本发明涉及一种用于制备源自3-羟基环戊基乙酸的化合物的方法并且还涉及源自3-羟基环戊基乙酸的化合物及源自3-羟基环戊基乙酸的化合物用于促进皮肤脱屑和/或刺激表皮再生和/或抵抗皮肤老化的用途。本发明还涉及组合物，特别是美容组合物，其可用于促进皮肤脱屑和/或刺激表皮再生和/或抵抗内源性和/或外源性皮肤老化。
背景技术：
脱屑是一种与构成皮肤上层的表皮正在不断地再生的事实相关的自然现象。表皮由数层细胞构成，最深层是由未分化的细胞构成的基底层。随着时间推移，这些细胞将分化并迁移至表皮表面，同时构成其各层，直到它们在表皮表面处形成角质细胞，所述角质细胞是呈通过脱屑而去除的死细胞。这种在表面处的损失通过来自基底层的细胞向表皮表面迁移来补偿。皮肤不断地再生。强制去除角质层加速了再生并且使得可以抵抗老化。
同时，这些细胞继续其分化，分化的最后阶段是角质细胞。事实上这些细胞是构成表皮终极层(即最外层，也被称为角质层)的死细胞。
由内源性或外源性因素引起的皮肤老化导致出现皱纹和细纹、发展成伴随出现色素斑的饱经风霜的面容的皮肤发黄、造成丧失弹性、柔滑和紧实度的弹性蛋白和胶原纤维的组织破坏或者出现毛细管扩张。
这些老化痕迹中的一些更特别与内源性或生理老化相关，即与年龄或时间生物学老化相关的“正常”老化，而这些老化痕迹中的其它老化痕迹对外源性老化更具特异性，即通常由环境导致的老化；更具体地这是由于暴露于太阳、光或任何其它辐射导致的光老化。
本发明聚焦于内源性或生理老化，并且还聚焦于外源性老化。
内源性老化导致的皮肤变化是涉及内源性因子的遗传程序化衰老的结果。这种内源性老化特别导致皮肤细胞再生缓慢，这本质上反映为出现有害的临床改变，诸如皮下脂肪组织减少和出现细小皱纹或细纹，和反映为组织病理学改变，诸如弹性纤维的数量和厚度增加、弹性组织膜的垂直纤维丢失以及在该弹性组织细胞中出现大量不规则的成纤维细胞。
相反，外源性老化导致临床改变(诸如粗皱纹和形成松弛的棕色皮肤)以及组织病理学改变(诸如弹性物质在上真皮中过量累积以及胶原纤维变性)。
本领域已知各种意在抵抗皮肤老化的试剂。
例如，专利us-a-4603146描述了视黄酸及其衍生物在美容组合物中的出于抵抗皮肤老化目的的用途。
此外，许多专利和公布(参见例如申请ep-a-413528)以及还有许多商业美容组合物教导了α-羟基酸(诸如乳酸、乙醇酸或还有柠檬酸)用于治疗皮肤老化的用途。
最后，已知β-羟基酸并且更特别是水杨酸及还有其衍生物的脱屑性能(参见文献wo-a-93/10756和us-a-4767750)。
所有这些化合物通过促进脱屑具有对抗皮肤老化的作用，即去除位于表皮的角质层的表面处的死细胞。这种“脱屑”性能也通常被错误地称为去角质性能。
然而，这些现有技术化合物也具有副作用，所述副作用包括令使用者感到不悦的刺痛、紧绷、发热和发红。
也从申请ep1333021中获知包含茉莉酸衍生物的美容组合物或药物组合物及这些衍生物用于促进皮肤脱屑和/或刺激表皮再生和/或抵抗皮肤老化的用途。
根据本发明的方法使得能够合成源自3-羟基环戊基乙酸的新型化合物；其使得能够合成呈现极大结构多样性的化合物家族，该结构多样性不能借助现有技术方法所用的试剂获得，特别是通过使用申请ep1333021合成中所用的茉莉酸甲酯获得。
此外，根据本发明的方法是环境友好的方法，其遵循绿色化学的原则，在所述原则中可提及的是有限数量的步骤、使用尽可能少的原子、使用对环境具有有限影响的可再生的溶剂以及使废物最少化，更特别地是步骤a)和步骤b)在同一反应器中进行的情况下。
此外，借助于根据本发明的方法合成的化合物在促进皮肤脱屑和/或刺激表皮再生方面具有令人满意的性能。
此外，可用作抗老化剂的根据本发明的化合物具有至少与现有技术化合物的作用一样有效的作用，但不具有它们的缺点。
技术实现要素：
因此，本发明的目的是提供一种用于从丙烯醛、炔烃和丙二酸酯衍生物合成源自3-羟基环戊基乙酸的化合物的新型方法。这种合成方法使得可以获得广泛的化合物家族，其中的一些从未被描述。
本发明的目的也是克服现有技术化合物的缺点并且提供能够促进皮肤脱屑和/或刺激表皮再生的新型化合物，使用所述化合物不导致令使用者不悦的刺痛、紧绷、发热或发红。
因此，根据第一方面，本发明涉及用于制备式(i)化合物以及其光学异构体、非对映异构体和/或相应的盐的方法：
其中，r1表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，
r2表示选自以下的基团：
-任选被1至3个可相同或不同的选自-or31、-nr31r41、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有1至12个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团，其中r31和r41彼此独立地表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团；
-基团-ar-r22，其中ar是选自苯基或吡啶基基团的芳香基核且r22表示芳香基核ar的取代基，选自氢、-or'、-no2、卤素、-nh2、-cf3和-r'，其中r'表示氢原子、含有1至6个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团或苯基基团；
-基团-r23-ph，其中r23表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个不相邻的氧原子间断的含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团，ph表示苯基基团；
-基团-r24-nh-r34，其中r24表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个氧原子间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团；r34表示取代基-coor'或任选被nh、o或s基团间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，其中r'表示含有1至6个碳原子的氢原子、直链、支链或环状的饱和烃基基团，诸如叔丁基基团或苯基基团；
-基团-co-o-r25，其中r25表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团；
在所述方法中进行以下步骤：
a)1,4加成式r2c≡ch的炔烃至丙烯醛，其中r2如上式(i)所定义；
b)通过分子内加氢酰化环化在步骤a)结束时获得的产物；
c)1,4加成丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2r0)至从步骤b)产生的环戊烯酮，对于丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2r0)，当在式(i)中r1是氢原子时，则-r0是-ch2ph，当在式(i)中r1不是氢原子时，则r0是r1；
d)在步骤c)中获得的产物的还原和脱羧。
根据第二方面，本发明涉及式(i)化合物的用于促进皮肤脱屑和/或刺激表皮再生和/或抵抗皮肤老化的用途，其中r1和r2如上所定义，其中排除r2是戊基基团且r1是氢原子或甲基基团的式(i)化合物。
根据其又一个方面，本发明涉及式(i)化合物以及其光学异构体、非对映异构体和/或相应的盐：
其中，r1表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，
r2表示选自以下的基团：
-任选被1至3个可相同或不同的选自-or31、-nr31r41、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有1至12个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团，其中r31和r41彼此独立地表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团，其中排除r2是戊基基团且r1是氢原子或甲基基团的式(i)化合物；
-基团-ar-r22，其中ar是选自苯基或吡啶基基团的芳香基核且r22表示选自氢、-or'、-no2、卤素、-nh2、-cf3和-r'的取代基，其中r'表示氢原子、含有1至6个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团或者苯基基团；
-基团-r23-ph，其中r23表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个不相邻的氧原子间断的含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团，ph表示苯基基团；排除以下化合物：
-基团-r24-nh-r34，其中r24表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个氧原子间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团；r34表示取代基-coor'或任选被nh、o或s基团间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，其中r'表示氢原子、含有1至6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团或者苯基基团；
-基团-co-o-r25，其中r25表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，排除以下化合物：
根据本发明可使用的盐特别选自碱金属盐或碱土金属盐，诸如钠盐、钾盐或钙盐，或者也可选自锌盐、镁盐或锶盐、有机胺盐，诸如天然氨基酸，特别是赖氨酸和精氨酸，或季铵盐。
本发明还涉及包含根据本发明的式(i)化合物的组合物，特别是美容组合物。
在阅读下文的详述和实施例之后将更清晰地理解本发明。
详述
术语“含有1至12个碳原子的烃基基团”意在指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烃基基团。
术语“卤素原子”意在指选自f、cl、br和i的原子。
本发明涉及一种用于从丙烯醛、炔烃和丙二酸酯衍生物合成源自3-羟基环戊基乙酸的化合物的新型方法，在所述方法中进行以下步骤：
a)1,4加成式r2c≡ch的炔烃至丙烯醛，其中r2如上式(i)所定义；
b)通过分子内加氢酰化环化在步骤a)结束时获得的产物；
c)1,4加成丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2r0)至从步骤b)产生的环戊烯酮，对于丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2r0)，当在式(i)中r1是氢原子时，则-r0是-ch2ph，当在式(i)中r1不是氢原子时，则r0是r1；
d)在步骤c)中获得的产物的还原和脱羧。
根据本发明的方法特别是环境友好的，其遵循绿色化学的原则：有限数量的步骤、使用尽可能少的原子以使消耗的资源最少化、使用催化量而非化学计量量的一些试剂、使用对环境具有有限影响的可再生的溶剂以及使废物最少化，更特别地是步骤a)和步骤b)在同一反应器中联系在一起的情况下。
此外，起始物质、特别是丙烯醛可容易获得。
该方法的特征在于整个合成途径非常直接且其使用丙烯醛作为起始材料用于炔烃的1,4加成，可是丙烯醛是“难”以使用的底物，因为其非常不稳定且非常具有反应性：其倾向于聚合。
此外，操作条件且特别是pd(oac)2/pme3催化体系的确使得可能相对于丙烯醛的降解促进1,4加成。
该方法概述于以下方案1中：
方案1
步骤a)
在步骤a)中，进行式r2c≡ch的真正的炔烃至丙烯醛的1,4加成。将炔烃和丙烯醛在水中或者在有机溶剂中或者在至少两种混溶性或不混溶性溶剂的混合物中、特别是在催化剂存在下加热至30℃至140℃、优选100至120℃的温度。优选地，溶剂是水、丙酮、甲苯/水混合物或甲苯/丙酮混合物。
更特别地，将丙烯醛和炔烃r2c≡ch在以范围为0.001当量(equiv.)至0.5当量范围的催化量引入的被称为mt-a的过渡金属的存在下在30℃-140℃在有机溶剂中加热5min至24h的时间段，所述有机溶剂优选为至少两种选自以下的混溶性或不混溶性溶剂的混合物：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚、二氯甲烷和乙腈。
优选地，在钯络合物或者铑络合物的催化剂存在下进行步骤a)，该钯络合物任选与膦组合，该钯络合物特别选自pd(oac)2、pd(tfa)2、pd(opiv)2、pdcl2和pd2dba3，该铑络合物任选与膦组合。
过渡金属mt-a还可为与膦组合的铑络合物。
有利地，将钯络合物与膦诸如pme3、pph3、p(n-bu)3或pcy3组合。
特别优选地，以催化量引入的过渡金属是与三甲基膦组合的钯络合物。优选地，催化剂是pd(oac)2且膦是pme3。它们有利地以1/3的pd(oac)2/pme3摩尔比使用。
根据一个变型，优选通过在范围为40℃至140℃的温度处在甲苯中加热范围为0.001当量至0.1当量的量的pd(oac)2和范围为0.001当量至0.3当量的量的pme3持续2min至60min的时间段来形成催化剂。
根据一个变型，在选自甲苯、苯、水、甲醇、丙酮、甲基乙基酮、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚、二氯甲烷和乙腈的两种溶剂的混合物中、有利地在甲苯和更具极性的溶剂(诸如水、甲醇、丙酮或乙腈)的混合物中进行反应。
特别优选地，在甲苯和水的混合物或者甲苯和丙酮的混合物中进行反应。
在反应结束时，将反应混合物在诸如二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯的有机溶剂中稀释，并分离各相。用相同的有机溶剂萃取水相例如3次，并将有机相合并、经mgso4干燥并减压浓缩。
在反应结束时，获得的产物可任选地在进行步骤b)之前分离。
在本发明的一个优选的变型中，在相同的反应器中进行步骤a)和步骤b)，而不分离由步骤a)产生的中间体。根据该变型，甚至更优选地，在相同的溶剂体系中进行步骤a)和步骤b)。
可替选地，如果需要分离步骤a)的反应产物(中间体a)，则可根据常见方法(诸如硅胶柱色谱)纯化残余物。
步骤b)
在步骤b)中，进行分子内加氢酰化，从而导致由步骤a)产生的产物环化。在步骤b)结束时，获得环戊烯酮。
将由步骤a)产生的产物中间体a在有机溶剂中在催化剂存在下加热至40℃至140℃的温度。
将由步骤a)产生的加合物在被称为mt-b的过渡金属的存在下加热至40℃-140℃，所述过渡金属与步骤a中所用的过渡金属相同或不同并且以优选范围为0.001当量至0.5当量的催化量引入在至少一种溶剂中，优选持续5min至24h的时间段。有利地，该溶剂选自甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚、二氯甲烷和乙腈。
优选地，以催化量引入的过渡金属[mt-b]是与膦组合的钯络合物、与膦组合的铑络合物、与膦组合的钌络合物或与膦组合的铱络合物。
特别优选地，以催化量引入的过渡金属是与选自以下的膦组合的铑络合物：双齿膦，诸如亚乙基双(二苯基膦)(dppe)、1,4-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、1,4-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1,1′-联二萘-2,2′-二基)双(二苯基膦)(binap)和2,2′-双(二对甲苯基膦基)-1,1′-联萘基(tol-binap)。这种铑-催化的分子内加氢酰化反应的条件特别描述于tanaka和fu中(j.am.chem.soc.2001,123,11492)。
根据一个特定的实施方式，将铑络合物[rh(dppe)]2(bf4)2(0.001当量至0.5当量)和中间体a(1当量)在惰性气氛下溶解于诸如水、甲苯、二氯甲烷、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚、甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮或乙腈的溶剂中。将反应混合物在18℃和150℃之间的温度处搅拌5min至72h的时间段。在恢复至环境温度后，添加乙腈并减压蒸发掉溶剂。根据诸如蒸馏和硅胶柱状色谱的常见方法纯化残余物。由此获得式b的环戊烯酮。
步骤c)
在步骤c)中，进行丙二酸酯衍生物m至由步骤b)产生的式b的环戊烯酮的1,4加成。将丙二酸酯衍生物在有机溶剂中用强碱处理，然后使其与环戊烯酮接触。
更特别地，将丙二酸酯衍生物m在至少一种有机溶剂中用强碱处理5min至24h的时间段，所述有机溶剂优选地选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚或二氯甲烷，然后使其与由步骤b)产生的环戊烯酮接触。
优选地，强碱是二乙醇镁、叔丁醇钾、甲醇钠或二异丙基氨基锂。
优选地，溶剂是甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、叔丁醇或thf。
根据本发明的一个优选的实施方式，将1当量的丙二酸酯ch2(co2ch2ph)(co2r0)溶解于优选n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、thf或二乙醚的有机溶剂中。
然后将范围为1当量至10当量的量的丙二酸酯m在-78℃至30℃的温度处用范围为1当量至5当量的量的强碱处理，所述强碱优选选自二乙醇镁、叔丁醇钾、甲醇钠或二异丙基氨基锂。
将反应混合物搅拌5min至120min的时间段，然后逐滴加入预先溶解于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b。
将反应混合物搅拌5分钟至24h的时间段，然后冷却至-30至0℃范围内的温度。将过量的碱通过添加饱和nh4cl水溶液中和，并将加合物c使用诸如二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯的有机溶剂萃取1至4次。将有机相合并、经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过诸如硅胶柱色谱的常见方法纯化以分离中间体c。
步骤d)
在步骤d)中，同时进行中间体c的还原和脱羧。使中间体c在氢化催化剂的存在下在至少一种有机溶剂中与氢化物供体接触。然后将反应混合物加热至在50℃和200℃之间的温度，优选在100℃和200℃之间的温度。
使由步骤c)产生的加合物c在以范围为0.001当量至0.5当量的催化量引入的被称为mt-d的氢化催化剂的存在下在至少一种溶剂中与氢化物供体接触5min至24h的时间段，所述溶剂优选地选自甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚、二氯甲烷和乙腈。然后将反应混合物在50℃和200℃之间的温度在高压釜中加热，持续5min至24小时的时间段。
优选地，氢化物供体是氢气(dihydrogen)或环己烷，并且溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚和二氯甲烷。
优选地，氢化催化剂基于至少一种选自钯、钌、铱和铑的金属。特别优选地，氢化催化剂是钯碳。
根据本发明的一个优选的实施方式，将预先溶解于诸如甲醇、乙醇、异丙基、thf、me-thf、二乙醚、二异丙醚或二氯甲烷的有机溶剂中的中间体c在18℃和100℃之间的温度在氢气气氛下在氢化催化剂(诸如钯碳)的存在下搅拌5min至24h的时间段。然后经过通过氩气流去除氢并将混合物加热至50℃和180℃之间的温度。在恢复至环境温度后，在硅藻土上滤掉氢化催化剂。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以分离化合物(i)。
根据本发明的方法使得能够特别地以一般方式获得下文所述的化合物，和还能够获得根据本发明的新型化合物的优选家族和下文所述的新型单独化合物、以及其光学异构体、非对映异构体和相应的盐。
根据本发明的方法有利地使得能够获得r1是氢或乙基基团、r2如上所定义的式(i)化合物。
根据本发明的方法使得特别能够获得式(i)化合物及其盐、异构体和溶剂化物，对于所述式(i)化合物，r1表示氢原子或含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团(诸如乙基基团)且r2是任选被1或2个可相同或不同的选自-or31、nr31r41、coor31和卤素的基团取代的含有1至12个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团，其中r31和r41彼此独立地表示氢原子或含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团。
根据本发明的方法使得特别可以获得下表1中呈现的以下化合物。
表1
以及其光学异构体、非对映异构体和/或相应的盐。
根据本发明的制备方法还使得特别能够获得在说明书剩余部分中呈现的所有变型中描述的化合物。
本发明还涉及至少一种式(i)化合物以及其光学异构体、非对映异构体和/或相应的盐的用于促进皮肤脱屑、刺激表皮再生、抵抗皮肤老化痕迹、改善肤色的光泽和/或平滑面部皮肤的美容用途，
其中，r1和r2如上所述，
其中，排除当r2是戊基基团时、r1是氢原子或甲基基团的式(i)化合物。
更特别地，本发明涉及至少一种式(i)化合物或其光学异构体、非对映异构体和/或相应的盐的用于促进皮肤脱屑、刺激表皮再生、抵抗皮肤老化痕迹、改善肤色的光泽和/或平滑面部皮肤的美容用途，
其中，r1表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，
r2表示选自以下的基团：
-任选被1至3个可相同或不同的选自-or31、-nr31r41、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有1至12个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团，其中r31和r41彼此独立地表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团；
-基团-ar-r22，其中ar是选自苯基或吡啶基基团的芳香基核且r22表示选自氢、-or'、-no2、卤素、-nh2、-cf3和-r'的取代基，其中r'表示氢原子、含有1至6个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团或苯基基团；
-基团-r23-ph，其中r23表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个不相邻的氧原子间断的含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团；
-基团-r24-nh-r34，其中r24表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个氧原子间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团；r34表示取代基-coor'或任选被nh、o或s基团间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，其中r'表示氢原子、含有1至6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团或者苯基基团；
-基团-co-o-r25，其中r25表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团；
其中，排除
-r2是戊基基团且r1是氢原子或甲基基团的式(i)化合物。
特别地，本发明的上下文中所用的化合物对应于式(i)，对于所述式(i)r1表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团且
r2表示选自以下的基团：
-任选被1至3个可相同或不同的选自-or31、-nr31r41、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有1至7个或9至11个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团，其中r31和r41彼此独立地表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团；
-含有5至7个碳原子的环状的饱和烃基基团，或者含有1、2、3、4或6个碳原子的直链的饱和烃基基团，这些基团可能被1至3个可能相同或不同的选自-or31、-nhr31、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代，其中r31表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团。
本发明还涉及式(i)化合物：
其中，r1表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，
r2表示选自以下的基团：
-任选被1至3个可相同或不同的选自-or31、-nr31r41、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有1至12个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团，其中r31和r41彼此独立地表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团；
其中，排除
-r2是戊基基团且r1是氢原子或甲基基团的式(i)化合物；
-基团-ar-r22，其中ar是选自苯基或吡啶基基团的芳香基核且r22表示选自氢、-or'、-no2、卤素、-nh2、-cf3和-r'的取代基，其中r'表示氢原子、含有1至6个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团或苯基基团；
-基团-r23-ph，其中r23表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个不相邻的氧原子间断的含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团；其中，排除以下化合物：
-基团-r24-nh-r34，其中r24表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1至3个氧原子间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基二价基团；r34表示取代基-coor'或任选被nh、o或s基团间断的含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团，其中r'表示氢原子、含有1至6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团或者苯基基团；
-基团-co-o-r25，其中r25表示氢原子、苯基基团或者含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基基团；
其中，排除以下化合物：
第一组优选的化合物选自式(i)化合物，其中r1如上所定义，优选r1是氢或乙基基团，且
r2表示被1至3个可相同或不同的选自-or31、-nhr31、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有3至12个碳原子的直链的饱和烃基基团，其中r31表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团，或
r2表示选自可能被1至3个可能相同或不同的选自-or31、-nhr31、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有5至7个碳原子的环状的饱和烃基基团的基团，其中r31表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团；
r2表示任选被1至3个可能相同或不同的选自-or31、-nhr31、-coor31、-ocor31和卤素的基团取代的含有3至12个碳原子的支链的饱和烃基基团，其中r31表示氢原子、苯基基团或者含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基基团。
特别地，提及以下优选的化合物：
第二组优选的化合物选自式(i)化合物，其中r1如上所定义，优选r1是氢或包含1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团、优选乙基，
以及r2是基团-ar-r22，其中ar是苯基或吡啶基芳香基核且
-r22表示芳香基核ar的取代基，其选自氢、-or'、-no2、-f、-br、-nh2、-cf3和-r'，其中r'表示氢原子、含有1至4个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基基团或者苯基基团。
特别地，提及以下优选的化合物：
第三组优选的化合物选自式(i)化合物，其中r1如上所定义，优选r1是氢或包含1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团、优选乙基，
且r2是基团-r23-ph，其中r23表示任选被1至3个-oh基团取代和/或任选被1个氧原子间断的含有1至6个碳原子的直链的饱和或不饱和烃基基团。
特别地，提及以下优选的化合物：
第四组优选的化合物选自式(i)化合物，其中r1如上所定义，优选r1是氢或包含1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团、优选乙基，
-且r2是基团-r24-nh-r34，其中r24表示含有1至4个碳原子的直链的饱和二价烃基基团且r34表示取代基-coor'或任选被氧原子间断的含有1至4个碳原子的直链的饱和烃基基团，r’表示含有1至4个碳原子的直链或支链、饱和烃基基团。
特别地，提及以下优选的化合物：
第四组优选的化合物选自式(i)化合物，其中r1如上所定义，优选r1是氢或包含1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团、优选乙基，
且r2是基团-co-o-r25，-r25表示氢原子或含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团。
特别地，提及以下优选的化合物：
本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物的组合物，特别是美容组合物。
可用于根据本发明的组合物中的式(i)化合物的量明显取决于所需效果且必须是有效用于促进皮肤脱屑和/或刺激皮肤表皮再生并因此抵抗内源性和/或外源性皮肤老化的量。
举例来说，根据本发明可使用的式(i)化合物的量的范围相对于组合物总重量可例如为0.001重量％至20重量％、优选0.1重量％至10重量％且特别是0.5重量％至5重量％。
包含单独的或呈混合物的根据本发明的化合物的组合物还可包含生理学上可接受的介质，即与所有角蛋白材料(诸如皮肤、头皮、指甲、粘膜、眼睛和毛发或身体皮肤的任何其它区域)相容的介质。这种组合物可为美容组合物且可因此包含美容上可接受的介质。
生理上可接受的介质可包括水，有机溶剂，诸如c1-c8醇，特别是乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇；多元醇，诸如甘油；二醇，诸如丁二醇、异戊二醇、丙二醇、戊二醇或聚乙二醇(诸如peg-8)；多元醇醚。
组合物还可以包含脂肪相，其可以包括在所考虑的申请领域中通常使用的油、树胶和蜡。作为可用于本发明的油或蜡，可提及矿物油、植物油、动物油、合成油、硅油或蜡和氟油、c12-c30脂肪醇、c12-c30脂肪酸和c12-c50脂肪酸酯。
当组合物是乳液时，脂肪相的比例范围相对于组合物的总重量可为0.1重量％至80重量％，优选5重量％至50重量％。在乳液形式的组合物中使用的油、蜡、乳化剂和助乳化剂选自化妆品中常规使用的那些。乳化剂和助乳化剂以相对于组合物总重量的0.3重量％至30重量％、优选0.5重量％至20重量％的比例存在于组合物中。乳液也可以含有脂质囊泡。
组合物还可以含有在所探讨领域中常见的化妆品佐剂，诸如表面活性剂、乳化剂、亲水或亲脂性胶凝剂、亲水或亲脂性添加剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填充剂、遮蔽剂、气味吸收剂、着色剂和化妆品活性剂。这些各种佐剂的量是化妆品领域中通常使用的那些，并且例如为组合物总重量的0.01％至10％。根据其性质，这些佐剂可以引入脂肪相和/或引入水相中。
在亲水性活性剂中，可以提及蛋白质或蛋白质水解物、氨基酸、多元醇、脲、尿囊素、糖和糖衍生物、水溶性维生素、植物提取物和羟基酸。
作为亲脂性活性剂，可以提及视黄醇(维生素a)及其衍生物、生育酚(维生素e)及其衍生物、必需脂肪酸、神经酰胺、精油和水杨酸及其衍生物。
根据本发明，组合物可以将至少一种式(i)化合物与其它活性剂组合，所述活性剂诸如：
-改善头发再生长和/或减缓脱发的试剂，促进头发再生长的试剂；
-调节皮肤分化和/或增殖和/或色素沉着的试剂；
-抗细菌剂；
-抗寄生虫剂；
-抗真菌剂；
-抗病毒剂；
-类固醇和非类固醇抗炎药；
-麻醉剂；
-止痒剂；
-去角质剂；
-自由基清除剂；
-抗皮脂溢剂；
-去屑剂；
-抗痘剂；
-植物、海洋或细菌来源的提取物。
组合物可以以可设想的所有制剂形式提供。
特别地，组合物可以是水性、醇性、水性-醇性或油性溶液的形式；洗剂或精华素(serum)型分散体；油包水、水包油或多重乳剂；混悬剂；微胶囊剂或微粒剂；离子和/或非离子型的囊泡分散体；水性或油性洗剂或精华素形式的洗剂；胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂或片剂；泡沫剂、固体制剂；还包含压力下的推进剂的气溶胶组合物。
组合物可以是面部、手部、脚部、主要解剖学褶皱或身体的清洁、保护、处理或护理组合物的形式，例如用于护理皮肤的日霜、晚霜、卸妆霜、防晒组合物、保护或保养身体乳、晒后乳、洗剂、凝胶剂或泡沫剂，诸如清洁洗剂或人造晒黑组合物；用于对身体或面部化妆的组合物，诸如粉底；沐浴组合物；除臭组合物，其包含例如杀细菌剂；须后组合物；脱毛组合物；防昆虫叮咬剂组合物。
根据本发明的组合物可最特别应用为意在护理身体、面部和/或头部的皮肤、特别是用于促进皮肤脱屑、刺激表皮再生、抵抗皮肤老化痕迹、改善肤色的光泽和/或平滑面部皮肤的美容组合物。
下文的实施例说明了本发明而不限制其范围。
具体实施方式
实施例
i.制备化合物
实施例1：制备化合物5
步骤a：将pme3于甲苯中的1m溶液(0.30当量，0.15mmol，1ml)添加至pd(oac)2中(0.1当量，0.05mmol，11.2mg)。将混合物在110℃在氩气下加热10min，以这种方式完全溶解pd(oac)2。在恢复至环境温度后，通过添加0.5ml水稀释反应介质，然后添加1-癸炔(1当量，0.5mmol)和丙烯醛(5当量，2.5mmol)的混合物。将混合物在60℃加热17h(通过tlc确定1-癸炔完全消失)。在恢复至环境温度后，以二乙醚稀释反应混合物并分离各相。将水相用二乙醚萃取3次，然后将有机相合并，用mgso4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯：95/5)纯化，以分离中间体a-5，产率为62％。
步骤b：
根据tanaka和fu(j.am.chem.soc.2001,123,11492)描述的条件，通过铑催化的分子内加氢酰化反应环化中间体a-5。
在惰性气氛下，将铑[rh(dppe)]2(bf4)2(0.1当量)和中间体a-5(1当量)的络合物溶解在schlenk管内的丙酮中。将管密封，并将反应混合物在90℃的温度搅拌16h。在恢复至环境温度后，加入乙腈，并将溶剂在减压下蒸发掉。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体b-5。
步骤c：
将5当量的丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2ch2ph)溶解于thf中。
然后在-78℃和30℃之间的温度用5当量的强碱：二乙醇镁处理丙二酸酯衍生物。
将反应介质搅拌30min，然后逐滴加入预先溶于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b-5。
将反应混合物搅拌4h，然后冷却至-30℃和0℃之间的温度。通过加入饱和nh4cl水溶液中和过量的碱，并将加合物c-5用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体c-5。
步骤d：
将预先溶解于乙醇中的中间体c-5在碳钯催化剂存在下在氢气气氛下在18℃和100℃之间的温度搅拌4h。然后通过氩气流去除氢，并将混合物在150℃加热4小时。在恢复至环境温度后，通过硅藻土过滤掉氢化催化剂。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离化合物5。
实施例2：制备化合物9
步骤a：
以与中间体a-5严格类似的方式通过用5-甲基己-1-炔替代1-癸炔获得中间体a-9，反应时间为17h。产率51％。
1hnmr谱和质谱是符合预期结构的。
步骤b：
根据tanaka和fu(j.am.chem.soc.2001,123,11492)针对这种类型反应描述的条件，通过铑-催化的分子内加氢酰化反应环化中间体a-9。
将铑[rh(dppe)]2(bf4)2(0.1当量)和中间体a-9(1当量)的络合物在惰性气氛下溶解于schlenk管内的丙酮中。将管密封，并将反应混合物在90℃的温度搅拌16h。在恢复至环境温度后，加入乙腈，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体b-9。
步骤c：
将5当量的丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2ch2ph)溶解于thf中。
然后在-78℃和30℃之间的温度用5当量的强碱：二乙醇镁处理丙二酸酯衍生物。
将反应介质搅拌30min，然后逐滴加入预先溶于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b-9。
将反应混合物搅拌4h，然后冷却至-30℃和0℃之间的温度。通过加入饱和nh4cl水溶液中和过量的碱，并将加合物c-9用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体c-9。
步骤d：
将预先溶解于乙醇中的中间体c-9在碳钯催化剂存在下在氢气气氛下在18℃和100℃之间的温度搅拌4h。然后通过氩气流去除氢，并将混合物在150℃加热4小时。在恢复至环境温度后，通过硅藻土过滤掉氢化催化剂。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离化合物9。
实施例3：制备化合物12
步骤a：
以与中间体a-5严格类似的方式通过用苯基乙炔替代1-癸炔获得中间体a-12，反应时间为3h。产率70％。
1hnmr谱和质谱是符合预期结构的。
步骤b：
根据tanaka和fu(j.am.chem.soc.2001,123,11492)针对这种类型反应描述的条件，通过铑-催化的分子内加氢酰化反应环化中间体a-12。
将铑[rh(dppe)]2(bf4)2(0.1当量)和中间体a-12(1当量)的络合物在惰性气氛下溶解于schlenk管内的丙酮中。将管密封，并将反应混合物在90℃的温度搅拌16h。在恢复至环境温度后，加入乙腈，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体b-12(产率31％)。
步骤c：
将5当量的丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2ch2ph)溶解于thf中。
然后在-78℃和30℃之间的温度处用5当量的强碱：二乙醇镁处理丙二酸酯衍生物。
将反应介质搅拌30min，然后逐滴加入预先溶于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b-12。
将反应混合物搅拌4h，然后冷却至-30℃和0℃之间的温度。通过加入饱和nh4cl水溶液中和过量的碱，并将加合物c-12用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体c-12。
步骤d：
将预先溶解于乙醇中的中间体c-12在碳钯催化剂存在下在氢气气氛下在18℃和100℃之间的温度处搅拌4h。然后通过氩气流去除氢，并将混合物在150℃加热4小时。在恢复至环境温度后，通过硅藻土过滤掉氢化催化剂。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离化合物12。
实施例4：制备化合物13
步骤a：
以与中间体a-5严格类似的方式通过用(4-甲氧基苯基)乙炔替代1-癸炔获得中间体a-13，反应时间为3h。产率73％。
1hnmr谱和质谱是符合预期结构的。
步骤b：
根据tanaka和fu(j.am.chem.soc.2001,123,11492)针对这种类型反应描述的条件，通过铑-催化的分子内加氢酰化反应环化中间体a-13。
将铑[rh(dppe)]2(bf4)2(0.1当量)和中间体a-13(1当量)的络合物在惰性气氛下溶解于schlenk管内的丙酮中。将管密封，并将反应混合物在90℃的温度搅拌16h。在恢复至环境温度后，加入乙腈，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体b-13。
步骤c：
将5当量的丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2ch2ph)溶解于thf中。
然后在-78℃和30℃之间的温度处用5当量的强碱：二乙醇镁处理丙二酸酯衍生物。
将反应介质搅拌30min，然后逐滴加入预先溶于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b-13。
将反应混合物搅拌4h，然后冷却至-30℃和0℃之间的温度。通过加入饱和nh4cl水溶液中和过量的碱，并将加合物c-13用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体c-13。
步骤d：
将预先溶解于乙醇中的中间体c-13在碳钯催化剂存在下在氢气气氛下在18℃和100℃之间的温度处搅拌4h。然后通过氩气流去除氢，并将混合物在150℃加热4小时。在恢复至环境温度后，通过硅藻土过滤掉氢化催化剂。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离化合物13。
实施例5：制备化合物21
步骤a：
以与中间体a-5严格类似的方式通过用((4-三氟甲基)苯基)乙炔替代1-癸炔获得中间体a-21，反应时间为17h。产率38％。
1hnmr谱和质谱是符合预期结构的。
步骤b：
根据tanaka和fu(j.am.chem.soc.2001,123,11492)针对这种类型反应描述的条件，通过铑-催化的分子内加氢酰化反应环化中间体a-21。
将铑[rh(dppe)]2(bf4)2(0.1当量)和中间体a-21(1当量)的络合物在惰性气氛下溶解于schlenk管内的丙酮中。将管密封，并将反应混合物在90℃的温度搅拌16h。在恢复至环境温度后，加入乙腈，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体b-21。
步骤c：
将5当量的丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2ch2ph)溶解于thf中。
然后在-78℃和30℃之间的温度处用5当量的强碱：二乙醇镁处理丙二酸酯衍生物。
将反应介质搅拌30min，然后逐滴加入预先溶于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b-21。
将反应混合物搅拌4h，然后冷却至-30℃和0℃之间的温度。通过加入饱和nh4cl水溶液中和过量的碱，并将加合物c-21用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体c-21。
步骤d：
将预先溶解于乙醇中的中间体c-21在碳钯催化剂存在下在氢气气氛下在18℃和100℃之间的温度处搅拌4h。然后通过氩气流去除氢，并将混合物在150℃加热4小时。在恢复至环境温度后，通过硅藻土过滤掉氢化催化剂。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离化合物21。
实施例6：制备化合物38
步骤a：
以与中间体a-5严格类似的方式通过用1-羟基-1-苯基丙-2-炔替代1-癸炔获得中间体a-38，反应时间为3h。产率43％。
1hnmr谱和质谱是符合预期结构的。
步骤b：
根据tanaka和fu(j.am.chem.soc.2001,123,11492)针对这种类型反应描述的条件，通过铑-催化的分子内加氢酰化反应环化中间体a-38。
将铑[rh(dppe)]2(bf4)2(0.1当量)和中间体a-38(1当量)的络合物在惰性气氛下溶解于schlenk管内的丙酮中。将管密封，并将反应混合物在90℃的温度搅拌16h。在恢复至环境温度后，加入乙腈，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体b-38。
步骤c：
将5当量的丙二酸酯衍生物ch2(co2ch2ph)(co2ch2ph)溶解于thf中。
然后在-78℃和30℃之间的温度处用5当量的强碱：二乙醇镁处理丙二酸酯衍生物。
将反应介质搅拌30min，然后逐滴加入预先溶于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b-38。
将反应混合物搅拌4h，然后冷却至-30℃和0℃之间的温度。通过加入饱和nh4cl水溶液中和过量的碱，并将加合物c-38用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体c-38。
步骤d：
将预先溶解于乙醇中的中间体c-38在碳钯催化剂存在下在氢气气氛下在18℃和100℃之间的温度处搅拌4h。然后通过氩气流去除氢，并将混合物在150℃加热4小时。在恢复至环境温度后，通过硅藻土过滤掉氢化催化剂。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离化合物38。
实施例7：制备化合物1
步骤a：
以本领域技术人员已知的方式通过在碱性介质中环戊酮与丁醛之间的缩合获得中间体b-1(cas：24105-07-5)。产率60％。
1hnmr谱和质谱是符合预期结构的。
步骤c：
将5当量的丙二酸酯衍生物ch2(co2me)(co2me)溶解于甲醇中。
然后在23℃用5当量的强碱：甲醇钠处理丙二酸酯衍生物。
将反应介质搅拌6小时，然后逐滴加入预先溶于反应溶剂中的1当量的环戊烯酮b-1。
将反应混合物搅拌4小时。通过加入饱和nh4cl水溶液中和过量的碱，并将加合物c-1用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离中间体c-1(产率95％)。
步骤d：
将预先溶解于甲醇中的中间体c-1在硼氢化钠存在下或者在碳钯催化剂存在下在氢气气氛下在23℃搅拌4h。一旦这部分的反应结束并将粗反应物处理，则将混合物在150℃在dmso中加热4小时。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以分离化合物化合物1(40％产率)。
1hnmr谱和质谱是符合预期结构的。
ii.表皮再生和屏障作用
通过测量角化细胞中tgm1和tgm3转录物的表达，体外评估特别是根据上述实施例1中描述的制备方法获得的化合物5对皮肤的表皮再生和屏障作用的影响。
转谷氨酰胺酶是一种氨基酰基转移酶。它通常呈水不溶性蛋白质聚合物的形式。这些生物聚合物对于身体产生稳定的屏障和结构至关重要。因此，转谷氨酰胺酶尤其参与皮肤和毛发合成。特别地，转谷氨酰胺酶3(tgm3)是表皮转谷氨酰胺酶(参见griffin等biochem.j.2002，第368卷，377-396)。
方案
将人表皮角化细胞在待测化学物质的存在或不存在(对照)下孵育24小时。在孵育结束时，提取总rna，然后进行定量。然后通过2-步骤rt-qpcr方法，通过light
表2：用于定量pcr步骤的引物的特征：
结果
将结果表示为相对于对照的倍数变化(fc)。
中度刺激：1.5<fc<2
明显刺激：2<fc<3
强刺激：fc>3
中度抑制：0.5<fc<0.7
明显抑制：fc<0.5
化合物5(在100μm)中度刺激tgm1和tgm3转录物的表达。
这些结果表明，根据本发明的化合物5对增加tgm1和tgm3转谷氨酰胺酶的表达有显著的影响。
转谷氨酰胺酶表达的这种增加反映了表皮的角质层的增强以及屏障功能的改善，使得可以延缓皮肤的萎缩和变薄。
这些结果表明化合物5特别是通过加强屏障功能对皮肤的抗老化作用。