本发明涉及新的方法以及在这些方法中使用的和由这些方法获得的新化合物。具体来说，它涉及用于制备可用于合成美托咪定(medetomidine)的诸如3-芳基丁醛的中间体的新方法。
背景技术：
具有3-芳基丁醛核心的化合物特别可用作产生美托咪定的中间体，所述美托咪定是4-取代的咪唑，它用作诸如selektopetm的防污产品中的活性成分并且以s型对映体的形式(被称为右美托咪定(dexmedetomidine))用作治疗剂。
然而，产生美托咪定所需的3-芳基丁醛核心的合成受到了对空间位阻的2,3-二甲基苯基的并入的需要的妨碍。
本说明书中的显然先前已公开的文件的列举或论述不应当一定被视为承认所述文件是现有技术的一部分或是公知常识。
使用3-芳基丁醛(特别是3-(2,3-二甲基苯基)丁醛)作为合成中间体合成美托咪定的方法描述于例如wo2013/014428中，该wo2013/014428描述了经由使相应的芳基硼酸酯和巴豆醛进行钯催化的偶联来合成3-芳基丁醛。
wo2012/120070描述了经由相应的芳基卤与巴豆醇之间的钯催化的赫克偶联(heckcoupling)来合成3-芳基丁烯醛。
wo2012/069422描述了经由芳基锂试剂与4,4-二甲氧基-2-丁酮的反应来合成3-芳基丁烯醛。
先前的获得3-芳基丁醛的途径还已经基于涉及以下反应的方法：苯乙烯衍生物与一氧化碳和氢气在铑催化剂存在下反应(参见例如us4,113,781)；以及苯甲基缩醛与乙烯基醚的由路易斯酸(lewisacid)催化的反应(参见例如wo98/045237)。
这些方法有许多技术和经济上的缺点，特别是当用于工业制造中时，诸如：需要极端的反应条件(如非常低或非常高的温度和/或增加的压力)；产生有毒废产物；需要过度稀释试剂；需要经由去除不需要的副产物来纯化；以及需要使用有毒和/或昂贵的试剂。
技术实现要素：
我们现在已经发现3-芳基丁醛可以使用一种方法来制备，所述方法包括非常高效地形成相应的3-芳基丁烯醛以及其选择性还原。
在本发明的第一个方面，提供了一种用于制备式i的化合物的方法
其中所述方法包括使式ii的化合物
与一种或多种合适的维尔斯迈尔试剂(vilsmeierreagent)反应。
本领域技术人员将了解的是，本文对本发明的具体方面的所有提及包括提及本发明的该方面的所有实施方案和本发明的该方面的一个或多个实施方案的组合。因此，本发明的具体方面的所有实施方案可以与本发明的该方面的一个或多个其它实施方案组合以形成另外的实施方案而不脱离本发明的教导。
本领域技术人员将了解的是，术语“维尔斯迈尔试剂”指的是适用于进行维尔斯迈尔-哈克反应(vilsmeier-haackreaction)(也被称为维尔斯迈尔反应和维尔斯迈尔-哈克甲酰化)的试剂，所述反应和其中所用的试剂是本领域公知的。
具体来说，本领域技术人员将了解的是，合适的维尔斯迈尔试剂通常将由合适的酰胺(通常是n,n-二取代的酰胺)与合适的酰氯之间的反应来形成。
维尔斯迈尔试剂的形成(即通过酰胺与酰氯之间的反应)可以在进行甲酰化反应(例如本发明的第一个方面的方法中所包括的甲酰化)之前进行，在这种情况下，所述试剂可以被称为预先形成的维尔斯迈尔试剂；或可以作为所述反应的一部分原位进行(例如作为本发明的第一个方面的方法的一部分，通过合适的酰胺和酰氯的混合物)。
用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰胺通常包括n-甲基甲酰苯胺、n,n-二甲基甲酰胺(也被称为二甲基甲酰胺或dmf)。已经用于形成维尔斯迈尔试剂的其它合适的酰胺包括n-甲基甲酰胺、n-甲酰基哌啶以及n-甲酰基二氢吲哚、未取代的甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基乙酰胺、n,n-二甲基苯甲酰胺、五甲基乙酰胺等。
可以提到的具体酰胺包括二甲基甲酰胺。
用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰氯通常包括三氯氧磷(pocl3)和草酰氯((cocl)2)。已经用于形成维尔斯迈尔试剂的其它合适的酰氯包括cocl2、socl2、clocl、ch3cocl、arcocl、arso2cl、pcl5、me2nso2cl以及ro2cnhso2cl，其中r表示合适的任选取代的烷基或芳基，如c1-6烷基(例如甲基或乙基)或苯基)，并且ar表示芳基，如苯基。
可以提到的具体酰氯包括草酰氯以及更特别的三氯氧磷(pocl3)。
在一个具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂是通过二甲基甲酰胺和三氯氧磷(pocl3)的反应(即在合适条件下组合)而形成的(预先形成或原位形成)。
如本文所用，在提到试剂或化合物原位形成时，将理解的是指该试剂或化合物是在反应容器(即其中正进行如所限定的方法的容器)中形成的，而不是在单独的容器中形成，然后被添加到反应容器中(这可以被称为所述化合物或试剂是预先形成的)。
在一个更具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂包含式iiia的化合物和/或式iiib的化合物
其中：
x表示由与酰氯反应所得到的抗衡离子；
y表示由与酰氯反应所得到的取代基；
每一个ra和rb独立地表示h、c1-3烷基或苯基，或ra和rb连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或二氢吲哚部分。
除非另外说明，否则在本文提到烷基(如c1-6烷基和c1-3烷基)时，可以指的是直链的或在存在足够数目(即最少三个)碳原子时支链的基团。具体来说，它可以指的是直链的基团(例如甲基和乙基)。
除非另外说明，否则在提到本文所用的环烷基时，可以指的是完全环状的或在存在足够数目(即最少四个)时部分环状的基团。
除非另外说明，否则在本文提到烷氧基(例如c1-6烷氧基)时，将理解的是指类似的烷基，但是其经由氧原子在与分子的其余部分的连接点处结合(如甲氧基或乙氧基部分)。
本领域技术人员将了解的是，在提到由与酰氯反应所得到的抗衡离子时，将指的是在经由合适的酰胺(例如dmf)与酰氯(例如pocl3)反应形成维尔斯迈尔试剂期间所产生的抗衡离子。举例来说，在用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰氯是pocl3的情况下，x将表示-po2cl2。
本领域技术人员将了解的是，在提到由与酰氯反应所得到的取代基时，将指的是在经由合适的酰胺(例如dmf)与酰氯(例如pocl3)反应形成维尔斯迈尔试剂期间所产生的取代基。举例来说，在用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰氯是pocl3的情况下，y将表示pocl2。
可以提到的式iiia和式iiib的具体化合物包括其中ra和rb中的至少一个不是h的那些化合物。
可以提到的更具体的式iiia和式iiib的化合物包括那些化合物，其中每一个ra和rb独立地表示h、甲基或苯基，或ra和rb连同它们所连接的氮一起形成哌啶或二氢吲哚部分。
可以提到的又更具体的式iiia和式iiib的化合物包括那些化合物，其中每一个ra和rb独立地表示h、甲基或苯基，前提条件是ra和rb中的至少一个不是h，或ra和rb连同它们所连接的氮一起形成哌啶或二氢吲哚部分。
可以提到的甚至更具体的式iiia和式iiib的化合物包括那些化合物，其中每一个ra和rb独立地表示甲基或苯基，或ra和rb连同它们所连接的氮一起形成哌啶或二氢吲哚部分(例如哌啶部分)。
在一个更具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂包含式iiic的化合物和/或式iiid的化合物
本领域技术人员将了解的是，本发明的第一个方面的方法可以在合适的溶剂，如二甲基甲酰胺(dmf)中进行。在使用dmf作为溶剂的情况下，它也可以在形成所需的维尔斯迈尔试剂中用作试剂(即酰胺组分)。
因此，在一个更具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂是由二甲基甲酰胺和pocl3的反应形成的，任选地其中二甲基甲酰胺也用作溶剂。在这样的实施方案中，本领域技术人员将了解的是，维尔斯迈尔试剂可以通过将相关的酰氯(例如pocl3)添加到容纳如本文所定义的式ii的化合物和dmf(其也可以用作溶剂)的反应容器中而原位形成。
本领域技术人员将了解的是，本发明的第一个方面的方法是一种多步方法，具有脱水步骤和甲酰化步骤。
因此，在本发明的第一个方面的一个具体的实施方案中，所述方法可以被描述为包括以下(联合)步骤：
(i)使式ii的化合物反应以形成式iv的化合物
以及随后
(ii)使式iv的化合物反应以形成式i的化合物。
本领域技术人员还将了解的是，这些步骤(即刚刚上述的步骤(i)和步骤(ii))将以联合方式原位发生，即在单个反应容器中(这可以被称为一锅法)发生，式iv的化合物是瞬时中间体，它不从反应混合物中分离并且不作为反应产物被观测到。换句话说，这些步骤可以直接相继发生。
因此，在本发明的第一个方面的一个更具体的实施方案中，所述反应是作为一锅法(即在单个反应容器中)和/或(例如和)在不分离式iv的化合物的情况下进行的。
本领域技术人员将了解的是，式i的化合物可以使用本领域公知的技术从反应混合物中获得，并且任选地被纯化，如经由用水溶液(如碱溶液，例如4m的naoh)淬灭反应，继而使用合适的有机溶剂(如醚(例如mtbe)或更特别是甲苯)从水溶液中萃取。
因此，本发明的第一个方面的方法可以被描述为包括分离和任选地纯化式i的化合物的另外的步骤。
本领域技术人员将能够调节反应条件(例如反应的温度和/或压力)以获得所期望的产物和/或使其产率达到最大。
在本发明的第一个方面的一个具体的实施方案中：
(i)所述反应(即联合的脱水和甲酰化反应，在上文也被描述为步骤(i)和步骤(ii))可以在约大气压(即约1atm)下进行；和/或
(ii)维尔斯迈尔试剂的形成(例如原位)可以在降低的温度下(即在低于约20℃的温度下)，如在约0℃至约15℃的温度下进行；和/或
(iii)在形成维尔斯迈尔试剂后，所述反应可以在升高的温度下(即在高于约20℃的温度下)，如在约70℃至约90℃的温度下，例如在约75℃至约85℃进行。
举例来说，在一个具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂的形成可以在降低的温度下(即在低于约20℃的温度下)，如在约0℃至约15℃的温度下，原位(即在式ii的化合物和维尔斯迈尔试剂的前体，如二甲基甲酰胺存在下)进行。
在一个替代性实施方案中，维尔斯迈尔试剂的形成可以在升高(即增加)的温度下，例如在高于约50℃的温度下，如在约65℃至约75℃的温度下，原位(即在式ii的化合物和维尔斯迈尔试剂的前体，如二甲基甲酰胺存在下)进行。
如本文所用的术语“约”可以指的是为所示值±10％的值，并且在全文中可以被删除而不改变本发明的一般教导。
如本文所述，我们还已经发现了一种经由高选择性还原从3-芳基丁烯醛制备3-芳基丁醛的方法。
因此，在本发明的第二个方面，提供了用于制备式v的化合物的方法
其中所述方法包括使如在本发明的第一个方面所定义的式i的化合物与合适的还原剂反应。
在本发明的第二个方面的一个具体的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(i)使用如在本发明的第一个方面所述的方法提供式i的化合物；以及随后
(ii)使式i的化合物与合适的还原剂反应以形成式v的化合物。
在一个具体的实施方案中，所述合适的还原剂是氢源(即氢原子源)并且所述反应是在合适的催化剂存在下进行的。
在一个具体的实施方案中，所述合适的还原剂是氢源(即氢原子源)，并且所述反应是在一种或多种(例如一种)合适的催化剂和适用于限制所述催化剂的活性(即中毒)的一种或多种(例如一种)化合物存在下进行的。
可以提到的具体氢源包括如本领域技术人员已知的合适的有机化合物(如稳定的环烷基二烯(例如环己二烯)、肼、二氢化萘、二氢化蒽、异丙醇、甲酸、甲醇或汉斯酯(hantzschester)等)和氢气(即分子氢、h2)。
本领域技术人员将了解的是，如本文所用的术语汉斯酯可以指的是在被氧化时用作氢源的化合物。举例来说，所述术语可以指的是在被氧化时用作氢源的化合物；例如，遵循下文所示的反应方案。
本领域技术人员将了解的是，如本文所用的术语催化剂指的是提高反应的速率而不改变反应中的总标准吉布斯能(gibbsenergy)变化的物质。
可以提到的具体催化剂(例如，在氢源是氢气的情况下)包括金属催化剂，如钯(例如钯(pd)碳，例如1％钯碳、2％钯碳、3％钯碳、4％钯碳、5％钯碳、10％钯碳或20％钯碳(其中在每种情况下，％是按重量计的，即重量％)，例如3％钯碳)、雷尼镍(raneynickel)、威尔金森催化剂(wilkinson'scatalyst)、克拉布特里催化剂(crabtree'scatalyst)或林德拉催化剂(lindlar'scatalyst)。所述催化剂可以存在于均相或非均相反应混合物中。可以提到的更具体的催化剂包括钯碳(例如3％钯碳)。
可以提到的适用于限制这样的催化剂(例如钯炭)的活性(即毒物)的具体化合物包括碱性盐(如乙酸盐和碳酸盐，例如乙酸钾和碳酸钾)、胺(如三取代的烷基胺/芳基胺，例如三乙醇胺、三乙胺以及4-二甲基氨基吡啶(dmap))、硫醇(如烷基硫醇，例如十二烷基硫醇)以及硫脲。
可以提到的适用于限制这样的催化剂(例如钯炭)的活性(即毒物)的更具体的化合物包括4-二甲基氨基吡啶(dmap)。
可以提到的适用于限制这样的催化剂(例如钯碳，如3％钯碳)的活性(即毒物)的又更具体的化合物包括dmap和三取代的胺(例如三烷基胺，如三甲胺)的混合物。
在本发明的第二个方面的一个具体的实施方案中，所述方法包括使如在本发明的第一个方面所定义的式i的化合物与一种或多种氢源、一种或多种合适的催化剂以及适用于限制所述一种或多种催化剂的活性的一种或多种化合物反应。
在本发明的第二个方面的一个更具体的实施方案中，所述方法包括使如在本发明的第一个方面所定义的式i的化合物与分子氢(即氢气)、钯催化剂(如钯炭，例如3重量％钯炭)以及选自以下各项的适用于限制所述催化剂的活性的化合物或化合物的混合物反应：
(i)dmap；以及
(ii)dmap和三烷基胺，如三乙胺的混合物(例如约1:4的dmap:三乙胺的混合物)。
在本发明的第二个方面的一个具体的实施方案中，适用于限制催化剂的活性的化合物或化合物的混合物可以包含dmap，例如相对于式i的化合物，2摩尔％至约8摩尔％，如约4摩尔％至约6摩尔％(例如约5摩尔％，如约4.8摩尔％)的量的dmap。
催化剂和用于使该催化剂中毒的化合物(如果存在的话)的量和类型可以被选择以控制还原反应的选择性和相关产物的产率。举例来说：
-催化剂(例如3％钯碳)可以少于式i的化合物的1摩尔％(即摩尔量％)，如约0.1摩尔％至约0.9摩尔％(例如约0.7摩尔％或约0.3摩尔％)的量使用；和/或
-用于使该催化剂中毒的一种或多种化合物可以少于式i的化合物的约30摩尔％的量使用，该量可以包括少于约10摩尔％或特别是，少于约6摩尔％的dmap，如约5摩尔％的dmap(例如相对于式i的化合物，约5摩尔％的dmap和约20摩尔％的三乙胺的混合物)。
本领域技术人员将了解的是，在合适的还原剂是氢气的情况下，本发明的第二个方面的方法(即还原反应)可以在大于大气压(即所述氢气)，如在大于约1.5巴(例如约1.5巴至约5.5巴，如约2巴或约4巴至约5巴)的压力下进行。在这样的情况下，所述反应可以在高压釜中进行。
本领域技术人员将了解的是，进行所述反应的温度和维持反应条件的持续时间可以被调节以使所需的产物的产率和纯度达到最大。举例来说，所述反应可以在室温(即在没有加热或冷却的情况下)进行并且持续大于约5小时的时间段，如约5小时至约7小时(例如约6小时)或约20小时至约24小时(例如约22小时)。
本领域技术人员将了解的是，本发明的第二个方面的方法可以在合适的溶剂存在下进行，所述溶剂诸如甲苯、甲醇、乙醇、二氢化萘、二氢化蒽、异丙醇、乙酸异丙酯和/或甲酸。举例来说，所述合适的溶剂可以是甲苯或乙酸异丙酯。
由本发明的第二个方面的方法所获得的式v的化合物可以足够的纯度获得以使得它可以不经纯化而用于后续的反应中。然而，我们已经发现，被采取以纯化式v的化合物的步骤可以允许该化合物的更方便的储存和提高的稳定性。
因此，在本发明的第二个方面的一个具体的实施方案中，式v的化合物不经另外的纯化(即在它用于进一步处理中之前不进行意图提高化合物的样品的纯度的另外的步骤)而用于进一步处理中。
在本发明的第二个方面的一个更具体的实施方案中，所述方法包括分离和任选地纯化式v的化合物的另外的步骤。
具体来说，我们已经发现，式v的化合物可以经由形成相应的亚硫酸氢盐加合物而以非常高效的方式被纯化和稳定化(即用于在储存期间的稳定性)。
因此，在本发明的第二个方面的一个具体的实施方案中，式v的化合物作为式vi的亚硫酸氢盐加合物而被分离(和/或经由形成式vi的亚硫酸氢盐加合物而被纯化)
其中z表示碱金属。
除非另外说明，否则术语碱金属在本文中使用时指的是选自元素周期表的第i族的元素(例如钠、钾或锂)。
式vi的化合物可以是新型的。因此，在本发明的第三个方面，提供了如本文(即在本发明的第二个方面)所定义的式vi的化合物。
可以提到的具体的碱金属包括钾以及更特别的钠。因此，可以提到的具体的式vi的化合物包括其中z表示na的那些化合物。
在本发明的第二个方面和第三个方面的一个具体的实施方案中，式vi的化合物是式via的化合物
式vi和式via的化合物也可以被描绘成非电离形式，所述形式将表示相同的化合物。举例来说，式via的化合物可以如下描绘。
式vi的化合物(如式via的化合物)可以使用本领域技术人员已知的技术来制备。
在本发明的第四个方面，提供了一种用于制备如在本发明的第二个方面和第三个方面所定义的式vi的化合物的方法，其中所述方法包括使如在本发明的第二个方面所定义的式v的化合物与具有式zhso3的化合物反应，其中z如相应的式vi的化合物中所定义。
或者，本发明的第四个方面可以被称为一种用于纯化式v的化合物(即提高所述化合物的纯度；例如，将纯度提高至少10％，如至少20％或至少30％)的方法。
在本发明的第四个方面的一个具体的实施方案中，式vi的化合物是如在本发明的第二个方面和第三个方面所定义的式via的化合物。
本领域技术人员将了解的是，本发明的第四个方面的方法可以在合适的溶剂，如乙醇和/或乙酸乙酯存在下进行。
式vi的化合物(如式via的化合物)可以使用本领域技术人员已知的技术，如从合适的溶剂中重结晶来进一步纯化。因此，在本发明的第四个方面的一个具体的实施方案中，所述方法包括使式vi的化合物重结晶的另外的步骤。
本领域技术人员将了解的是，式v的化合物可以经由水解从式vi的化合物获得(即再生)，所述水解可以在本领域技术人员已知的条件下进行。
如本文所述，3-芳基丁烯醛和3-芳基丁醛可用于合成商业上重要的化合物美托咪定。
在本发明的第五个方面，提供了一种用于制备式vii的化合物(即美托咪定)
或其合适的盐的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(i)使用如在本发明的第一个方面所述的方法提供式i的化合物；和/或
(ii)使用如在本发明的第二个方面所述的方法提供式v的化合物(或作为另外一种选择，通过使式vi的化合物水解，所述式vi的化合物可以使用如在本发明的第四个方面所述的方法来制备)。
可以提到的合适的盐包括如本领域技术人员已知的药学上可接受的盐。可以提到的更具体的盐包括酸加成盐。
这样的酸加成盐可以通过常规手段形成，例如通过使式i的化合物的游离碱形式与1当量或多于1当量的适当的酸反应，任选地在其中所述盐不可溶的溶剂或介质中反应，继而使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂、或所述介质。盐还可以通过例如使用合适的离子交换树脂，使呈盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。
可以提到的具体的酸加成盐包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐(例如d-酒石酸盐或l-酒石酸盐和/或其衍生物，如d-酒石酸盐衍生物或l-酒石酸盐衍生物(例如二对甲苯甲酰-d-酒石酸))、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、羟基顺丁烯二酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化物盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、溴苯磺酸盐或氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-萘-磺酸盐或2-萘-磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。可以提到的更具体的盐包括盐酸盐。
在一个具体的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(i)使用如在本发明的第二个方面所述的方法制备式v的化合物(包括其中由式i的化合物制备式v的化合物，所述式i的化合物是使用如在本发明的第一个方面所述的方法制备的)；
(ii)使式v的化合物反应以形成式viii的化合物
其中l1表示合适的离去基；以及
(iii)使式viii的化合物在以下各项存在下反应
(a)甲脒源；或
(b)甲酰胺，
以形成式vii的化合物、或其合适的盐。
在一个替代性实施方案中，上文刚刚描述的实施方案中的步骤(i)可以改为需要通过将式vi的化合物(例如式via的化合物)水解来制备式v的化合物，所述式vi的化合物可以使用如在本发明的第四个方面所述的方法来制备。
在一个具体的实施方案中，l1表示卤基(如碘、氯或溴)。在一个更具体的实施方案中，l1表示溴。
在一个具体的实施方案中，甲脒源是甲脒、乙酸甲脒、甲脒氢卤酸盐、甲脒亚磺酸、或氯化铵和甲酸的混合物。
可以使式v的化合物反应以提供式viii的化合物，并且可以使用如wo2013/014428中所述的技术使式viii的化合物反应以提供式vii的化合物，该wo2013/014428的全部内容以引用的方式并入本文。
在一个具体的实施方案中，在l1表示溴的情况下，可以在溴化剂(即任何合适的溴离子源)，如5,5-二溴巴比妥酸存在下进行相应的溴化。
或者，所述溴化剂可以是溴(即br2)。举例来说，可以在溴和合适的溶剂，如乙酸异丙酯存在下，并且任选地在合适的络合剂，如1,4-二
本领域技术人员将了解的是，可以在合适的温度下，如在降低的温度下(例如在约-15℃至约-25℃的温度下或在约-10℃的温度下)进行溴化。
在一个替代性实施方案中，式viii的化合物的制备可以经由中间体进行，所述中间体可以是式v的化合物的衍生物。这样的中间体可以经由向所述方法中添加另外的组分来形成，所述组分尤其可以是有机化合物和/或具有催化性(对于式viii的化合物的产生)。
具体来说，用于从式v的化合物制备式viii的化合物的方法可以在式ix的化合物存在下进行
hn(rx)ryix
其中：
rx和ry这两者均独立地表示c1-6烷基，任选地被选自卤代、-cn以及c1-6烷氧基(其中后一个基团任选地被一个或多个氟原子取代)的一个或多个取代基取代，或
rx和ry可以一起连同它们这两者都连接的氮原子一起形成5元至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有选自o、s以及nrz的一个或两个另外的含杂原子的基团，并且任选地被选自卤代、-cn、c1-6烷基以及c1-6烷氧基(其中后两个基团任选地被一个或多个氟原子取代)的一个或多个取代基取代；并且
rz表示h或c1-6烷基，其中后一个基团任选地被选自卤代、-cn以及c1-6烷氧基(其中后一个基团任选地被一个或多个氟原子取代)的一个或多个取代基取代。
如本文所用的术语杂环烷基指的是如本文所定义的环烷基，但是它们含有至少一个杂原子(特别是选自o、s以及n的至少一个原子)作为环的一部分。具体来说，这样的基团可以是单环的。
可以提到的具体的式ix的化合物包括那些化合物，其中rx和ry一起连同它们这两者都连接的氮原子一起形成5元至7元(例如6元)杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有选自o、s以及nrz的一个或两个(例如一个)另外的含杂原子的基团(例如一个o原子)。
可以提到的更具体的式ix的化合物包括吗啉。
在用于从式via的化合物制备式viii的化合物的方法涉及添加式ix的化合物的情况下，本领域技术人员将了解的是，所述反应可以经由式x的化合物进行
其中rx和ry如本文关于式x的化合物所定义。
式viii的化合物可以使用如本领域技术人员已知的技术由式x的化合物制备，如在本文关于从式v的化合物制备式viii的化合物所述的条件下。
可以提到的具体的式x的化合物包括式xa的化合物
具体来说，在所述方法涉及添加式ix的化合物和/或经由(或起始于)式x的化合物(例如式xa的化合物)进行的情况下，所述反应可以首先涉及在合适的溶剂存在下并且任选地，在适用于从反应混合物中去除水的条件下，将式ix的化合物(例如吗啉)添加到式v的化合物中(例如其中所述溶剂是甲苯并且在添加式ix的化合物之后，在所谓的迪安-斯塔克条件(dean-starkcondition)(即使用迪安-斯塔克蒸馏装置)下将反应物加热到溶剂的回流点)。
更具体来说，所述方法可以涉及添加相对于式v的化合物过量的(即大于1当量)的式ix的化合物，如约1.1当量至约2当量(例如约1.5当量)。
或者，某些式ix的化合物(如吗啉)还可以用作合适的溶剂(例如在所述反应在适用于从反应混合物中去除水的条件下，如在迪安-斯塔克条件下进行的情况下)。
对于用于将式v的化合物转化成式viii的化合物的方法(特别是，在所述方法不涉及添加式ix的化合物和/或经由式x的化合物进行的情况下)，可以使式v的化合物在5,5-二溴巴比妥酸存在下反应，例如以使得在所使用的试剂中存在至少1当量的溴离子(例如在所述试剂提供2当量的卤离子的情况下，则与式v的化合物相比，可以使用约0.5当量)。可以首先将式v的化合物溶解在适当的溶剂(例如极性非质子溶剂，如醚，特别是四氢呋喃(thf))中并且可以添加小摩尔当量(即亚化学计量)的hcl(例如37％hcl)。可以首先将该混合物加热(例如到高于40℃，如约60℃或高达溶剂的沸点)，之后可以添加适当的溴化剂(例如5,5-二溴巴比妥酸)。具体来说，它可以分批添加以使得温度(当在例如thf中进行反应时)保持低于沸点(即低于约65℃)。可以通过后处理程序，例如，如下文实施例中所述来分离所期望的产物。
或者，对于用于将式v的化合物转化成式viii的化合物的方法(特别是，在所述方法涉及添加式ix的化合物和/或经由(或起始于)式x的化合物进行的情况下)，所述反应可以在溴(即br2)和任选的合适的溶剂(如乙酸乙酯)存在下进行。具体来说，这样的反应可以在相对于式v的化合物(或式x的化合物)至少1当量的溴(即1当量的br2)，如略微过量的溴(例如约1.01当量至约1.05当量，如约1.04当量)存在下进行。
在本发明的第五个方面的一个具体的实施方案中，式viii的化合物形成式vii的化合物的反应(即上文所述的实施方案中的步骤(iii))可以在甲脒源(例如甲脒、或其适当的盐或衍生物)存在下进行。更具体来说，它可以在乙酸甲脒存在下进行，尽管其它衍生物也是可能的，例如其它盐，如甲脒氢卤酸盐(例如盐酸盐)、甲脒亚磺酸和/或可商购获得的其它盐或衍生物。使用甲脒，特别是乙酸甲脒可以具有以下优势：改进本发明的方法，例如在产率和纯度方面。
在一个更具体的实施方案中，在乙酸甲脒存在下进行步骤(iii)。
具体来说，与式viii的化合物相比，使用至少1当量的促进咪唑成环反应的试剂(例如乙酸甲脒)，如约1.1当量至约2.5当量，例如约1.5当量或约2当量。
具体来说，式viii的化合物形成式vii的化合物的反应可以在合适的溶剂，如极性有机溶剂，例如醇溶剂存在下进行。可以提到的具体的溶剂是乙醇和ipa。相对于式viii的化合物，溶剂的量应当足以使所述反应高效地进行。举例来说，使用至少1:1的式viii的化合物:醇溶剂的比率(按重量计)，如至少1:2，如至少1:3的比率。尽管所述比率可以是1:10，但是可以提到的具体的比率是1:4至1:6(例如1:4与1:6之间，如约1:5)。更具体来说，所述比率可以是1:6至1:7(例如1:6与1:7之间，如约1:7)。更高量的溶剂具有可能由于更高的稀释度而降低反应速率的缺点并且另外可能有环境/经济上的缺点。具体来说，合适的溶剂可以选自乙醇、异丙醇(ipa)、或乙醇或异丙醇和水的混合物(如约等量的混合物)(例如异丙醇(ipa))；例如，可以使用1:7的式viii的化合物:ipa的比率(按重量计)。
此外，式viii的化合物形成式vii的化合物的反应可以在非水性电离溶剂存在下进行(除了可能已经存在的溶剂(例如醇溶剂)之外)。在这方面，可以提到的具体的另外的溶剂是液氨或氨水(例如，可以使用25％的氨水)。与式viii的化合物相比，使用至少1摩尔当量的非水性溶剂(例如至少5摩尔当量，如5摩尔当量至20摩尔当量(例如5摩尔当量与20摩尔当量之间)，优选地约10摩尔当量)。在相对重量方面，与所使用的主要溶剂(例如醇溶剂，如ipa)相比，假定另外的溶剂是25％氨水，主要溶剂与另外的溶剂的比率是1:2至10:1(例如1:2与10:1之间)，特别是1:1至5:1(例如1:1与5:1之间，如约1.5:1或2:1)。
具体来说，所述非水性溶剂可以是液氨；例如，与式viii的化合物相比，可以使用5摩尔当量至20摩尔当量的液氨(特别是约6摩尔当量至约16摩尔当量，如约8摩尔当量至约15摩尔当量(例如与式viii的化合物相比，约9摩尔当量(如约8.9摩尔当量)、约12摩尔当量或13摩尔当量(如约12.5摩尔当量)或约14摩尔当量(如约14.4摩尔当量)的液氨)。
在本发明的第五个方面的一个具体的实施方案中，步骤(iii)(即在上文所述的实施方案中)中所用的主要溶剂是ipa并且非水性电离溶剂是液氨(即反应中所用的溶剂是ipa和液氨的混合物)；例如，所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂中至少90％(例如至少95％，如至少99％)由ipa和液氨的混合物组成。更具体来说，在相对重量方面，ipa与液氨的比率可以是6:1至12:1，如约8:1至约11:1(例如约11:1或约86:10)；例如，所述反应可以在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物是于ipa中6重量％至12重量％的液氨(例如于ipa中约8.3重量％或特别是，约10.4重量％的液氨)。
在本发明的第五个方面的一个具体的实施方案中，步骤(iii)(即在上文所述的实施方案中)可以在升高的温度下，例如在高于室温下(例如在高于50℃，如高于80℃，例如在约120℃，这取决于所使用的溶剂体系的沸点)进行一段时间(例如约2小时)，尽管温度和反应时间可以变化以使反应效率和产率达到最大。举例来说，在溶剂是液氨和ipa的混合物(例如于ipa中10.4重量％的液氨)的情况下，所述反应可以在约70℃至约90℃(如约75℃至约85℃，例如约77℃至约83℃)的温度下进行。更具体来说，所述反应可以包括将式viii的化合物添加到预热的混合物中的步骤，所述混合物包含：
(a)一些或全部所需的一种或多种溶剂(例如ipa和液氨的混合物；例如，占反应中所用的总溶剂的至少50％的混合物)；以及
(b)甲脒源，如甲脒(或其盐或衍生物，如乙酸甲脒、甲脒氢卤酸盐和/或甲脒亚磺酸)或铵盐(例如卤化铵，如氯化铵)和甲酸的混合物。
如本文所用的术语预热将被理解为指的是在添加式viii的化合物时处在升高的温度，例如高于室温(例如高于约50℃，如高于约70℃(例如约70℃至约120℃)，这取决于所使用的溶剂体系的沸点和进行反应时的具体压力)的混合物。举例来说，在溶剂是液氨和ipa的混合物(例如于ipa中10.4重量％的液氨)的情况下，所述预热的混合物可以处在约70℃至约90℃(如约75℃至约85℃，例如约77℃至约83℃)的温度。
在一个更具体的实施方案中，所述反应可以在密封容器中并且任选地，在升高的压力下(即在大于大气压下)进行。具体来说，所述方法可以在密封容器中并且在升高的温度和/或升高的压力下进行(例如其中将所述容器密封，然后将内容物加热到升高的温度，从而使反应在升高的压力下进行)。
在本发明的第五个方面的更具体的实施方案中，以下语句中的一个或多个可以适用于如上述实施方案中所述的步骤(iii)。
(a)在乙酸甲脒存在下进行反应。
(b)在溶剂中进行反应，所述溶剂是ipa、液氨的混合物，如6重量％至12重量％的液氨于ipa中的混合物(例如于ipa中约8.3重量％或特别是，约10.4重量％的液氨)。
(c)在约70℃至约90℃(如约75℃至约85℃，例如约77℃至约83℃)的温度下进行反应。
(d)所述反应包括将式viii的化合物添加到一种或多种溶剂和甲脒(或其盐或衍生物)、氯化铵/甲酸等的预热的混合物中的步骤，其中所述预热的混合物可以处在约70℃至约90℃(如约75℃至约85℃，例如约77℃至约83℃)的温度。
(e)在密封容器中并且任选地，在升高的压力下进行反应。
在可以提到的一个具体的实施方案中，上述的语句(b)至(e)中的每一个均适用。在一个更具体的实施方案中，上述的语句(a)至(e)中的每一个均适用。
如本文所述，本领域技术人员将了解的是，本发明的第五个方面的方法(包括其任何一个或多个实施方案)还可以包括使用本领域技术人员已知的技术使式vii的化合物反应以形成相应的盐(例如盐酸盐)的步骤。
在本发明的第五个方面的一个具体的实施方案中，所述方法包括分离和任选地纯化式vii的化合物、或其合适的盐的另外的步骤。
在本发明的第五个方面的方法之后，可以使用本领域技术人员已知的技术分离式vii的产物。举例来说，可以去除溶剂体系(例如氨和ipa)(例如优选地在标准大气压下，例如通过将溶剂煮沸；尽管也可以在减压下去除溶剂体系，例如通过在减压下蒸馏)以留下残余物。可以将残余物溶解在水和有机溶剂的混合物中，或在另一个实施方案中，可以将残余物添加到水中(在后一个实施方案中，粗产物可以简单地与水层分离，从而避免了在该步骤中使用有机溶剂的需要)。当将残余物溶解在水和有机溶剂的混合物中时，则所述有机溶剂可以是溶解产物的任何非水溶性有机溶剂(例如极性有机溶剂，如乙酸乙酯；或非极性有机溶剂，如芳族溶剂，例如甲苯)。在这种情况下，可以将混合物(残余物、水以及有机溶剂)的ph值调节到9-10(通过使用例如碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱等，例如碳酸钠或氢氧化钠)并且分离各相。然后可以用稀盐酸洗涤有机相以使产物基本上处在水相中。在分离有机相之后，然后可以将水相(含有产物)的ph值调节到ph9-10(通过使用例如碳酸盐碱、氢氧化物碱、醇盐碱等，例如碳酸钠或氢氧化钠)并且再次用有机溶剂(例如极性有机溶剂，如乙酸乙酯；或非极性有机溶剂，如芳族溶剂，例如甲苯)萃取产物。分离水相并且将有机相浓缩以留下含有所期望的产物的残余物。
在本发明的第五个方面的方法之后，可以将式vii的产物以游离碱形式分离。举例来说，可以分离呈固体(例如结晶固体)状的游离碱，所述固体可以经由从合适的溶剂(如用于萃取产物的有机溶剂)中结晶来获得。或者，式vii的化合物的所期望的产物可以通过后处理以相应的盐(例如相应的酸盐，例如盐酸盐)的形式从残余物中分离，例如通过沉淀。有利的是，式vii的化合物的盐(例如盐酸盐)可以是固体(或甚至是结晶固体)并且因此可以容易地分离，例如，可以将残余物溶解在有机溶剂(例如极性非质子有机溶剂，如丙酮)中，并且例如卤化氢盐的沉淀可以通过添加卤化氢(例如可以使用盐酸，它可以是浓盐酸，例如37％hcl；或气态hcl)达到更低的ph值(例如低至约ph6)来促进。可以将产物过滤并且再用溶剂(例如丙酮)洗涤。如果需要的话，可以通过从母液蒸馏溶剂，继而添加无水丙酮来分离另外的产物或第二批产物(例如式vii的化合物的盐酸盐)。然而，当在卤化氢盐形成步骤中使用气态hcl时，不需要进行第二批产物(例如其盐酸盐)的分离。
如果将式vii的产物以盐形式分离，那么然后可以通过中和所述盐来使所述盐转化成游离碱。可以使用的反应条件可以描述于实施例中(例如首先将盐溶解在水中，然后用木炭处理)，例如，可以通过例如在升高的温度(例如约55℃-60℃)下添加碱(例如氢氧化物，如氢氧化钠)来进行中和，之后可以将所得的乳液冷却，例如冷却到约40℃，并且可以通过接种来引发结晶并且之后可以分离游离碱。
本文所述的方法可以作为间歇方法操作或作为连续(即流水)方法操作，并且可以在任何规模上进行。
除非另外指明，否则本文所述的方法可以在分离或不分离(例如离析和/或纯化)任何稳定的中间产物的情况下进行。
本领域技术人员应当了解的是，在本文所述的方法中，中间化合物的官能团可以或可能需要由保护基保护。官能团的保护和脱保护可以在本文所述的反应步骤中的任一个之前或之后进行。
可以根据本领域技术人员公知的技术去除保护基。举例来说，保护基的使用描述于“有机化学中的保护基(protectivegroupsinorganicchemistry)”,由j.w.f.mcomie编著,plenumpress(1973)以及“有机合成中的保护基(protectivegroupsinorganicsynthesis)”,第3版,t.w.greene和p.g.m.wutz,wiley-interscience(1999)中。
除非另外指明，否则本文所述的方法中所用的起始材料和试剂可以是可商购获得的和/或本身可以使用本领域技术人员已知的技术从可商购获得的起始材料合成。
具体来说，式ii的化合物可以使用可商购获得的起始材料并且使用本领域技术人员已知的技术来制备。式ii的化合物可以通过以下步骤来制备：使xi的化合物反应
以形成式xii的中间体(格氏试剂(grignardreagent))
继而使用本领域技术人员已知的技术和条件，使式xii的化合物与丙酮反应以形成式ii的化合物。
本文所述的方法中所用的或所产生的化合物(即涉及本发明的方法的那些)可以表现出互变异构现象。本发明的方法因此包括使用或产生这样的化合物，所述化合物呈它们的互变异构形式中的任一种或任何这样的形式的混合物的形式。
类似地，本文所述的方法中所用的或所产生的化合物(即涉及本发明的方法的那些)还可以含有一个或多个不对称碳原子并且因此可以对映体或非对映体的形式存在，并且可以表现出旋光性。本发明的方法因此包括使用或产生这样的化合物，所述化合物呈它们的光学或非对映形式中的任一种或任何这样的形式的混合物(例如外消旋混合物)形式。
可以提到的如本文所述的具体的式v、式vi(包括式via)、式vii、式viii以及式x的化合物包括那些化合物的s型对映体。举例来说，如本文所述的式vii的化合物可以如下文所示的s型对映体的形式提供，它可以被称为右美托咪定。
此外，本文所述的方法中所用的或所产生的化合物可以含有双键并且因此可以关于每一个单独的双键以e型(异侧)和z型(同侧)几何异构体的形式存在。所有这样的异构体和其混合物被包括在本发明的范围内。
本文所述的方法可以使用盐、溶剂化物或受保护的衍生物来进行，从而产生化合物，所述化合物可能以或可能不以其相应的盐或溶剂化物或受保护的衍生物的形式产生。具体来说，本文所述的方法可以产生呈相应的盐(例如盐酸盐)形式的化合物，其中所述方法还可以包括使用本领域技术人员已知的技术使产物反应以形成相应的盐的步骤。
本发明的方法可以具有以下优势：与现有技术中所述的方法相比，它们尤其是更高效的(例如更高的产率)、使用更少的能量、使用不太有毒的试剂、产生更少的副产物和/或运行更便宜。具体来说，如本文所述的方法(如本发明的第一个方面的方法)可以具有以下优势：与现有技术中所述的方法相比，它们更适用于大规模工业制造。
具体实施方式
实施例
以下实施例仅是本文所述的本发明的方法的说明性实施例。所使用的所有设备、试剂以及溶剂是标准的实验室设备，例如玻璃器皿、加热装置以及hplc装置。
实施例1：制备叔醇(2-(2,3-二甲苯基)-2-丙醇)
将2,3-二甲基溴苯(150g，0.80mol)溶解在thf(250ml)中。向于thf(300ml)中的镁屑(20.5g，0.84mol)中添加上文所制备的90ml的2,3-二甲基溴苯溶液。使溶液升温到50℃并且添加1,2-二溴乙烷(1ml)以引发反应。在64℃-65℃经过50分钟添加2,3-二甲基溴苯溶液的其余部分。使混合物回流1小时，然后在大气压下蒸馏出300ml的thf。
将混合物冷却到50℃并且添加甲苯(500ml)，继而冷却到室温。然后，在24℃-29℃经过1小时添加丙酮(61g，1.05mol)于甲苯(100ml)中的溶液。在室温下将所得的浆液搅拌13小时。
将浆液冷却到12℃，在13℃-15℃用hcl水溶液中和。切断下层水相并且用5％nahco3(250ml)和水(250ml)洗涤有机物。
在40℃-50℃并且在50毫巴-100毫巴去除溶剂。然后，添加庚烷(150ml)并且将溶液冷却到-10℃。将固体过滤并且用冷庚烷(100ml)洗涤，得到湿批料-1(74.4g)，在真空中干燥之后，得到73.6g(55.8％(根据理论))的干2-(2,3-二甲苯基)-2-丙醇，通过1hnmr确定它是纯的。
将滤液浓缩，得到52.5g残余物。用庚烷(50ml)稀释，在冷却时结晶，过滤，用庚烷洗涤并且干燥，得到产物2-(2,3-二甲苯基)-2-丙醇(批料2，16.8g，12.7％(根据理论))。从2,3-二甲基溴苯的总产率是68.5％。
实施例2：制备不饱和的醛(3-(2,3-二甲苯基)-2-丁烯醛)
将叔醇2-(2,3-二甲苯基)-2-丙醇(8.83g，0.054mol)溶解在dmf(12ml，0.16mol)中，并且将溶液冷却到1℃。然后在<13℃(放热反应)在50分钟内添加pocl3(12.5ml，0.13mol)。将混合物加热到75℃-85℃并且反应2小时，然后冷却到室温并且倾倒于冰水中。将混合物用4mnaoh中和，用mtbe萃取并且用水洗涤有机萃取物。
去除溶剂，得到9.06g的呈油状的3-(2,3-二甲苯基)-2-丁烯醛(92％，通过nmr测定(e型异构体和z型异构体的总和))。针对测定校正的产率是89％。
实施例3：制备饱和的醛(3-(2,3-二甲苯基)-丁醛)
向高压釜中加入330g的12.5％3-(2,3-二甲基苯基)丁-2-烯醛于乙酸异丙酯中的溶液(e型异构体和z型异构体的混合物；0.24mol)。添加4-(二甲基氨基)吡啶(1.4g；12mmol；5摩尔％)和催化剂(3％pd/c；12.0g；1.7mmol；0.7摩尔％)。在2巴下并且在室温下进行氢化6小时。反应混合物的gc分析(面积％)显示：84.9％的3-(2,3-二甲基苯基)丁醛；0.5％的3-(2,3-二甲基苯基)丁-2-烯醇；0.1％的3-(2,3-二甲基苯基)丁醇；6.8％的起始醛。
实施例4：制备饱和的醛(3-(2,3-二甲苯基)-丁醛)
向高压釜中加入20.0g的22％3-(2,3-二甲基苯基)丁-2-烯醛于甲苯中的溶液(e型异构体和z型异构体的混合物；25.3mmol)。添加木炭(1.5g)。将混合物搅拌1小时。添加4-(二甲基氨基)吡啶(0.15g；1.23mmol；4.8摩尔％)和三乙胺(0.50g；5mmol；19.7摩尔％)。添加催化剂(3％pd/c；0.55g；0.077mmol；0.30摩尔％)。在4巴-5巴下并且在室温下进行氢化22小时。将催化剂滤出并且用甲苯洗涤。在蒸发溶剂之后，得到26.4g的黄色透明液体。gc面积％显示：96.9％的3-(2,3-二甲基苯基)丁醛；0.6％的3-(2,3-二甲基苯基)丁-2-烯醇；0.3％的3-(2,3-二甲基苯基)丁醇；0.9％的起始醛。nmr测定：15％；产率：89％。
实施例5：制备溴代醛(3-(2,3-二甲苯基)-2-溴-丁醛)(1)
将3-(2,3-二甲苯基)-丁醛(945.8g，5.37mol)溶解在3880g的thf中。添加37％盐酸(31.2g，0.32mol)并且将混合物加热到60℃。分批添加5,5-二溴巴比妥酸(767.6g，2.69mol)，从而保持温度低于65℃。然后在60℃-65℃将混合物搅拌30分钟。在减压下汽提thf，继而添加2980g的甲苯。然后在减压下蒸馏残留的thf。将甲苯相用3×3.2l水洗涤，继而用1.6l的3％三乙醇胺水溶液洗涤并且最终用1.6l水洗涤。向甲苯相中添加200mg三乙醇胺和200mgbht。在减压下汽提甲苯，得到3-(2,3-二甲苯基)-2-溴-丁醛(1)(1150g，4.51mol，84％)。
实施例6：合成美托咪定
向ss压力反应器中添加3-(2,3-二甲苯基)-2-溴-丁醛(1)(1154g，4.53mol)、乙酸甲脒(939g，9.02mol)、乙醇(5280g)以及最终的25％氨水(3050g，44.9mol)。将混合物在120℃加热2小时。在大气压下汽提乙醇和氨并且将残余物溶解在1200ml水和700ml乙酸乙酯中。用碳酸钠将ph值调节到9-10并且分离水相。通过用稀盐酸连续洗涤三次将产物萃取到水中。用碳酸钠将酸性水相的ph值调节到9-10并且将产物萃取到500ml的乙酸乙酯中。分离水相并且在减压下去除乙酸乙酯。将残余油状物溶解在丙酮(4l)中，并且通过添加37％盐酸达到ph6来使产物以盐酸盐形式沉淀。过滤并且用丙酮洗涤，得到366g的美托咪定×hcl。通过从母液蒸馏溶剂，继而添加无水丙酮来分离第二批产物(96g)。分离出总共462g(1.95mol，43％)的纯美托咪定×hcl。
将美托咪定×hcl(783g，3.31mol)溶解在2.5l水中。添加木炭(40g)并且在70℃将混合物搅拌30分钟。将木炭过滤并且用0.5l水洗涤。用3.1l丙酮和0.2l水稀释合并的滤液和洗涤液。将温度调节到55℃-60℃并且经过约1小时添加氢氧化钠(132g，3.3mol)于0.54l水中的溶液。将所得的乳液冷却到约40℃并且通过接种引发结晶。将浆液冷却到0℃，过滤并且用3×400ml水洗涤滤饼。在真空下干燥，得到590g(2.95mol，89％)的美托咪定游离碱。
实施例7：制备溴代醛(3-(2，3-二甲苯基)-2-溴-丁醛)
向于甲苯(82.2g，0.28mol)中的3-(2,3-二甲基苯基)丁醛(2)中添加甲苯(93ml)和吗啉(36ml，0.42mol)。在安装有迪安-斯塔克分水器的情况下将混合物加热到回流以去除形成的水。当已经去除理论量的水并且不再蒸馏出水时，蒸馏出溶剂直到达到110ml的剩余体积为止。所得的烯胺中间体(3)被直接使用。
向第二反应容器中添加溴(15ml，0.29mol)和乙酸乙酯(566ml)并且将混合物冷却到低于-10℃。以保持温度低于-10℃的速率向该溴溶液中添加上文所制备的烯胺溶液。在搅拌至少10分钟之后，添加水(185ml)以淬灭反应，然后使温度升高到25℃。如果需要的话，通过添加盐酸将ph值调节到低于4。停止搅拌并且在10分钟内使各相分离。弃去下层相。添加碳酸氢钠(7.6g)和硫代硫酸钠(7.5g)于水(132ml)中的溶液并且将混合物搅拌10分钟，然后在10分钟内使各相分离。弃去下层相。添加水(153ml)并且将混合物搅拌10分钟，之后停止搅拌并且使各相分离。弃去下层相。加入bht(0.1g)和三乙醇胺(0.1g)。在施加真空下蒸馏出溶剂直到达到93ml的剩余体积为止。收集含有62.8g的2-溴-3-(2,3-二甲基苯基)丁醛(1)的粗产物溶液。从1-溴-2,3-二甲基苯的总产率是61％。
实施例8(a)至(d)：制备美托咪定
实施例8(a)
在ptfe内衬的反应釜中进行反应。将溴代醛(3.4g；含有2.5g(9.8毫摩尔)的溴代醛(通过nmr测定))和2.04g(19.6毫摩尔)乙酸甲脒与30ml含有氨(8.3％；118毫摩尔)的异丙醇混合。将混合物在油浴上在77℃-80℃加热2小时。在冷却到21℃之后，gc分析显示74.8面积％的美托咪定和约11％-12％的高沸点副产物(包括吡嗪)。
将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。向残余物(10.7g)中添加15ml的甲苯、15ml的水以及1ml的30％氢氧化钠。使混合物升温到30℃并且分离各相。弃去下层水相(ph11-12)。通过nmr测定甲苯相以得出70％的美托咪定产率。
实施例8(b)
将乙酸甲脒(0.25g)与3ml的10.4％w/w氨于2-丙醇中的溶液混合。将混合物浸到油浴(77℃)中。乙酸甲脒在约70℃溶解，从而产生无色溶液。
在77℃-80℃，在20分钟内用微型注射器添加溴代醛(样品重量0.42g，经计算含有0.31g的溴代醛)。在76℃-81℃浴温下继续搅拌2小时。
粗产物的gc分析显示84.5％的美托咪定和3.7％的高沸点副产物。
实施例8(c)
将乙酸甲脒(28.5g；0.27mol)与10.4％氨于2-丙醇中的溶液(260ml；1.24mol的nh3)混合。将混合物加热到83℃(油浴97℃)。将溴代醛(51g，0.137mol)在42分钟内泵入反应器中。在90℃-91℃进行后反应2小时。
将反应器冷却到室温。通过gc面积％分析，混合物含有80％的美托咪定和3.2％的副产物。
将反应混合物(305.5g)浓缩到112.8g。向浓缩物中添加150ml的甲苯、100ml的水以及18ml的30％naoh。在50℃-55℃将混合物搅拌10分钟并且分离各相。通过nmr测定甲苯相以得出81％的美托咪定产率。
实施例8(d)
将乙酸甲脒(21g；0.20mol)与10.4％氨于2-丙醇中的溶液(250ml；1.2mol的nh3)混合。将混合物在油浴中加热到80℃(油浴97℃)。在85℃-89℃在40分钟内将溴代醛(50g；0.134mol)泵入反应器中。在2小时后反应之后，将混合物冷却到室温。通过gc面积％分析，混合物含有80％的美托咪定和3.2％的副产物。
如实施例8(c)(刚刚上述)所述进行分离。
通过nmr测定甲苯相以得出82.8％的美托咪定产率。
实施例9：制备不饱和的醛(3-(2,3-二甲苯基)-2-丁烯醛)
将粗2-(2,3-二甲苯基)-2-丙醇(77.8g，74.1％(测定)，0.352mol)溶解在dmf(66ml，0.856mol)中。然后，在不超过75℃的温度下(放热反应)经过4.5小时添加pocl3(139g，907mmol)。使混合物在约70℃反应4.5小时。在此期间，再添加3ml的pocl3。将混合物冷却到室温并且在0℃-5℃倾倒于水中。将混合物用25％naoh中和，用甲苯萃取并且用水洗涤有机萃取物。
有机相(194.5g)具有28.6％(测定)的3-(2,3-二甲苯基)-2-丁烯醛(e型异构体和z型异构体的总和)。针对测定校正的产率是91％。
实施例10
本文所提到的产物，例如通过本文所公开的程序(如上述实施例8(a)至(d)中所列的那些)所获得的产物可以使用标准的配制技术配制成合适的最终产品，例如在合成最终产物美托咪定的情况下，配制成防污剂，如selektopetm。举例来说，可以将美托咪定游离碱溶解在有机溶剂中以制备最终的配制产品。
或者，可以将美托咪定(例如右美托咪定)或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合以提供药物制剂。这些药学上可接受的赋形剂将是本领域技术人员公知的。
缩写
本文所用的缩写将是本领域技术人员公知的。举例来说，以下缩写可以具有如本文以下所示的含义。
bht丁基化羟基甲苯
c摄氏度
dmap4-(二甲基氨基)吡啶
dmf二甲基甲酰胺
eq当量
h小时
hplc高效液相色谱
ipa异丙醇
mtbe甲基叔丁基醚
nmr核磁共振
ptfe聚四氟乙烯
thf四氢呋喃