidelv2(作为钠盐或甲酯)强效地保护神经元细胞免受nmda诱导的毒性(图11)。(j)在缺血性中风的大鼠模型中，在大脑中动脉闭塞(mcao)2小时之后，合成的elovanoid类化合物elv2-na和elv2-me被示出在体内神经保护效果方面具有强效(图12)。两种elovanoid衍生物在体内都呈现比dha或npd1更强的效力，这表明用于治疗缺血性中风和其他神经退行性疾病或紊乱的显著的神经保护和可能的治疗益处。(k)elovanoidelv2(作为钠盐或甲酯)相对于docosanoid(dha，npd1)的较强的效力(图12)可能是由于不同的作用机制，增加其生物利用度的不同的代谢概况或由于其较长的脂肪酸长度和可能较强的疏水性和结构刚性引起的不同的定位(例如核膜中的细胞内受体)。(i)总之，上文以前未知的数据，包括elovanoid类化合物的结构和活性以及诸如elv1和elv2的elovanoid衍生物的强效的神经保护活性为本公开内容提供基础。由本公开内容提供的化合物和组合物能够使稳态恢复并且诱导经历氧化应激或其他稳态破坏的某些细胞的存活信号传导。本公开内容还提供所提供的化合物和组合物的使用方法，所提供的化合物和组合物包含极长链多不饱和脂肪酸的作为游离羧酸或其药学上可接受的盐或作为其对应的酯或其他前药衍生物的羟基化衍生物。所提供的化合物可以通过调整本领域已知的方法以可商购的材料开始来容易地制备。如通过elovanoid衍生物elv1和elv2例示的，所提供的化合物的生物活性归因于其通过进入细胞中和/或通过作用于膜结合受体处达到靶向人类细胞并且发挥其生物作用的能力。可选择地，所提供的化合物可以经由细胞内受体(例如，核膜)起作用，并且因此这些化合物将通过影响关键的信号传导事件来具体地起作用。包含所提供的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物的施用使稳态平衡恢复并且促进对于保持正常功能必要的某些细胞的存活。所提供的化合物、组合物和方法可以被用于炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的预防性治疗和治疗性治疗。本公开内容通过模拟内在的细胞应答/器官应答的特异性生物学以获得效力、选择性、无副作用以及维持的生物活性，靶向这些状况的开始和早期进展的关键步骤。在检查以下附图、详述和实施例之后，本公开内容的其他组合物、化合物、方法、特征和优点对于本领域的普通技术人员将是明显的，或将变得明显。意图所有这样的另外的组合物、化合物、方法、特征和优点都被包括在本描述中，并且是在本公开内容的范围内。化合物本文描述了基于极长链多不饱和脂肪酸及其羟基化衍生物的化合物和组合物。在某些实施方案中，所提供的化合物和组合物是基于具有一般结构a或b的化合物，其中n是选自由0至19组成的组的数字，并且化合物是羧酸或其药学上可接受的盐。结构a的化合物是基于极长链多不饱和脂肪酸，其在碳链中具有总计23个至42个碳原子以及在位置ω-3(omega-3)、ω-6、ω-9、ω-12、ω-15和ω-18处开始的6个交替的顺式-碳-碳双键。结构b的化合物是基于极长链多不饱和脂肪酸，其在碳链中具有总计23个至42个碳原子以及优选地在位置ω-3(omega-3)、ω-6、ω-9、ω-12和ω-15处开始的5个交替的顺式-碳-碳双键。在优选的实施方案中，n是选自由0至13组成的组的数字。在另外优选的实施方案中，n是选自1、3、5、7、9、11或13的数字，并且脂肪酸包含总计24个、26个、28个、30个、32个、34个或36个碳原子。在其他优选的实施方案中，n是选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组的数字，并且脂肪酸包含总计23个、25个、27个、19个、31个、33个或35个碳原子。在其他实施方案中，本公开内容提供化合物，该化合物是一般结构c或d的极长链多不饱和脂肪酸的羧基衍生物，其中n是选自由0至19组成的组的数字，并且羧基衍生物是酯或药学上可接受的盐，其中r基团选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子(iminiumcation)或金属阳离子。结构c的化合物是在碳链中具有总计23个至42个碳原子以及优选地在位置ω-3(omega-3)、ω-6、ω-9、ω-12、ω-15和ω-18处开始的6个交替的顺式-碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的酯衍生物。结构d的化合物是在碳链中具有总计24个至42个碳原子以及优选地在位置ω-3(omega-3)、ω-6、ω-9、ω-12和ω-15处开始的5个交替的顺式-碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的羧基衍生物。在优选的实施方案中，n是选自由0至13组成的组的数字。在另外优选的实施方案中，n是选自1、3、5、7、9、11或13的数字，并且脂肪酸包含总计24个、26个、28个、30个、32个、34个或36个碳原子。在其他优选的实施方案中，n是选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组的数字，并且脂肪酸包含总计23个、25个、27个、19个、31个、33个或35个碳原子。在某些优选的实施方案中，r基团是甲基或乙基或金属阳离子，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供通式c的化合物，其中：n是选自由零、1、3、5、7、9、11或13组成的组的数字，其中脂肪酸链包含总计24个、26个、28个、30个、32个、34个或36个碳原子；并且如本文和在本公开内容的其他结构中使用的，本公开内容的化合物被示出具有末端羧基基团“-coor”，“r”意图指定共价地结合至羧基的基团，例如烷基基团。可选择地，羧基基团还意图具有负电荷如“-coo-”，并且r是阳离子，包括金属阳离子、铵阳离子及类似阳离子。r选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。在某些优选的实施方案中，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在某些优选的实施方案中，r基团是甲基或乙基或金属阳离子，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在另外优选的实施方案中，本公开内容提供通式c的化合物，其中：n是9或11，其中脂肪酸链包含总计32个或34个碳原子；并且r选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。在某些优选的实施方案中，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在其他优选的实施方案中，羧基衍生物是甘油衍生的磷脂的部分，其中r是可以包含另外的多不饱和脂肪酸的甘油磷脂，如在结构e和结构f中例示的。在其他实施方案中，所提供的化合物具有g或h的一般结构，其中n是选自由0至19组成的组的数字，并且羧酸酯/盐r基团选自由酯或药学上可接受的盐组成的组，其中r基团选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。结构g的化合物是在碳链中具有总计从23个至42个碳原子、在位置ω-6处具有羟基基团以及具有在位置ω-3、ω-7、ω-9、ω-12、ω-15和ω-18处开始的6个碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的一羟基化衍生物。结构h的化合物是在碳链中具有总计从23个至42个碳原子、在位置ω-6处具有羟基基团以及具有在位置ω-3、ω-7、ω-9、ω-12和ω-15处开始的5个碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的一羟基化衍生物。在优选的实施方案中，n是选自由1至13组成的组的数字。在另外优选的实施方案中，n是选自1、3、5、7、9、11或13的数字，并且脂肪酸包含总计24个、26个、28个、30个、32个、34个或36个碳原子。在其他优选的实施方案中，n是选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组的数字，并且脂肪酸包含总计23个、25个、27个、19个、31个、33个或35个碳原子。如本文和在本公开内容的其他结构中使用的，本公开内容的化合物被示出具有末端羧基基团“-coor”，“r”意图指定共价地结合至羧基的基团，例如烷基基团。可选择地，羧基基团还意图具有负电荷如“-coo-”，并且r是阳离子，包括金属阳离子、铵阳离子及类似阳离子。r选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。在某些优选的实施方案中，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在某些优选的实施方案中，r基团是甲基或乙基或金属阳离子，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供通式g或通式h的化合物，其中：n是9或11，并且脂肪酸链包含总计32个或34个碳原子。在某些优选的实施方案中，所提供的化合物g和h主要是一种对映异构体，该对映异构体在具有羟基基团的碳处具有定义的(s)或(r)手性。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供选自由具有以下结构的i、j、k或l组成的组的化合物，其中n是9或11，并且脂肪酸链包含总计32个或34个碳原子，并且r基团是甲基或乙基或金属阳离子，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子或钙阳离子组成的组。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供化合物(s,16z,19z,22z,25z,27e,31z)-29-羟基三十四碳-16,19,22,25,27,31-六烯酸(or＝oh)、其钠盐(or＝ona)或其甲酯(or＝ome)在其他实施方案中，所提供的化合物具有m或n的一般结构，其中n是选自由0至19组成的组的数字，并且羧酸酯/盐r基团选自由酯或药学上可接受的盐组成的组，其中r基团选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。结构m的化合物是在碳链中具有总计从23个至42个碳原子、在位置ω-6和ω-13处具有两个羟基基团以及在位置ω-3、ω-7、ω-9、ω-11、ω-15和ω-18处具有6个碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的二羟基化衍生物。结构n的化合物是在碳链中具有总计从23个至42个碳原子、在位置ω-6和ω-13处具有两个羟基基团以及在位置ω-3、ω-7、ω-9、ω-11和ω-15处具有5个碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的二羟基化衍生物。在优选的实施方案中，n是选自由1至13组成的组的数字。在另外优选的实施方案中，n是选自1、3、5、7、9、11或13的数字，并且脂肪酸包含总计24个、26个、28个、30个、32个、34个或36个碳原子。在其他优选的实施方案中，n是选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组的数字，并且脂肪酸包含总计23个、25个、27个、19个、31个、33个或35个碳原子。如本文和在本公开内容的其他结构中使用的，本公开内容的化合物被示出具有末端羧基基团“-coor”，“r”意图指定共价地结合至羧基的基团，例如烷基基团。可选择地，羧基基团还意图具有负电荷如“-coo-”，并且r是阳离子，包括金属阳离子、铵阳离子及类似阳离子。r选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。在某些优选的实施方案中，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在某些优选的实施方案中，r基团是甲基或乙基或金属阳离子，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供通式m或通式n的化合物，其中：n是9或11，并且脂肪酸链包含总计32个或34个碳原子。在优选的实施方案中，本公开内容提供选自由具有以下结构的o、p、q、r、s、t、u或v组成的组的化合物，其中n是9或11，并且脂肪酸链包含总计32个或34个碳原子，并且r基团是甲基或乙基或金属阳离子，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供选自由以下组成的组的化合物：(14z,17z,20r,21e,23e,25z,27s,29z)-20,27-二羟基三十二碳-14,17,21,23,25,29-六烯酸；(14z,17z,20r,21e,23e,25z,27s,29z)-20,27-二羟基三十二碳-14,17,21,23,25,29-六烯酸钠；(14z,17z,20r,21e,23e,25z,27s,29z)-20,27-二羟基三十二碳-14,17,21,23,25,29-六烯酸甲酯；(16z,19z,22r,23e,25e,27z,29s,31z)-22,29-二羟基三十四碳-16,19,23,25,27,31-六烯酸；(16z,19z,22r,23e,25e,27z,29s,31z)-22,29-二羟基三十四碳-16,19,23,25,27,31-六烯酸钠；或(16z,19z,22r,23e,25e,27z,29s,31z)-22,29-二羟基三十四碳-16,19,23,25,27,31-六烯酸甲酯，这些化合物具有以下结构：在其他实施方案中，所提供的化合物具有w或y的一般结构，其中n是选自由0至19组成的组的数字，并且羧酸酯/盐r基团选自由酯或药学上可接受的盐组成的组，其中r基团选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。结构m的化合物是在碳链中具有总计从23个至42个碳原子、在位置ω-6和ω-13处具有两个羟基基团以及在位置ω-3、ω-7、ω-9、ω-11、ω-15和ω-18处具有6个碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的二羟基化衍生物。结构n的化合物是在碳链中具有总计从23个至42个碳原子、在位置ω-6和ω-13处具有两个羟基基团以及在位置ω-3、ω-7、ω-9、ω-11和ω-15处具有5个碳-碳双键的极长链多不饱和脂肪酸的二羟基化衍生物。在优选的实施方案中，n是选自由1至13组成的组的数字。在另外优选的实施方案中，n是选自1、3、5、7、9、11或13的数字，并且脂肪酸包含总计24个、26个、28个、30个、32个、34个或36个碳原子。在其他优选的实施方案中，n是选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组的数字，并且脂肪酸包含总计23个、25个、27个、19个、31个、33个或35个碳原子。r选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或阳离子，阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。在某些优选的实施方案中，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在某些优选的实施方案中，r基团是甲基或乙基或金属阳离子，金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子或钙阳离子组成的组。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供通式w或通式y的化合物，其中：n是9或11，并且脂肪酸链包含总计32个或34个碳原子。在示例性优选的实施方案中，本公开内容提供选自由化合物x或化合物z组成的组的化合物，其中r是甲基或钠：所提供的化合物的制备方法和制造方法由本公开内容提供的化合物可以从容易可得的起始材料来制备。例如，一般结构m的化合物的合成可以根据以下一般方案1来制备，该一般方案1例示此类型的所提供的化合物的制备方法和制造方法。方案1示出用于类型o的化合物的立体控制全合成的详细方法，其中n是9，并且脂肪酸链包含总计32个碳原子，并且r基团是甲基或钠阳离子。特别地，方案1示出以十五碳-14-炔酸甲酯(化合物4)开始合成化合物elv1-me和elv1-na。通过以十七碳-16-炔酸酯开始，此工艺提供化合物elv2-me和elv2-na。elv1和elv2的炔基前体，即13a、13b、15a和15b也在本公开内容中的所提供的化合物x和z之中。方案1提供用于制备所提供的化合物的关键试剂和条件，该制备通过采用对于此类型的反应是典型的反应条件进行。用于疾病的治疗的药物组合物在其他实施方案中，本公开内容提供药物组合物的制剂，所述药物组合物包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的一种或更多种本文提供的化合物或其盐。所提供的组合物包含一种或更多种本文提供的化合物或其盐，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂。化合物优选地被配制成合适的药物制品，例如用于口服施用、含服施用、鼻内施用、阴道施用、直肠施用、眼用施用的溶液、悬浮液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂或酏剂；或呈用于肠胃外施用的无菌溶液或悬浮液；以及透皮贴剂制品和干粉吸入剂。所提供的制剂可以是呈滴剂例如滴眼剂的形式，并且药物制剂还可以包含用于治疗眼病的已知的剂。通常，使用本领域熟知的技术和程序(见例如，anselintroductiontopharmaceuticaldosageforms,第四版1985,126)，将上文描述的化合物配制成药物组合物。本公开内容的优选的实施方案提供包含所提供的化合物的各种形式的药物组合物，所提供的化合物作为游离的羧酸或其药学上可接受的盐或作为其对应的酯或其磷脂衍生物。在其他优选的实施方案中，本公开内容提供包含所提供的化合物的药物组合物，所提供的化合物包含在位于极长链多不饱和脂肪酸的ω-3至ω-18之间的位置处的一个或两个羟基基团，极长链多不饱和脂肪酸作为游离的羧酸或其药学上可接受的盐，或作为其对应的酯。在所提供的组合物中，使有效浓度的一种或更多种化合物或药学上可接受的衍生物与合适的药物载体或媒介物混合。在配制之前，化合物可以被衍生为对应的盐、酯、烯醇醚或烯醇酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药，如上文描述的。化合物在组合物中的浓度对于在施用之后递送治疗、预防或改善疾病、紊乱或状况的症状中的一种或更多种的量是有效的。如本文描述的，组合物可以通过调整本领域已知的方法来容易地制备。组合物可以是药物制剂的组分。药物制剂还可以包含用于治疗炎性疾病或退行性疾病(包括神经退行性疾病)的已知的剂。所提供的组合物可以用作脂肪酸的前药前体(pro-drugprecursor)，并且可以在定位于疾病的部位之后被转化成游离的脂肪酸。本公开内容还提供用于治疗疾病或状况的包装的组合物或药物组合物。由本公开内容提供的其他的包装的组合物或药物组合物还包括标记(indicia)，所述标记包括以下中的至少一种：用于使用组合物治疗疾病或状况的使用说明。试剂盒还可以包含用于将上文列出的组分的各种组合施用至宿主的本领域已知的合适的缓冲剂和试剂。药物制剂本公开内容的实施方案包括如本文确定的组合物或药物组合物，并且可以与一种或更多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂一起配制。此外，本公开内容的实施方案包括与一种或更多种药学上可接受的辅助物质一起配制的组合物或药物组合物。特别地，组合物或药物组合物可以与一种或更多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂一起配制，以提供本公开内容的组合物的实施方案。许多药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。药学上可接受的赋形剂已经在多种出版物中被充分地描述，包括例如a.gennaro(2000)“remington:thescienceandpracticeofpharmacy,”第20版,lippincott,williams和wilkins；pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(1999)h.c.ansel等人编辑，第7版,lippincott,williams和wilkins；以及handbookofpharmaceuticalexcipients(2000)a.h.kibbe等人编辑，第3版amer.pharmaceuticalassoc。药学上可接受的赋形剂例如媒介物、佐剂、载体或稀释剂对于公众是容易地可得的。此外，药学上可接受的辅助物质例如ph调节剂和缓冲剂、张度调节剂(tonicityadjustingagent)、稳定剂、湿润剂及类似物质对于公众是容易可得的。在本公开内容的实施方案中，使用能够产生期望的效果的任何手段，组合物或药物组合物可以被施用至受试者。因此，组合物或药物组合物可以并入用于治疗性施用的各种制剂中。例如，组合物或药物组合物可以通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂组合被配制成药物组合物，并且可以配制成呈固体形式、半固体形式、液体形式或气体形式的制品，例如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂以及气雾剂。用于组合物或药物组合物的合适的赋形剂媒介物是例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇或类似物及其组合。此外，如有需要，媒介物可以包含少量的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂或ph缓冲剂。制备此类剂型的方法是已知的，或在考虑本公开内容之后对本领域技术人员将是明显的。见例如，remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pennsylvania,第17版,1985。在任何情况下，待被施用的组合物或制剂将包含足以在被治疗的受试者中实现期望的状态的一定量的组合物或药物组合物。本公开内容的组合物可以包括包含缓释基质(sustainedreleasematrix)或控释基质(controlledreleasematrix)的组合物。此外，本公开内容的实施方案可以与使用缓释制剂的其他治疗结合使用。如本文使用的，缓释基质是由材料(通常为聚合物)制成的基质，该基质是通过基于酶或基于酸的水解或通过溶解可降解的。在插入到身体中之后，基质通过酶和体液起作用。缓释基质合意地选自生物相容性材料，例如脂质体、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酐、聚(原酸)酯(poly(ortho)ester)、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸例如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯丙烯(polyvinylpropylene)、聚乙烯吡咯烷酮以及有机硅。例证性可生物降解的基质包括聚丙交酯基质、聚乙交酯基质以及聚丙交酯共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)基质。在另一个实施方案中，本公开内容的药物组合物(以及组合组合物(combinationcomposition))可以以控释系统被递送。例如，可以使用静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他施用模式来施用组合物或药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(sefton(1987).crccrit.ref.biomed.eng.14:201；buchwald等人(1980).surgery88:507；saudek等人(1989).n.engl.j.med.321:574)。在另一个实施方案中，使用聚合物材料。在又一个实施方案中，控释系统被放置成靠近治疗靶，从而仅需要全身性剂量的一部分。在又一个实施方案中，控释系统被放置成靠近治疗靶，从而仅需要全身性的一部分。其他控释系统在langer(1990).science249:1527-1533的综述中被讨论。在另一个实施方案中，本公开内容的组合物(以及组合组合物单独地或一起)包括通过以下形成的组合物：将本文描述的组合物或药物组合物浸渍到吸收性材料(absorptivematerial)例如缝线、绷带和纱布中，或涂覆到固相材料例如手术钉(surgicalstaple)、拉链和导管的表面上以递送组合物。鉴于本公开内容，此类型的其他递送系统对于本领域技术人员将是容易地明显的。在另一个实施方案中，本公开内容的组合物或药物组合物(以及组合组合物单独地或一起)可以是延迟释放制剂(delayed-releaseformulation)的部分。延迟释放剂量制剂可以如在标准参考文献中描述的来制备，例如“pharmaceuticaldosageformtablets”,liberman等人编辑(newyork,marceldekker,inc.,1989),“remington–thescienceandpracticeofpharmacy”,第20版,lippincottwilliams和wilkins,baltimore,md,2000以及“pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems”,第6版,ansel等人(media,pa:williams和wilkins,1995)。这些参考文献提供关于用于制备片剂和胶囊的赋形剂、材料、设备和工艺的信息以及关于片剂、胶囊和粒剂的延迟释放剂型的信息。这些参考文献提供关于用于制备片剂和胶囊的载体、材料、设备和工艺的信息以及关于片剂、胶囊和粒剂的延迟释放剂型的信息。组合物或药物组合物的实施方案可以以一种或更多种剂量被施用至受试者。技术人员将容易理解，剂量水平可以作为施用的特定的组合物或药物组合物、症状的严重程度以及受试者对副作用的易感性的函数而变化。给定的化合物的优选的剂量是由本领域技术人员通过多种手段可容易确定的。在实施方案中，施用组合物或药物组合物的多种剂量。组合物或药物组合物的施用频率可以取决于多种因素中的任一种而变化，例如，症状的严重程度及类似因素。例如，在实施方案中，组合物或药物组合物可以每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每日(qd)、一天两次(qid)、一天三次(tid)或一天四次被施用。如上文所讨论的，在实施方案中，组合物或药物组合物在1天至10天的时间段内一天被施用1次至4次。组合物或药物组合物类似物的施用持续时间例如组合物或药物组合物被施用的时间段，可以取决于多种因素中的任一种而变化，例如患者应答等。例如，组合地或单独地组合物或药物组合物，可以在约一天至一周、约一天至两周的时间段内被施用。在治疗状况或疾病中可以是有效的本公开内容的组合物和药物组合物的量可以通过标准临床技术来确定。此外，可以任选地采用体外测定或体内测定以帮助确定最优剂量范围。待被采用的精确剂量还可以取决于施用途径，并且可以根据医师的判断和每名患者的情况来决定。施用途径本公开内容的实施方案提供用于使用适合用于药物递送的任何可用的方法和途径将活性剂施用至受试者(例如，人类)的方法和组合物，可用的方法和途径包括体内方法和离体方法以及全身性施用途径和局部施用途径。施用途径包括鼻内施用途径、肌肉内施用途径、气管内施用途径、皮下施用途径、真皮内施用途径、局部应用施用途径、静脉内施用途径、直肠施用途径、鼻内施用途径、口服施用途径、以及其他肠内和肠胃外施用途径。如有需要，施用途径可以被组合或调节，这取决于剂和/或期望的效果。活性剂可以以单剂量或以多剂量来施用。vlc-pufa及其生物源衍生物在细胞中形成，并且不是人类饮食的组分。本文提供的新颖化合物的可能的施用途径将包括口服施用和肠胃外施用，包括玻璃体内注射到眼睛中和视网膜下注射到眼睛中以绕过肠吸收、肠-肝屏障和血液-眼睛屏障。所提供的制剂可以以滴剂的形式例如滴眼剂或用于治疗眼病的任何其他惯常方法被递送。不同于吸入施用的肠胃外施用途径包括但不限于局部途径、透皮途径、皮下途径、肌肉内途径、眼眶内途径、囊内途径、脊柱内途径、胸骨内途径以及静脉内途径，即不同于通过消化道的任何施用途径。可以进行肠胃外施用以实现组合物的全身性递送或局部递送。在期望全身性递送的情况下，施用通常涉及药物制品的侵入性或全身性吸收的局部施用或粘膜施用。在实施方案中，组合物或药物组合物还可以通过肠内施用被递送至受试者。肠内施用途径包括但不限于口服递送和直肠(例如，使用栓剂)递送。组合物或药物组合物通过皮肤或粘膜的施用方法包括但不限于合适的药物制品的局部应用、透皮传输(transdermaltransmission)、注射以及表皮施用。对于透皮传输，吸收促进剂或离子电渗疗法(iontophoresis)是合适的方法。可以使用可商购的“贴剂”来实现离子电渗传输(iontophoretictransmission)，该贴剂经由电脉冲将其产品连续地递送穿过未破损的皮肤持续若干天或更长的时间段。疾病、紊乱或状况的治疗方法本文描述了用于治疗和保护器官或组织免于氧化应激的作用或与持续性炎性状况或进行性退行性疾病(包括神经退行性疾病)相关的其他稳态破坏的方法和组合物。所提供的化合物、组合物和方法可以被用于疾病、紊乱或状况的预防性治疗和治疗性治疗。可以用所提供的组合物和方法治疗的疾病的清单包括但不限于炎性疾病、退行性疾病(包括神经退行性疾病)，包括但不限于以下：(a)炎性疾病，所述炎性疾病包括稳态被异常的或失调的炎性应答破坏的急性和慢性紊乱。这些疾病通过许多炎性因子引发和介导，所述炎性因子包括氧化应激、趋化因子、细胞因子、血液屏障/组织屏障的破裂、自身免疫疾病或涉及白细胞、单核细胞/巨噬细胞或实质细胞的其他状况，这些状况诱导过量的原细胞损伤、稳态介导物的促炎性/破坏者。这些疾病在范围广泛的组织和器官中发生，并且目前通过抗炎剂例如皮质类固醇、非甾体抗炎药、tnf调节剂、cox-2抑制剂等来治疗。代表性实例包括但不限于：类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、癌症、糖尿病、肠道疾病、前列腺炎、缺血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、多发性硬化症、孤独症、精神分裂症、抑郁症、创伤性脑损伤、癫痫持续状态、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、视网膜退行性疾病、年龄相关黄斑变性、遗传性视网膜退行性疾病、stargardt样黄斑营养不良症、x连锁青少年视网膜劈裂症、围手术期缺氧、色素性视网膜炎、青光眼等。(b)退行性疾病，所述退行性疾病包括涉及导致功能的进行性损害的重要细胞和重要组织的进行性损失的状况，例如骨关节炎中的例如膝盖、髋关节或其他关节中的软骨的损失。其他退行性疾病涉及细胞和细胞间稳态扰动，并且包括心脏疾病、动脉粥样硬化、癌症、糖尿病、肠道疾病、骨质疏松症、前列腺炎、类风湿性关节炎等。(c)神经退行性疾病，所述神经退行性疾病包括脑、视网膜、脊髓以及周围神经的主要疾病中的某些，由此细胞组织的进行性死亡导致受损伤的功能。这些是由于免疫紊乱或炎性紊乱和/或由于遗传性状况或老化。这些疾病包括缺血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、癫痫、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、视网膜退行性疾病例如年龄相关黄斑变性、遗传性眼病例如色素性视网膜炎、青光眼等。(d)视网膜退行性疾病，所述视网膜退行性疾病是影响许多人的失明的主要病因，并且包括由视网膜的感光体细胞的进行性和最终死亡引起的视网膜的劣化。常见的视网膜退行性疾病的实例包括但不限于：色素性视网膜炎、年龄相关黄斑变性、遗传性视网膜退行性疾病、stargardt样黄斑营养不良症、x连锁青少年视网膜劈裂症、围手术期缺氧、青光眼等。所提供的化合物、组合物和方法还可以被用于诱导去乙酰化酶1(sirtuin1)(sirt1)的增加的表达，以及用于治疗可以受益于sirt1的增加的表达的疾病和状况。去乙酰化酶1(sirt1)属于与老化、能量代谢的调节、基因组稳定性、耐应激性、阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病相关的高度保守的蛋白质家族。去乙酰化酶1在包括癌症、糖尿病、炎性紊乱以及神经退行性疾病的许多疾病中是主要的治疗靶，这些疾病中的所有可以用所提供的化合物、组合物和方法来治疗。本文还描述了用于治疗和保护眼睛的视网膜的方法和组合物。具体地，本文描述了用于治疗和保护眼睛的视网膜色素上皮细胞和感光体的方法。通常，如本文描述的组合物以任何优选的施用模式被施用至受试者。此类模式包括以滴眼剂。本文描述的方法和组合物可以被用于治疗受试者的患病的眼睛。例如，疾病可以是视网膜疾病，例如视网膜变性。在这种情况下，可以防止或延迟视网膜变性。特别适合于如本文描述的方法和组合物的眼病包括年龄相关黄斑变性、色素性视网膜炎以及stargardt病。本文描述的方法和组合物可以促进视网膜中感光体的存活。本文描述的方法和组合物可以诱导信号传导通路，该信号传导通路增强对眼睛特异性的细胞中的细胞存活，对眼睛特异性的细胞为例如视网膜色素上皮细胞和感光体。虽然结合实施例和对应的文字以及附图来描述本公开内容的实施方案，但不意图将本公开内容限于在这些描述中的实施方案。相反，意图覆盖包括在本公开内容的实施方案的精神和范围内的所有可选方案、修改和等效物。实施例实施例1在细胞中形成羟基化的vlc-pufa的证据，如在图1中假定的并且如在图2中证明的。n3vlc-pufa(1)生物转化成一羟基化衍生物2和二羟基化衍生物3证明vlc-pufa产生具有类似于从其他ω-3pufa例如dha获得的那些的结构的羟基化衍生物的能力。2的优选的结构是2a和2b，而3的优选的结构是3a和3b。虽然这些新的发现不证明化合物2或化合物3天然存在于生命系统中，但它们为提供的化合物及其生物学活性提供设计原理，如在本公开内容中提供的。细胞衍生的羟化衍生物2和3从在培养物中的人类视网膜色素上皮细胞获得。将人类视网膜色素上皮细胞(自发地转化的arpe-19细胞)或原代人类视网膜色素上皮细胞(hrpe)在12小时-16小时期间用34:6n3(100nm)温育，并且然后收集培养基，萃取脂质并且进行lc-ms/ms。结果表明，具有495.5的m/z(图2a)的c34:6产生类似于一羟基化dha衍生物17-hdha的羟基化产物，所述羟基化产物具有511.8的母体-hm/z和413的片段m/z，与一羟基化合物29-羟基-34:6一致(图2b)。数据示出，化合物c34:6还被转化成类似于二羟基化dha衍生物npd1(10r,17s-二羟基-二十二碳-4z,7z,11e,13e,15z,19z-六烯酸)的延长产物，所述延长产物具有527.8的母体-hm/z和206的片段m/z，与npd1-样二羟基化合物22,29-二羟基-34:6一致(图2c)。无法确定一羟基化合物和二羟基化合物的立体化学，但推测其与衍生自dha的那些相同。实施例2代表性实验使用人类视网膜色素上皮(rpe)细胞，其是视网膜的神经外胚层衍生的有丝分裂后细胞，是中枢神经系统的主要部分。这些细胞富有许多机制以保护自身免受损伤并且保护其他细胞，特别是感光体的存活。这些细胞是人体最活跃的吞噬细胞，对于感光体和视力的健康至关重要，并具有分泌神经营养因子和其他有益的物质的能力。在病理状况下，它们通过处理淀粉样前体蛋白并且有助于形成类似于老年性淀粉样斑块的玻璃疣来概括阿尔兹海默病的方面。因此，这些是用rpe细胞获得被包括在本公开内容中的实验数据的一些原因。因此，本文提供的数据代表提供的化合物在其中已知产生或存在vlc-pufa的其他细胞和组织中的期望的活性。在氧化应激诱导的arpe-19细胞中通过32.6vlc-pufa和34.6vlc-pufa的细胞保护的证据，如在以下中详述的(图4)：(a)npd1样化合物对于os诱导的凋亡的细胞保护作用。通过测量由这些化合物对氧化应激(os)诱导的细胞死亡的保护，在此图中示出的结果比较了在缺少15-lox-d1的人类视网膜色素上皮(rpe)细胞中的极长链多不饱和脂肪酸(vlc-pufa)、elovanoid类化合物elv1和elv2以及神经保护素d1(npd1)的细胞保护能力。结果指示，与os(90％)相比，npd1提供最大保护(60％)，随后是elovanoid在中等水平(55％)，而vlc-pufa最小(50％)。(b)不同于dha，elovanoid前体保护缺少15-lox-1的人类视网膜色素上皮细胞免受氧化应激条件。此实验清楚地示出，在15-lox-d1细胞中在氧化应激条件下，vlc-pufa、elovanoid前体32:6和34:6以及npd1保护免受细胞死亡。另一方面，dha不能这样做，因为15-lox-d1细胞缺少将dha转化成神经保护剂所需的酶。实施例3图5-(a)在arlc-19细胞中，pd146176对于vlc-pufa抑制由os诱导的凋亡的效果。此实验证明15-脂氧合酶抑制剂pd146176对vlc-pufa介导的应激条件下arpe-19细胞的细胞死亡的抑制的效果。明显的是，与pd146176(22％)相比，当用5μm的15-lox-d1抑制剂处理应激的细胞时，32:6lcaf和34:6lcaf能够诱导相当量(分别为55％和48％)的神经保护。可以得出结论，由于pd146176是15-脂氧合酶的抑制剂，其可能通过在细胞内累积神经保护剂来保护应激的rpe细胞。(b)比较npd1、c32:6vlc-pufa和c34:6vlc-pufa对于氧化应激诱导的15-lox-1细胞的凋亡的细胞保护能力。此处示出，在氧化应激的15-lox-1缺陷细胞系中，32:6vlc-pufa和34:6vlc-pufa连同npd1的神经保护的比较。在此条件下，相比于氧化应激(90％)，32:6vlc-pufa和34:6vlc-pufa能够诱导神经保护(分别为45％和40％)。(c)在氧化应激诱导的arpe-19细胞中，c32:6vlc-pufa和c34:6vlc-pufa的浓度依赖性细胞保护。此处示出，在os的rpe细胞培养物中，由vlc-pufa32:6和vlc-pufa34:6诱导的细胞保护的浓度动力学(50nm-500nm)。结果指示，从32:6vlc-pufa和34:6vlc-pufa两者的50nm浓度开始，存在细胞死亡的逐渐降低，在250nm存在非常良好的中间效果，而在500nm存在最大效果。我们决定在随后的实验中使用32:6vlc-pufa和34:6vlc-pufa的250nm浓度。(d)来自本研究的活细胞和死细胞的选择的图像(对照，os，用c32:6处理)。实施例4图6-(a)vlc-pufa以及elovanoid类化合物elv1和elv2介导对应激的arpe-19细胞中bid上调的效果。此图显示，通过蛋白质印迹分析的在氧化应激下在培养物中的rpe细胞中vlc-pufa和elovanoid类化合物引起的bcl2家族bid的促凋亡蛋白(proapoptoticprotein)的下调。结果指示，如从该图明显的，被os上调的bid蛋白被elovanoid和vlc-pufa两者抑制。有趣的是看到elovanoid前体的钠盐比甲酯形式更有效。(b)在应激的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elv1和elv2化合物介导bid的上调。此图示出bid下调的定量。实施例5图7-a)在应激的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elv1和elv2化合物介导bim的上调。在此图中已经如bid一样测试bcl2家族的另一类，bim，以证实我们以前的结果。类似于bid，在应激的rpe细胞中，vlc-pufa和elovanoid类化合物保护bim被os上调。(b)在应激的arpe-19细胞中，vlc-pufa和elovanoid类化合物介导对于bim上调的效果。此图示出bim下调的定量。实施例6图8-(a)在应激的arpe-19细胞中，elovanoid类化合物elv1和elv2引起的bcl-xl-上调。bcl-xl是抗凋亡bcl2家族蛋白。如促凋亡蛋白bid和bim，在此图中，在os的rpe细胞中测试elovaniod前体对抗凋亡蛋白bcl-xl的效果。结果示出，elovaniod前体能够上调应激的rpe细胞中的bcl-xl蛋白，这与bid和bim的效果相反。(b)在应激的lox-d细胞中，npd1、elv1和elv2对于bax表达的效果。在此图中测试促凋亡bax。明显的是，在os的rpe细胞中，elovaniod前体下调被os上调的bax，这与我们的凋亡实验的抑制一致，如之前示出的。(c)在应激的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elovanoid类化合物elv1和elv2介导对于bax上调的作用。在此实验中，在应激的rpe细胞中，测试elovanoid前体连同vlc-pufa对bax蛋白的下调。实施例7图9-(a)在应激的arpe-19细胞中，vlc-pufa以及elovanoid类化合物elv1和elv2介导对于bcl2上调的作用。在此实验中，我们在应激的rpe中测试了elovanoid前体连同vlc-pufa对blc2上调的效果。(b)在lox-d细胞中npd1、elv1和elv2对bcl2上调的定量。bcl2是bcl2家族蛋白中重要的抗凋亡蛋白。明显的是，在应激的rpe细胞中，elovaniod前体上调bcl2蛋白。实施例8图10-(a)npd1以及vlc-pufac32:6和vlc-pufac34:6在介导arpe-19细胞中的sirt1的上调中的效果。(b)sirt1被npd1、c32:6和c34:6的上调的定量。sirt1(sirtuin1)属于通过调节能量代谢、基因组稳定性以及耐应激性与热限制有益结果和衰老连接的高度保守的蛋白质的家族。sirt1是在包括癌症、糖尿病、炎性紊乱以及神经退行性疾病或紊乱的若干疾病中的可能的治疗靶。elovanoid类化合物诱导细胞存活，包括在氧化应激(os)的rpe细胞中，上调bcl2类的存活蛋白以及下调促细胞凋亡的bad和bax。此图中的数据表明，当面临os时，elovanoid类化合物上调人类rpe细胞中的sirt1丰度。因此，显著的细胞存活发生。elovanoid的此靶可能与抵消与sirt1相关的若干疾病的后果相关。实施例9图11-在原代培养物中，200nm浓度的elovanoidelv2保护原代培养物中的神经元细胞免受nmda诱导的毒性(a)，而mk-801加强保护，如通过用于细胞生存力的mtt测定评估的(b)。在若干神经学疾病和神经退行性疾病例如中风、癫痫、癫痫持续状态、创伤性头部损伤等，以及眼科疾病例如青光眼中，发生过度的兴奋性神经递质谷氨酸的突触前释放。因此，起将细胞外谷氨酸从星形胶质细胞和神经元除去的作用的谷氨酸转运蛋白被淹没，并且nmda型谷氨酸受体被过度活化。因此此受体是导致钙涌入突触后细胞的钙通道。总体现象被称为兴奋性毒性，其继而导致神经元损伤和细胞死亡。mk801是已知的此受体的阻断剂，此处用作对照。此图中的结果证明，当nmda以增加的浓度被添加至神经元培养物时，其导致细胞死亡，而使用elv2减少细胞死亡并且增加细胞生存力。这些数据支持使用elovanoid类化合物用于治疗涉及nmda有关的兴奋性毒性的神经退行性疾病和状况，例如：缺血性中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病等。实施例10图12-在缺血性中风模型中，在mcao(中脑闭塞)2小时之后，elovanoid类化合物elv2-na和elv2-me比dha和npd1活性更高。为了测试新的elovanoid类化合物，实验设计包括：将化合物注射到右脑室中(5μg/每只大鼠，icv)，在大鼠中，两小时缺血性中风后的一小时和其后在7天期间遵循神经学行为(神经学评分)。简单地说，方案如下。注射通过手术移植的金属套管(alzet)进入到右侧脑室进行。两天后，借助于管腔内的尼龙细丝将右侧中脑动脉(mca)闭塞持续2h(belayev等人，traslationalstrokeresearch，2010)。然后，一小时后，将注射化合物使其溶解在无菌脑脊液中。闭塞如下短暂地进行。将右颈总动脉通过在颈中的切口暴露并且从周围的组织分离。将远端颈外动脉和翼腭动脉系住。将4-cm的涂覆有聚赖氨酸的3-0单丝尼龙缝线引入到颈内动脉和mca中。缝线位置通过使缝线从颈总动脉分叉前进20mm-22mm来确定。然后，允许大鼠从麻醉中唤醒并且返回至其笼。中风损伤的程度通过在发生mcao后60分钟时每只大鼠的神经学评估来评估。没有展示高度对侧缺失(contralateraldeficit)的大鼠(评分，10-11)被排除在该研究之外。在mca闭塞2小时后，将大鼠再麻醉，再次插入温度探针并且除去管腔内缝线。颈部切口用丝缝线闭合，并且允许动物自由接触食物和水。这些结果示出，在局部缺血事件之后使用elovanoid类化合物产生显著的神经保护，这表明用于治疗缺血性中风和其他神经退行性疾病或紊乱的可能的治疗益处。钠盐elv2-na示出较强的效力，推测起来因为其递送elv2的活性形式并且具有更直接的效果。预计甲酯elv2-me首先经由酯酶的作用被水解，并且其可以具有更延迟的效果，这可以对可持续的长期治疗有益。总的来说，这些数据展示elovanoid类化合物作为药学上可接受的盐(例如elv2-na)，或以前体药物的形式例如酯衍生物(例如elv2-me)，或作为含有可以具有快速和可持续的长期治疗效果两者的两种形式的组合的药物组合物的神经保护效果。参考文献bazanng.neuroprotectind1(npd1)：adha-derivedmediatorthatprotectsbrainandretinaagainstcellinjury-inducedoxidativestress.brainpathology.2005；15(2)：159-66.bazanng，eadytn，khoutoroval，atkinskd，hongs，luy，zhangc，junb，obenausa，fredmang，zhum，winklerjw，petasisna，serhancn，belayevl.novelaspirin-triggeredneuroprotectind1attenuatescerebralischemicinjuryafterexperimentalstroke.expneurol.2012；236(1)：122-30.bazanng，molinamf，gordonwc.docosahexaenoicacidsignalolipidomicsinnutrition：significanceinaging，neuroinflammation，maculardegeneration，alzheimer′s，andotherneurodegenerativediseases.annualreviewofnutrition，2011；31(1)：321-51.bennettld，brushrs，chanm，lydicta，reesek，reidge，busikjv，elliottmh，andersonre.effectofreducedretinalvlc-pufaonrodandconephotoreceptorsretinalvlc-pufainrodandconephotoreceptors.investigativeophthalmology&visualscience.2014；55(5)：3150-7.brushrs，tranj-ta，henrykr，mcclellanme，elliottmh，mandalmna.retinalsphingolipidsandtheirvery-long-chainfattyacid-containingspecies.investigativeophthalmology&visualscience.2010；51(9)：4422-31.harkewiczr，duh，tongz，alkurayah，bedellm，sunw，wangx，hsuy-h，esteve-ruddj，hughesg，suz，zhangm，lopesvs，mo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