本发明涉及取代的三齿苯并[h]喹啉配体及其络合物。本发明还涉及配体和相应络合物的制备，以及将络合物用于催化反应的方法。
wo2009/007443(属于universitàdeglistudidiudine)描述了一类衍生自苯并[h]喹啉的化合物，其在位置2中包含-chr1-nh2基团。wo2009/007443描述了合成hcnn-h、hcnn-me和hcnn-tbu，但是没有描述本发明的化合物、配体或络合物。
本发明人已经开发了取代的三齿苯并[h]喹啉配体及其络合物。制备配体的方法克服了现有技术相关的问题。该方法更适于大规模制造钌络合物。
技术实现要素：
在一方面中，本发明提供一种式(1a)或(1b)的苯并[h]喹啉化合物，或其盐：
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、b和c如本文所定义。
在另一方面中，本发明提供一种制备式(1a)或(1b)的化合物的方法，该方法包括使化合物(4a)或(4b)与碱和式(5)的化合物反应的步骤：
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、b、c和y如本文所定义。
在另一方面中，本发明提供化合物，其选自式(4a)、(4b)、(6a)、(6b)、(7a)、(7b)、(9a)、(9b)、(12a)、(12b)、(13a)、(13b)、(20a)或(20b)的化合物。
其中r1、r3、r4、r5、r6、r7、b和c如本文所定义。
在另一方面中，本发明提供式(3)的过渡金属络合物：
[mx(l1)m(l2)]
(3)其中：
m是钌、锇或铁；
x是阴离子配体；
l1是单齿磷配体，或者二齿磷配体；
m是1或2，其中，
当m是1时，l1是二齿磷配体；
当m是2时，每个l1是单齿磷配体；和
l2是式(2a)或(2b)的三齿配体：
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、b和c如本文所定义。
在另一方面中，本发明提供一种制备本文所定义的式(3)的过渡金属络合物的方法，该方法包括使过渡金属络合物、配体l1、式(1a)或(1b)的化合物或其盐和碱在醇溶剂中反应的步骤，
其中：
过渡金属络合物选自[钌(芳烃)(卤素)2]2、[钌(卤素)(p(未取代的或取代的芳基)3)]、[锇(芳烃)(卤素)2]、[锇(卤素)2(p(未取代的或取代的芳基)3)]和[锇(n(未取代的或取代的烷基)3)4(卤素)2]；
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、b和c如本文所定义；和
式(1a)或(1b)的化合物的c-8是-h。
在另一方面中，本发明提供一种催化反应的方法，该方法包括在本文所定义的式(3)的络合物存在下使包含碳-氧双键的底物反应的步骤。
在另一方面中，本发明提供一种催化反应的方法，该方法包括在本文所定义的式(3)的络合物存在下进行该反应步骤，其中该反应选自烯丙基醇的异构化、脱氢反应、α,β-不饱和羰基中烯键的还原和“借氢(hydrogenborrowing)”反应。
定义
结构部分或取代基的连接点用“-”表示。例如，-oh通过氧原子连接。
“烷基”指的是直链或支链的饱和烃基团。在某些实施方案中，烷基可以具有1-20个碳原子，在某些实施方案中1-15个碳原子，在某些实施方案中1-8个碳原子。烷基可以是未取代的。替代地，烷基可以是取代的。除非另有规定，否则烷基可以在任何合适的碳原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“环烷基”用于表示饱和碳环烃基团。在某些实施方案中，环烷基可以具有3-15个碳原子，在某些实施方案中3-10个碳原子，在某些实施方案中3-8个碳原子。环烷基可以是未取代的。替代地，环烷基可以是取代的。除非另有规定，否则环烷基可以在任何合适的碳原子处连接，如果取代，可以在任何合适的原子处取代。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“烷氧基”指的是式烷基-o-或环烷基-o-的任选取代的基团，其中烷基和环烷基如上定义。
“芳基”指的是芳族碳环基团。芳基可以具有单环或多个稠合环。在某些实施方案中，芳基可以具有6-20个碳原子，在某些实施方案中6-15个碳原子，在某些实施方案中6-12个碳原子。芳基可以是未取代的。替代地，芳基可以是取代的。除非另有规定，否则芳基可以在任何合适的碳原子处连接，如果取代，可以在任何合适的原子处取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
“芳基烷基”指的是式芳基-烷基-的任选取代的基团，其中芳基和烷基如上定义。
“halo”，“hal”或“卤素”指的是-f、-cl、-br和-i。
“杂烷基”指的是直链或支链的饱和烃基团，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中，杂烷基可以具有1-20个碳原子，在某些实施方案中1-15个碳原子，在某些实施方案中1-8个碳原子。杂烷基可以是未取代的。替代地，杂烷基可以是取代的。除非另有规定，否则杂烷基可以在任何合适的原子处连接，如果取代，可以在任何合适的原子处取代。杂烷基的例子包括但不限于醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺等。
“杂环烷基”指的是饱和环状烃基团，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中，杂环烷基可以具有2-20个碳原子，在某些实施方案中2-10个碳原子，在某些实施方案中2-8个碳原子。杂环烷基可以是未取代的。替代地，杂环烷基可以是取代的。除非另有规定，否则杂环烷基可以在任何合适的原子处连接，如果取代，可以是在任何合适的原子处取代。杂环烷基的例子包括但不限于环氧化物、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫杂丙环基(thirranyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、硫吗啉基等。
“杂芳基”指的是芳族碳环基团，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中，杂芳基可以具有3-20个碳原子，在某些实施方案中3-15个碳原子，在某些实施方案中3-8个碳原子。杂芳基可以是未取代的。替代地，杂芳基可以是取代的。除非另有规定，否则杂芳基可以在任何合适的原子处连接，如果取代，可以在任何合适的原子处取代。杂芳基的例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基等。
“取代的”指的是一个或多个氢原子每个独立地被取代基(例如1、2、3、4、5或更多个)取代的基团，取代基可以相同或不同。取代基的例子包括但不限于-卤素、-cf3、-ra、-o-ra、-s-ra、-nrarb、-cn、-c(o)-ra、-coora、-c(s)-ra、-c(s)ora、-s(o)2oh、-s(o)2-ra、-s(o)2nrarb和-conrarb、优选-卤素、-cf3、-ra、-o-ra、-nrarb、-coora、-s(o)2oh、-s(o)2-ra、-s(o)2nrarb和-conrarb。ra和rb独立地选自h、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基，或者ra和rb与它们连接到的原子一起形成杂环烷基，其中ra和rb可以是未取代的，或者进一步如本文定义取代的。
具体实施方式
式(1a)和(1b)的化合物
本发明提供式(1a)或(1b)的苯并[h]喹啉化合物，或其盐：
其中：
r1和r2独立地选自-h、-oh、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基；
r3选自-h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基；
r4选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基；
r5选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基；
r6选自-cf3、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基、取代的c4-20-杂芳基、-nr’r”-coor’、-s(o)2oh、-s(o)2-r’、-s(o)2nr’r”和-conr’r”，其中r’和r”独立地选自h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c7-20-芳基烷基、取代的c7-20-芳基烷基，或者r’和r”与它们连接到的原子一起形成取代的或未取代的c2-20-杂环烷基；
r7选自-cf3、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基、取代的c4-20-杂芳基、-nr’r”-coor’、-s(o)2oh、-s(o)2-r’、-s(o)2nr’r”和-conr’r”，其中r’和r”独立地选自h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c7-20-芳基烷基、取代的c7-20-芳基烷基，或者r’和r”与它们连接到的原子一起形成取代的或未取代的c2-20-杂环烷基；
b是选自0、1或2的整数；和
c是选自0、1、2、3或4的整数。
苯并[h]喹啉骨架周围的原子编号如上式中所示。
式(1)化合物的苯并-稠合吡啶环是二取代的，因为基团存在于c-2和c-3或c-4二者处。对于化合物(1a)，吡啶环所以可以用-ch(r3)-nr1r2氨基在c-2处取代和用基团r4在c-3处取代。在这种情况中，r5是-h。替代地，对于化合物(1b)，吡啶环可以用-ch(r3)-nr1r2氨基在c-2处取代和用基团r5在c-4处取代。对于这种化合物，r4是-h。
r1和r2可以独立地选自-h、-oh、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基。在一个实施方案中，r1和r2独立地选自-h、-oh、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基和取代的c5-20-芳基，例如-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在另一实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基官能化，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)，直链或支链的c1-c10-烷基、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。
在一个实施方案中，r1和r2之一是-h，另一个选自-h、-oh、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基。在一个优选的实施方案中，r1和r2之一是-h，另一个选自-h、-oh、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基和取代的c5-20-芳基，例如-h、-oh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基官能化，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基官能化，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。
在一个优选的实施方案中，r1和r2都是-h。
r3选自-h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基。在一个实施方案中，r3选自-h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基和取代的c5-20-芳基，例如-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在另一实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。更优选r3选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苯基。在一个实施方案中，r3是-h。
当r3是-h时，r3连接到的碳原子不是手性的。但是，当r3不是-h时，化合物(1)将包含在-ch(r3)-nr1r2基团中的手性中心。化合物(1)可以用作外消旋混合物，用作单个对映体或对映体的混合物，优选用作单个对映体。化合物(1)的对映体可以以对映体纯净形式，通过解析例如化合物(1a)或(1b)的外消旋混合物来获得。
对于化合物(1a)，r4选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基。在一个实施方案中，r4选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基。在另一实施方案中，r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基、苯基、-苯基-cf3(例如2-、3-或4-cf3-苯基，如4-cf3-苯基)、-五卤苯基(例如五氟苯基)、萘基和蒽基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、-苯基-cf3(例如2-、3-或4-cf3-苯基、例如4-cf3-苯基)或-五卤苯基(例如五氟苯基)。在另一实施方案中，r4选自未取代的c1-20-烷基和未取代的c5-20-芳基。在另一实施方案中，r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基、苯基、萘基和蒽基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、萘基和蒽基。在一个实施方案中，r4是甲基。在另一实施方案中，r4是苯基。在另一实施方案中，r4是-苯基-cf3。在另一实施方案中，r4是五氟苯基。
对于化合物(1b)，r5选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基。在一个实施方案中，r5选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基。在另一实施方案中，r5可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基、苯基、-苯基-cf3(例如2-、3-或4-cf3-苯基，如4-cf3-苯基)、-五卤苯基(例如五氟苯基)、萘基和蒽基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、-苯基-cf3(例如2-、3-或4-cf3-苯基、例如4-cf3-苯基)或-五卤苯基(例如五氟苯基)。在另一实施方案中，r5选自未取代的c1-20-烷基和未取代的c5-20-芳基。在另一实施方案中，r5可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基、苯基、萘基和蒽基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、萘基和蒽基。在一个优选的实施方案中，r5是甲基。在另一实施方案中，r5是苯基。在另一实施方案中，r5是-苯基-cf3。在另一实施方案中，r5是五氟苯基。
r6可以存在或不存在。当不存在时，b是0，即芳基环是未取代的。当r6存在时，b可以是1或2。当b是2时，每个r6可以彼此相同或不同。该或每个r6可以选自-cf3、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基、取代的c4-20-杂芳基、-nr’r”-coor’、-s(o)2oh、-s(o)2-r’、-s(o)2nr’r”和-conr’r”，其中r’和r”独立地选自h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c7-20-芳基烷基、取代的c7-20-芳基烷基，或者r’和r”与它们连接到的原子一起形成取代的或未取代的c2-20-杂环烷基。在一个实施方案中，r6选自-cf3、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基。在一个实施方案中，r6独立地选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基和取代的c5-20-芳基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在另一实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。在一个优选的实施方案中，b是0，即r6不存在。
r7可以存在或不存在。当不存在时，c是0，即芳基环是未取代的。当r7存在时，c可以是1、2、3或4，例如1、2或3。当c是2、3或4时，每个r7可以彼此相同或不同。该或每个r7可以选自-cf3、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基、取代的c4-20-杂芳基、-nr’r”-coor’、-s(o)2oh、-s(o)2-r’、-s(o)2nr’r”和-conr’r”，其中r’和r”独立地选自h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c7-20-芳基烷基、取代的c7-20-芳基烷基，或者r’和r”与它们连接到的原子一起形成取代的或未取代的c2-20-杂环烷基。在一个实施方案中，r7选自-cf3、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基。在一个实施方案中，r7独立地选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基和取代的c5-20-芳基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在另一实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。在一个优选的实施方案中，芳族环是在c-8未取代的，即在c-8不存在r7。
在一个优选的实施方案中，c是0，即不存在r7。
在另一优选的实施方案中，c是1，并且存在于c-5处。r6可以存在或不存在，如上所述，优选不存在，即b是0。式(1a)和(1b)的化合物所以具有下面的结构：
在一个优选的实施方案中，式(1a)的化合物可以选自：
在一个特别优选的实施方案中，式(1a)的化合物可以选自：
在一个优选的实施方案中，式(1b)的化合物可以选自：
在一个特别优选的实施方案中，式(1b)的化合物可以选自：
式(1a)和(1b)的化合物可以与合适的酸例如合适的有机或无机酸形成盐。化合物(1a)或(1b)可以作为游离碱与合适的酸反应，以形成盐。替代地，酸可以在化合物(1a)和(1b)制备过程中原位存在。在这种情况中，(1a)和(1b)的盐可以直接从反应混合物中分离。在一个实施方案中，酸可以是卤代氢酸，例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸。化合物(1a)或(1b)的盐因此可以是盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。在一个实施方案中，盐是盐酸盐。在另一实施方案中，酸可以选自乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、苯甲酸、水杨酸和柠檬酸。化合物(1a)或(1b)的盐因此可以是乙酸盐、三氟乙酸盐、甲基磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或柠檬酸盐。
当化合物(1a)或(1b)的r3不是-h时，化合物(1a)和(1b)的对映体的光学解析可以通过本领域已知的方法进行。例如，化合物(1a)的外消旋混合物可以使用酸手性解析剂来光学解析。化合物(1b)的外消旋混合物同样可以光学解析。手性解析剂包括但不限于l-(+)-酒石酸、d-(-)-酒石酸、l-(+)-扁桃酸或d-(-)-扁桃酸。可以理解，外消旋手性酸可以用于形成化合物(1a)和(1b)的盐的非对映异构体混合物。如果需要，非对映异构体的解析可以通过分馏结晶来进行。还将理解使用酶例如脂肪酶时，可以对化合物(1a)和(1b)的对映体进行酶解析。
作为盐(特别是盐酸盐)的化合物(1a)和(1b)的分离提供了稳定的配体前体，其可以在室温在不存在湿气的情况下在空气中长期存储而不降解(例如大于2年)，和可以直接用于制备过渡金属络合物。
制备式(1a)和(1b)的化合物
式(1a)和(1b)的化合物及其盐可以由式(4a)或(4b)的化合物及其盐，通过本领域已知的方法来制备。就此而言，化合物(4a)反应以形成化合物(1a)，和化合物(4b)反应以形成化合物(1b)。例如，化合物(4a)或(4b)可以与碱和式(5)的化合物反应：
其中：
y是离去基团。
r1、r3、r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述。
在这种情况中，r2可以选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基和取代的c2-20-杂环烷基。在一个实施方案中，r2可以选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基和取代的c3-20-环烷基。
碱可以是任何合适的碱，其能够对化合物(4a)或(4b)的-nhr1基团脱质子。合适的碱包括但不限于有机或无机碱。无机碱可以选自氢氧化物、烷氧化物、碳酸盐、乙酸盐。合适的氢氧化物包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)或四烷基氢氧化铵(例如四丁基氢氧化铵)。合适的烷氧化物包括碱金属烷氧化物(例如烷氧化锂、烷氧化钠(例如甲氧化钠)或烷氧化钾)或四烷基烷氧化铵(例如四丁基氢氧化铵)。合适的碳酸盐包括但不限于碳酸钾或碳酸钠。合适的乙酸盐包括但不限于乙酸钾或乙酸钠。有机碱包括但不限于有机锂试剂，例如丁基锂(例如正、仲或叔丁基锂)或锂二异丙基酰胺(lda)。
反应可以在惰性气氛(例如氮气或氩气)下进行。合适地，可以使用溶剂，例如任何合适的质子或非质子极性溶剂或其组合)。合适的质子溶剂包括但不限于醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇或苯甲醇)。合适的非质子溶剂包括但不限于醚(例如四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、二氧杂环乙烷、甲基四丁基醚(mtbe)或二乙基醚)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷(nmp)或二甲基乙酰胺(dmac))或氯化烷烃(例如氯甲烷或二氯甲烷(dcm))。溶剂可以是无水的。
化合物(4a)或(4b)、碱、溶剂和化合物(5)可以以任何合适的顺序添加。但是，在本发明的一个实施方案中，化合物(4a)或(4b)和碱与溶剂一起置于反应容器，然后添加化合物(5)。
y是离去基团，且可以是卤素。在一个实施方案中，卤素可以选自氯、溴或碘。
反应可以持续合适的时间，直到测定(例如通过gc测定)反应基本上完成。时间可以从约30分钟-约72小时，优选30分钟-约24小时变化。在此期间，反应温度可以在约-10℃到约25℃变化一次或多次。如果需要，在反应完成后，式(1a)或(1b)的化合物可以通过任何适当的方法与反应混合物分离。
如上所述，式(1a)和(1b)的化合物可以与合适的酸形成盐。化合物(1a)和(1b)可以作为游离碱与合适的酸反应，以形成盐。替代地，酸可以在制备化合物(1a)和(1b)过程中原位存在。例如，化合物(4a)和(4b)可以作为化合物(4a)和(4b)的酸加成盐反应，形成化合物(1a)和(1b)的酸加成盐。所以，可以不需要额外添加酸到包含化合物(4a)和(4b)的反应混合物中，以制备化合物(1a)和(1b)的盐。所用的酸总体上如上所述。
制备式(4a)和(4b)的化合物
式(4a)或(4b)的化合物可以通过还原化合物(6a)或(6b)来制备。就此而言，化合物(6a)还原成化合物(4a)，和化合物(6b)还原成化合物(4b)。
r1、r3、r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述。
将理解在本文的说明中，在r1是通过波浪线
在一个实施方案中，还原可以是氢化反应。氢化反应可以包括化合物(6a)或(6b)与气态氢在氢化催化剂和酸存在下，在合适的溶剂中反应。氢化催化剂可以是非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。应当选择催化剂(无论非均相还是均相)，以使得催化剂优先还原-(r3)c＝n(r1)-双键，而非还原化合物(6a)或(6b)中存在的另一基团。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相铂族金属(pgm)催化剂，例如非均相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相钯催化剂。钯催化剂的例子包括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯丝。铂催化剂的例子包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂板或铂丝。
非均相pgm金属催化剂可以是在固体载体上的pgm。载体可以选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、二氧化铈及其组合。当载体是氧化铝时，氧化铝可以为α-al2o3、β-al2o3、γ-al2o3、δ-al2o3、θ-al2o3或其组合的形式。当载体是碳时，碳可以为活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭)、炭黑或石墨(例如天然或合成石墨)的形式。非均相pgm催化剂的一个例子是碳钯。另一非均相pgm催化剂的例子是碳铂。
催化剂负载量可以至多约20mol％。更大的催化剂负载量可以进行期望的还原，但是增加pgm的量会使得方法不经济。在一个实施方案中，催化剂负载量可以至多10mol％，在另一实施方案中，可以是约0.1-10.0mol％。
酸可以是任何合适的酸，例如卤化氢酸例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸。酸可以作为试剂添加到氢化反应，或者化合物(6a)和(6b)可以作为酸加成盐来反应。盐总体上如上所述。不希望受限于理论，据信苯并-稠合吡啶基n原子需要质子化来进行氢化。
可以使用任何合适的溶剂例如极性溶剂，例如醇。醇可以选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是甲醇。
化合物(6a)或(6b)可以与氢化催化剂一起置于压力容器中。压力容器然后可以组装和用一个或多个氮/真空循环(例如1、2、3或4个循环)来净化。醇溶剂然后可以经由注入口添加来形成化合物(6a)或(6b)的溶液，其浓度可以是约0.01-约1摩尔，例如约0.3摩尔。如果氢化催化剂是非均相的，则催化剂将不溶解在醇溶剂中。但是，如果氢化催化剂是均相的，则它可以溶解在醇溶剂中和与化合物(5a)或(5b)形成溶液。
一旦已经添加醇溶剂，则将压力容器可以用一个或多个氮/真空循环(例如1、2、3、4或5个循环)，随后通过一个或多个氢/真空循环(例如1、2、3、4或5个循环)再次净化。在净化过程中，反应混合物可以搅动(通过搅拌或摇动)来促使除去溶解的氧。压力容器然后可以用氢气加压(例如到约5巴)，搅拌和加热到温度(例如约30℃)。在过去一段时间后(例如在6g规模反应上约45分钟后)可以开始氢气吸收。一旦开始氢吸收，则压力容器可以任选用氢降压。
虽然将氢化催化剂单次添加到反应混合物通常是足够的，但是如果已经确定(例如经由方法内分析)反应尚未基本上进行完全和仍然存在起始材料，则可以添加第二或另外的加料，并且继续氢化。
对于进行氢化时的压力没有特别限制。就此而言，氢化可以方便地以初始氢压力至多约7巴(约100psi)例如约5±1巴来进行。
反应温度可以合适地是约15-约75℃，例如约20-约60℃，例如约25-约50℃。在一个实施方案中，反应温度可以是约30℃。
反应混合物然后可以在氢气存在下搅拌，直到氢吸收不再明显为止。氢化反应进行一段时间，直到确定反应基本完成为止。反应的完成可以通过方法内分析或通过确定不再有氢气吸收来确定。典型地，氢化在约24小时内，在一些实施方案中在约90分钟内完成。
反应完成后，反应容器可以冷却到环境温度，并且用一个或多个氮/真空循环(例如1、2、3、4或5个循环)净化来除去过量的氢气。氢化催化剂可以通过任何适当的方法除去，例如过滤(例如使用celite垫)，用醇溶剂清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)，并且将滤出液根据期望进一步处理。如果需要，在回收式(4a)或(4b)的化合物之前，可以蒸发一定比例的溶剂。
无论化合物(4a)或(4b)如何回收，分离的化合物可以清洗，然后干燥。干燥可以使用已知的方法进行，例如在10-60℃，优选20-40℃的温度，在1-30毫巴真空下进行1小时到5天。如果需要，化合物(4a)或(4b)可以再结晶，不过在某些实施方案中这通常是不需要的，并且化合物(4a)和(4b)或其盐可以用于形成化合物(1a)和(1b)或其盐，而不进一步净化。
在这个实施方案中，在化合物(6a)和(6b)中，r1可以总体上如上所述，或者可以是-oh。在一个实施方案中，r1是-oh，即-(r3)c＝n(oh)基团是肟。在这种情况中，化合物(6a)和(6b)具有下面的结构：
在这个实施方案中，当-(r3)c＝n(oh)-基团氢化时，在反应过程中-oh被-h取代。化合物(1a)或(1b)所以可以由化合物(6a)或(6b)直接制备，因为化合物(1a)或(1b)包含伯胺，即-nh2基团。
替代地，对于化合物(6a)和(6b)，当r1是oh时，肟基团-(r3)c＝n(oh)可以使用选自下面的还原剂还原成伯胺：氢化锂铝(lialh4)、lialh(ome)3、lialh(oet)3、alh3、bh3·thf(硼烷四氢呋喃络合物)溶液、bh3·dms(硼烷二甲基硫化物络合物)溶液、硼氢化钠(nabh4)和b2h6。在一个实施方案中，还原剂可以是lialh4。在另一实施方案中，还原剂可以是nabh4。
在另一实施方案中，对于化合物(6a)和(6b)，当r1是oh时，肟基团-(r3)c＝n(oh)可以使用还原剂(其是锌和乙酸)还原成伯胺。
在另一实施方案中，还原可以是转移氢化反应。转移氢化反应可以包括将化合物(6a)或(6b)与氢给体在转移氢化催化剂存在下反应。氢给体可以选自甲酸、甲酸碱金属盐(例如甲酸钠)和醇，例如在碳上具有氢原子的醇，其是醇基团连接到的碳原子的α位置。合适的醇的例子包括但不限于异丙醇。在这个实施方案中，氢正式地沿着-(r3)c＝n(r1)-双键添加，但是，气态氢(h2)不是来源。
转移氢化催化剂可以是类型[(磺酰化二胺)rucl(芳烃)]的催化剂或非均相pgm催化剂，如上所述。
在这个实施方案中，r1不是-oh，并且总体上如上所述。
当r1不是-h或-oh时，化合物(6a)或(6b)可以用非手性催化剂还原来形成外消旋物。化合物(4a)和(4b)然后可以以对映体纯净形式，通过解析外消旋混合物来获得，总体上如上所述。合适的酸解析剂也总体上如上所述。
替代地，当r1不是-h或-oh，化合物(6a)或(6b)可以通过手性催化剂非对称还原，以产生富含对映体的化合物(4a)或(4b)。每个对映体处于本发明的范围内。
式(6a)或(6b)的化合物可以与合适的酸形成盐。化合物(6a)和(6b)可以作为游离碱与合适的酸反应，以形成盐。替代地，酸可以在制备化合物(6a)和(6b)过程中原位存在。例如，如下所述，化合物(7a)和(7b)可以作为化合物(7a)和(7b)的酸加成盐来反应，其形成化合物(6a)和(6b)的酸加成盐。因此，不需要额外添加酸到包含化合物(7a)和(7b)的反应混合物中，以制备化合物(6a)和(6b)的盐。合适的酸总体上如上所述。
在一个实施方案中，酸可以是卤化氢酸，例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸。化合物(6a)和(6b)的盐因此可以是盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。在一个实施方案中，盐是盐酸盐。
制备式(6a)和(6b)的化合物
化合物(6a)或(6b)或其盐可以通过式(7a)或(7b)的化合物反应来制备。就此而言，化合物(7a)反应以形成化合物(6a)或其盐，和化合物(7b)反应以形成化合物(6b)或其盐。
r3、r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述。
化合物(7a)和(7b)可以与式(8)的化合物或其盐，在醇溶剂中反应，以形成化合物(6a)或(6b)。
其中，
r3如上定义；和
r30选自-h和-oh。
化合物(8)与化合物(7a)和(7b)的羰基反应，以形成化合物(6a)和(6b)的亚胺基。在一个实施方案中，r30是-h，即化合物(8)是伯胺。在另一实施方案中，r30是-oh，即化合物(8)是羟基胺。
化合物(8)的盐可以用于这种反应中。化合物(1a)或(1b)的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。在一个实施方案中，盐是盐酸盐。当化合物(8)的盐用作反应物时，化合物(6a)和(6b)的盐可以从反应混合物中沉淀，因此促进化合物(6a)和(6b)的分离，如果需要，随后净化。
当化合物(8)是羟基胺(即当r30是-oh时)和羟基胺是作为盐酸盐反应时，本发明人已经注意是肟氢氯化物(6a)和(6b)可以从反应混合物中作为稳定的固体来沉淀。
化合物(8)或其盐可以以与化合物(7a)或(7b)化学计量比或更大量存在。化合物(7a)或(7b)与化合物(8)或其盐的摩尔比可以是约1-约5，例如约1-约3，例如约1-约2。在一个实施方案中，化合物(7a)或(7b)与化合物(8)或其盐的摩尔比是约1-约1。在另一实施方案中，化合物(7a)或(7b)与化合物(8)或其盐的摩尔比是约1-约1.8。
当化合物(7a)或(7b)的游离碱反应时，化学计量比或稍过量的碱会是合适的，例如化合物(1a)或(1b)与碱的摩尔比是约1:约1.1-约1:约1.5摩尔比。
反应包含醇溶剂。醇可以选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是乙醇。化合物(7a)或(7b)在醇溶剂中的浓度可以是约0.001mol/l-约1.0mol/l，例如约0.01-约0.75mol/l，例如约0.1mol/l-约0.5mol/l。在一个实施方案中，化合物(7a)或(7b)在醇溶剂中的浓度是约0.2-约0.4mol/l，例如约0.28mol/l或约0.37mol/l。
化合物(7a)或(7b)，溶剂和化合物(8)可以以任何合适的顺序添加。但是，在一个实施方案中，化合物(7a)或(7b)悬浮液反应容器中的醇溶剂中，任选地加热到一定温度，然后添加化合物(8)。化合物(8)可以以一批或分批添加。在一个实施方案中，化合物(8)以一批添加。当化合物(8)是羟基胺盐酸盐(即当r30是-oh时)，反应混合物可以通过添加羟基胺来形成溶液。
反应温度可以合适地是约15-约75℃，例如约20-约60℃，例如约25-约50℃。在一个实施方案中，反应温度可以是约40℃。
反应进行一段时间，直到确定反应基本上完成。反应的完成可以通过方法内分析来确定。典型地，反应在约24小时内，在一些实施方案中在约90分钟内完成。
反应完成后，反应混合物可以冷却(例如使用冰浴冷却到0℃)。当已经使用化合物(8)的游离碱后，化合物(6a)和(6b)的游离碱可以作为产物，通过蒸发一定比例的溶剂来分离。替代地，化合物(6a)和(6b)的盐可以通过用合适的酸处理包含化合物(6a)和(6b)的游离碱的反应混合物来分离。合适的酸总体上如上所述。在一个实施方案中，酸可以是卤化氢酸，例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸。化合物(6a)和(6b)的盐因此可以是盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。在一个实施方案中，盐是盐酸盐。在又一实施方案中，化合物(6a)和(6b)的盐可以使用化合物(8)的盐来获得。在这种情况中，通过反应完成和冷却反应容器，另外的产物会从反应混合物中沉淀。固体可以过滤和用醇溶剂清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)。
无论如何回收化合物(6a)或(6b)或其盐，化合物可以干燥。干燥可以使用已知的方法来进行，例如10-60℃，优选20-40℃的温度，在1-30毫巴真空下进行1小时到5天。典型地，化合物(6a)和(6b)或其盐可以用于形成化合物(4a)和(4b)，而不进一步净化。
制备式(7a)和(7b)的化合物
式(7a)或(7b)的化合物可以在包括以下步骤的方法中制备：
(a)使式(9a)或(9b)的化合物与锂化剂在醚类溶剂中反应，以形成锂化的化合物(10a)或(10b)；和
(b)使该锂化的化合物(10a)或(10b)与式(11)的化合物反应，以形成式(7a)或(7b)的化合物。
其中：
r3、r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述；和
z是-n(烷基)2或-卤素。
化合物(9a)经由化合物(10a)反应以形成化合物(7a)，和化合物(9b)经由化合物(10b)反应以形成化合物(7b)。
锂化剂可以是烷基锂试剂，例如正buli或仲buli。烷基锂试剂可以作为在溶剂例如己烷中的溶液来购买。可以使用化学计量比或稍过量的锂化剂。例如，化合物(9a)或(9b)与锂化剂的摩尔比可以是约1-约1或约1.1-约1-约1.5，例如约1-约1.25。
醚类溶剂可以是烷基醚。优选烷基醚是无水的。在一个实施方案中，烷基醚是环状烷基醚，更优选四氢呋喃(thf)。在另一实施方案中，烷基醚是二乙基醚或甲基叔丁基醚(mtbe)。关于thf和mtbe，使用烷基醚例如具有较高闪点温度的这些，同样可以提供改进的处置安全性。化合物(9a)或(9b)在醚类溶剂中的浓度可以是约0.001mol/l-约1.0mol/l，例如约0.01-约0.9mol/l，例如约0.1mol/l-约0.85mol/l。在一个实施方案中，化合物(9a)或(9b)在醚类溶剂中的浓度是约0.25-约0.8mol/l，例如约0.72mol/l或约0.33mol/l。
在添加锂化剂之前，化合物(9a)或(9b)的溶液可以冷却到例如约-78℃。就此而言，锂化反应可以发生的反应温度可以合适地是约-78到约-20℃，例如约-78到约-50℃。在一个实施方案中，反应温度可以是约-78℃。异丙醇/干冰浴可以用于将反应混合物冷却到约-78℃。
化合物(9a)或(9b)，醚类溶剂和锂化剂可以以任何合适的顺序添加。在一个实施方案中，在添加锂化剂之前，化合物(9a)或(9b)溶解在反应容器中的醚类溶剂中，冷却。锂化剂可以以一批或分批(例如逐滴)在一段时间内添加。在一个实施方案中，锂化剂分批添加。锂化剂可以使用注射器或滴液漏斗添加。如果需要，注射器或滴液漏斗可以用一部分醚类溶剂清洗，并且将清洗液添加到反应混合物中。
当化合物(9a)和(9b)与锂化剂在约22g或更小规模反应时，将步骤(a)的反应混合物搅拌至多约3小时的时间。但是，对于较大的反应，锂化步骤会需要更长的反应时间。
式(11)的化合物添加到包含化合物(10a)或(10b)的反应混合物中，以形成化合物(7a)或(7b)。可以使用化学计量比或过量的化合物(11)。例如，化合物(9a)或(9b)与化合物(11)的摩尔比可以是约1-约1或约1-约1.1-约1-约1.5，例如约1-约1.25。
化合物(11)可以选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n,n-二甲基丙酰胺、n,n-二甲基丁酰胺和n,n-二甲基苯并酰胺。dmf提供化合物(7a)或(7b)，其中r3是-h，dma提供化合物(7a)或(7b)，其中r3是-me，n,n-二甲基丙酰胺提供化合物(7a)或(7b)，其中r3是-et，n,n-二甲基丁酰胺提供化合物(7a)或(7b)，其中r3是-bu，和n,n-二甲基苯并酰胺提供化合物(7a)或(7b)，其中r3是-ph。
步骤(b)可以在约-78到约30℃范围的一个或多个温度进行。在一个实施方案中，化合物(11)与化合物(10a)或(10b)在低于-65℃的温度反应，并且使反应混合物缓慢升温到室温。
步骤(b)进行一段时间，直到确定反应基本完成。反应的完成可以通过方法内分析来确定。典型地，反应在约24小时内，在一些实施方案中在约16小时内完成。
步骤(a)和(b)典型地在惰性气氛下，例如氮气或氩气下进行。
反应完成后，可以添加醇(例如甲醇)和有机酸(例如乙酸)来猝灭反应混合物，随后添加水和非质子溶剂(例如二氯甲烷)。有机相可以与含水相分离，并且将有机相用水清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)，盐水清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)，干燥(例如使用硫酸镁)和真空浓缩来产生作为油或固体的化合物(7a)或(7b)。典型地，化合物(7a)和(7b)可以用于形成化合物(6a)和(6b)，无需进一步净化。
制备式(9a)和(9b)的化合物
式(9a)或(9b)的化合物可以在包括使式(12a)或(12b)的化合物与卤化剂在溶剂中反应的方法中制备。
其中：
r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述。
化合物(12a)反应以形成化合物(9a)，和化合物(12b)反应以形成化合物(9b)。
卤化剂可以是溴化剂或氯化剂。卤化剂可以选自磷酰基溴(pobr3)和磷酰基氯(pocl3)。在一个实施方案中，卤化剂是pobr3。在另一实施方案中，卤化剂是pocl3。
可以使用任何合适的溶剂，例如芳族烃如苯、甲苯或二甲苯，或者酰胺溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。在一个实施方案中，芳族溶剂是甲苯。在另一实施方案中，酰胺溶剂是二甲基甲酰胺。在一个实施方案中，溶剂是无水的。化合物(12a)或(12b)在溶剂中的浓度可以是约0.001mol/l-约2.0mol/l，例如约0.01-约1.75mol/l，例如约0.05mol/l-约1.5mol/l。在一个实施方案中，化合物(12a)或(12b)在溶剂中的浓度是约0.5-约2.0mol/l，例如约0.7-约1.0，例如约0.74mol/l或约0.75mol/l或约0.969mol/l。在一个实施方案中，化合物(12a)或(12b)在溶剂中的浓度是约0.01-约0.5mol/l，例如约0.05-约0.1mol/l，例如约0.06mol/l。
如果需要，化合物(12a)或(12b)可以在它与卤化剂反应之前共沸干燥。
化合物(12a)或(12b)、溶剂和卤化剂可以以任何合适的顺序添加。但是，在一个实施方案中，化合物(12a)或(12b)和卤化剂与溶剂在反应容器中合并。在另一实施方案中，化合物(12)或(12b)与溶剂一起装入反应容器中，随后添加卤化剂。
反应混合物可以加热到约50-约200℃的温度，例如约60-约175℃，例如约75-约160℃。在一个实施方案中，反应可以加热到溶剂的回流温度。因此，当溶剂是苯时，反应温度可以是苯的沸点，即约80℃。当溶剂是甲苯时，反应温度可以是甲苯的沸点，即约111℃。当溶剂是二甲苯时，反应温度可以是二甲苯的沸点，即约138-约144℃。当溶剂是二甲基甲酰胺时，反应温度可以是dmf的沸点，即约153℃。
反应可以在惰性气氛下，例如氩气或氮气下进行。
反应进行一段时间，直到确定反应基本完成。反应的完成可以通过方法中分析来确定。典型地，反应在约24小时内，在一些实施方案中在约16小时内完成。卤化氢(例如hbr或hcl)可以在反应过程中形成，其可以通过使用起泡器来释放。
反应完成后，反应混合物可以悬浮在冰/水中，搅拌一段时间(例如约2小时)，过滤和真空干燥。干燥可以使用已知的方法进行，例如在10-60℃，优选20-40℃的温度，在1-30毫巴真空下进行1小时-5天。
替代地，反应混合物可以冷却(例如到室温)。水可以添加到反应混合物，任选地添加无机碱。合适的无机碱的例子包括但不限于氢氧化物和烷氧化物。合适的氢氧化物包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)或四烷基氢氧化铵(例如四丁基氢氧化铵)。在一个实施方案中，无机碱是氢氧化物，其是氢氧化钠。氢氧化钠可以添加到反应混合物中，直到ph是约10-14。合适的烷氧化物包括碱金属烷氧化物(例如烷氧化锂、烷氧化钠或烷氧化钾如甲氧化锂、甲氧化钠或甲氧化钾)或四烷基烷氧化铵(例如四丁基氢氧化铵)。
含水相和有机相可以分离，并且将含水相用溶剂清洗一次或多次(例如用芳族溶剂清洗1、2或3次，如上所述)。有机相可以合并，和用盐水清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)，干燥(例如使用硫酸镁)和真空浓缩来产生化合物(9a)或(9b)。化合物(9a)或(9b)可以溶解在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷)中，任选地经过硅胶垫，并且真空除去溶剂来提供纯产物。
替代地，合并的有机相可以干燥和真空浓缩。产物可以取到酮溶剂(例如丙酮)中和将溶液加热到回流，然后过滤热。酮溶剂然后可以部分地蒸发来产生浆料，其可以过滤和干燥。
典型地，化合物(9a)和(9b)可以用于形成化合物(7a)和(7b)，而不进一步净化。
制备式(12a)和(12b)的化合物
式(12a)或(12b)的化合物可以在包括使式(13a)或(13b)的化合物与酸反应的步骤的方法中制备。
其中：
r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述。
化合物(13a)反应以形成化合物(12a)，和化合物(13b)反应以形成化合物(12b)。
可以使用任何合适的酸，其能够将化合物(13a)或(13b)环化来形成化合物(12a)或(12b)。酸可以是无机酸，例如硫酸或盐酸。在一个实施方案中，酸可以是浓酸(例如98％硫酸)。在另一实施方案中，酸可以是酸的水溶液。可以使用任何合适的水:酸重量比。例如水:酸重量比可以是约10:约0.01-约0.01:约10，例如约5:约1-约1:约5，例如约1:约3。对于水和/或酸的量没有特别限制，条件是存在足够的水和/或酸来将化合物(13a)或(13b)环化成化合物(12a)或(12b)。
式(13a)或(13b)的化合物:酸的重量比可以是约10:约0.01-约0.01:约10，例如约5:约1-约1:约5，例如约1:约3。
在它与化合物(13a)或(13b)反应之前，酸可以加热到约50-约95℃，例如约50-约85℃，例如约60-约80℃，例如约75℃的温度。化合物(13a)或(13b)和酸可以以任何合适的顺序添加。但是，在一个实施方案中，酸装入反应容器中，并且化合物(13a)或(13b)添加到酸中。化合物(13a)或(13b)可以以一批或分批在一段时间内(例如30分钟)添加。在另一实施方案中，化合物(13a)或(13b)装入反应容器，并且酸添加到化合物(13a)或(13b)中。酸可以以一批或分批在一段时间内添加。
反应混合物可以加热到约50-约100℃，例如约60-约100℃，例如约75-约100℃的温度。反应混合物典型地在反应过程中搅拌，并且如果产生任何固体块，则它们可以适当地粉碎(例如使用特氟龙棒)。
反应进行一段时间，直到确定反应基本完成。反应的完成可以通过方法内分析来确定。典型地反应是在约24小时内，在一些实施方案中在约5小时内完成。
反应完成后，反应混合物可以冷却(例如到室温)。反应混合物可以用水稀释，例如将反应混合物添加到水中，或者将水添加到反应混合物中来提供沉淀物。沉淀物可以过滤，任选地用水清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)和干燥。在一个实施方案中，沉淀物然后可以从乙醇中结晶，并且将获得的固体用芳族烃溶剂例如甲苯汽提一次或多次(例如1、2、3或更多次)来除去残留水。在另一实施方案中，沉淀物可以用酮溶剂例如丙酮清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)，和将固体干燥。
无论化合物(12a)或(12b)如何回收，化合物可以干燥。干燥可以使用已知的方法，例如在10-60℃，优选20-40℃的温度，在1-30毫巴真空下进行1小时-5天。典型地，化合物(12a)和(12b)可以用于形成化合物(9a)和(9b)，无需进一步净化。
制备式(13a)的化合物
式(13a)的化合物可以在包括使式(14)的萘基胺或其盐与式(15)的化合物反应的步骤的方法中制备：
其中：
r4、r6、r7、b和c总体上如上所述；和
lg是离去基团。
式(14)的萘基胺可以是游离碱或其盐。在一个实施方案中，化合物(14)的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。
lg是离去基团，其可以选自卤化物、-o-烷基和磺酸酯。在一个实施方案中，离去基团是卤化物例如-cl、-br或-i。在另一实施方案中，离去基团是-o-烷基，例如-o-et或-o-me。
在一个实施方案中，式(15)的化合物是丙酰基氯。
反应可以进一步包含碱。可以使用任何合适的碱，其能够将化合物(14)的-nh2基团脱质子，但是不会不利地影响反应。合适的碱包括但不限于无机碱例如乙酸钠，和有机碱例如二甲基吡啶或三乙基胺。
化合物(15)可以相对于化合物(14)或其盐以化学计量比或更大量存在。当化合物(15)的游离碱反应时，化学计量比或稍过量的碱会是合适的，例如化合物(15)与碱的摩尔比是约1:1.1-1:1.5。但是当使用化合物(15)的盐时，通常需要过量的碱来由化合物(15)的盐形成化合物(15)的游离碱，并且对氨基脱质子。就此而言，化合物(15)的盐与碱的摩尔比可以是约1:5-约1:20，例如约1:7.5-约1:15，例如约1:10。
反应可以进一步包含溶剂。可以使用任何合适的溶剂，例如氯化溶剂如二氯甲烷(dcm)，芳族烃如苯、甲苯或二甲苯，或者醚类溶剂如烷基醚，如thf或mtbe。在一个实施方案中，溶剂是二甲苯。化合物(14)在溶剂中的浓度可以是约0.001mol/l-约10.0mol/l，例如约0.01-约7.5mol/l，例如约0.05mol/l-约5.0mol/l。在一个实施方案中，化合物(14)在溶剂中的浓度是约0.78mol/l。
反应可以在惰性气氛下，例如氩气或氮气下进行。
化合物(14)、化合物(15)、碱(如果有的话)和溶剂(如果有的话)可以以任何合适的顺序添加。但是，在本发明的一个实施方案中，化合物(14)和溶剂(如果有的话)装入反应容器，添加碱(如果有的话)和化合物(15)。
在化合物(15)添加到反应混合物的同时，反应的温度通常可以保持在约-10℃到约35℃的一个或多个温度。在一个实施方案中，反应混合物保持在小于约5℃，例如约0℃的温度。为了将反应混合物的温度保持在这些范围，可以将式(15)的化合物在一段时间内缓慢添加。
反应可以持续约30分钟-约72小时，例如约30分钟-约24小时的时间。在此期间，反应温度可以在约-10℃到约25℃改变一次或多次。反应完成后，可以过滤掉沉淀物，并且将滤出液用例如dcm/10％hcl萃取一次或多次(例如1、2、3或更多次)。有机层可以与含水层分离，并且合并有机层，干燥(例如使用硫酸镁)和真空浓缩。干燥可以使用已知的方法进行，例如在10-60℃，优选20-40℃的温度，在1-30毫巴真空下进行1小时-5天。典型地，化合物(13a)可以用于形成化合物(12a)，无需进一步净化。
制备式(13b)的化合物
式(13b)的化合物可以通过将式(14)的化合物与式(16)的化合物或式(17)的化合物反应来制备。
其中：
r5、r6、r7、b和c总体上如上所定义；
r40和r41独立地选自未取代的烷基和取代的烷基，或者r40和r41互连来与它们连接到的碳形成环；和
lg是离去基团。
在一个实施方案中，r40和r41是甲基。
当r40和r41互连来与它们连接到的碳形成环时，基团可以形成取代的或未取代的手性或非手性的桥基，其例如衍生自骨架-(ch2)n-(n＝2、3或4)、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2ch(ch3)-、-cme2-、-chme-，这个列表不表示限制。
lg是离去基团，其可以选自卤化物、-o-烷基和磺酸酯。在一个实施方案中，离去基团是卤化物例如-cl，-br或-i。在另一实施方案中，离去基团是-o-烷基，例如-o-et或-o-me。
反应可以进一步包含碱。可以使用任何合适的碱，其能够将化合物(14)的-nh2基团脱质子，但是不会不利地影响反应。合适的碱包括但不限于无机碱例如乙酸钠，和有机碱例如二甲基吡啶或三乙基胺。
化合物(14)可以相对于化合物(14)或其盐以化学计量比或更大量存在。当化合物(14)的游离碱反应时，化学计量比或稍过量的碱会是合适的，例如化合物(14)与碱的摩尔比是约1:1.1-1:1.5。但是，当使用化合物(14)的盐时，通常需要过量的碱来由化合物(14)的盐形成化合物(14)的游离碱，和对氨基脱质子。就此而言，化合物(14)的盐与碱的摩尔比可以是约1:5-约1:20，例如约1:7.5-约1:15，例如约1:10。
反应可以进一步包含溶剂。可以使用任何合适的溶剂，例如氯化溶剂如二氯甲烷(dcm)，芳族烃如苯、甲苯或二甲苯，或者醚类溶剂如烷基醚，如thf或mtbe。在一个实施方案中，溶剂是二甲苯。化合物(14)在溶剂中的浓度可以是约0.001mol/l-约10.0mol/l，例如约0.01-约7.5mol/l，例如约0.05mol/l-约5.0mol/l。在一个实施方案中，化合物(14)在溶剂中的浓度是约0.78mol/l。在另一实施方案中，化合物(14)在溶剂中的浓度是约4.11mol/l。
式(14)的萘基胺、lg、碱(如果有的话)、溶剂(如果有的话)总体上如上所述。
化合物(16)或(17)可以相对于化合物(14)或其盐以化学计量比或更大量存在。当化合物(14)的游离碱反应时，化学计量比或稍过量的化合物(16)或(17)可以是合适的，例如化合物(14)与化合物(16)或(17)的摩尔比是约1:1.1-1:1.5。但是当使用化合物(14)的盐时，通常需要过量的碱来由化合物(14)的盐形成化合物(14)的游离碱，和对氨基脱质子。就此而言，化合物(14)的盐与碱的摩尔比可以是约1:5-约1:20，例如约1:7.5-约1:15，例如约1:10。
反应可以在惰性气氛下，例如氩气或氮气下进行。
化合物(14)、化合物(16)或(17)、碱(如果有的话)和溶剂(如果有的话)可以以任何合适的顺序添加。但是，在本发明的一个实施方案中，化合物(14)和溶剂(如果有的话)装入反应容器，添加碱(如果有的话)和化合物(16)或(17)。
在化合物(16)或(17)添加到反应混合物的同时，反应温度可以通常保持在约50℃-约200℃的一个或多个温度。选择温度以使得形成期望的酰胺来代替亚胺。不希望受限于理论，据信较高的温度(例如通过反应混合物在二甲苯中回流)促进形成期望的酰胺，而较低的温度促进形成亚胺。在一个实施方案中，反应混合物保持在小于约175℃，例如约160-165℃的温度。在另一实施方案中，反应保持在thf的回流温度，即在约66℃。
反应可以持续约30分钟-约72小时，例如约30分钟-约24小时的时间。反应完成后，反应混合物可以真空浓缩，直到产物在反应烧瓶中凝固。沉淀物可以使用烷烃溶剂(例如己烷或庚烷)收集来进行此，任选地用另外的烷烃溶剂(例如己烷或庚烷)清洗一次或多次。替代地，在过滤沉淀物之前，含水酸(例如hcl酸水溶液)可以在强力搅拌下在一段时间内添加到反应混合物。沉淀物然后可以用水清洗一次或多次，和在干燥器中干燥。
沉淀物可以使用已知的方法干燥，例如在10-60℃，优选20-40℃的温度，在1-30毫巴真空下干燥1小时-5天。
替代地，反应完成后，反应混合物可以用酯溶剂(例如乙酸乙酯)稀释，用水清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)，用盐水清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)和干燥(例如在硫酸钠上)。产物可以通过除去有机溶剂来获得，例如增加温度或降低压力，其使用本领域公知的蒸馏或汽提方法。
式(13b)的化合物可以用于形成化合物(12b)，无需进一步净化。
制备式(1a)和(1b)的化合物
除了上述方法之外，式(1a)和(1b)的化合物或其盐(下面所示)可以通过还原式(20a)或(20b)的化合物或其盐来制备。化合物(20a)还原成化合物(1a)，和化合物(20b)还原成化合物(1b)。
因为方法包括还原氰基(-cn)，所以式(1a)和(1b)的化合物中的r1、r2和r3全部是-h。
r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述。
在一个实施方案中，还原可以是氢化反应。氢化反应可以包含使化合物(20a)或(20b)与气态氢在氢化催化剂存在下在合适的溶剂中反应。氢化催化剂可以是非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。应当选择催化剂(无论非均相还是均相)，以使得催化剂优先还原氰基(-cn)，而非还原化合物(20a)或(20b)中存在的另一基团。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相铂族金属(pgm)催化剂，例如非均相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相钯催化剂。钯催化剂的例子包括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯丝。铂催化剂的例子包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂板或铂丝。
非均相pgm金属催化剂可以是在固体载体上的pgm。载体可以选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、二氧化铈及其组合。当载体是氧化铝时，氧化铝可以为α-al2o3、β-al2o3、γ-al2o3、δ-al2o3、θ-al2o3或其组合的形式。当载体是碳时，碳可以为活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭)、炭黑或石墨(例如天然或合成石墨)的形式。非均相pgm催化剂的一个例子是碳钯。另一非均相pgm催化剂的例子是碳铂。
催化剂负载量可以至多约20mol％。更大催化剂负载量可以进行期望的还原，但是增加pgm的量会使方法不经济。在一个实施方案中，催化剂负载量可以至多10mol％和在另一实施方案中可以是约0.1-10.0mol％。
反应混合物可以进一步包含酸。不希望受限于理论，据信酸有助于通过避免二聚副反应，以形成胺。酸可以是任何合适的酸，例如卤化氢酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸。酸可以作为试剂添加氢化反应或化合物(20a)和(20b)可以作为酸加成盐反应。盐总体上如上所述。不希望受限于理论，据信苯并-稠合吡啶基n原子需要质子化来进行氢化。
可以使用任何合适的溶剂例如极性溶剂如醇。醇可以选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是甲醇。
化合物(20a)或(20b)可以与氢化催化剂一起置于压力容器中。压力容器然后可以组装和用一个或多个氮/真空循环(例如1、2、3或4个循环)净化。醇溶剂然后可以经由注入口添加来形成化合物(20a)或(20b)的溶液，其浓度可以是约0.01-约1摩尔，例如约0.3摩尔。如果氢化催化剂是非均相的，催化剂将不溶解在醇溶剂中。但是，如果氢化催化剂是均相的，则它可以溶解在醇溶剂中，与化合物(20a)或(20b)形成溶液。
一旦已经添加醇溶剂，则将压力容器可以用一个或多个氮/真空循环(例如1、2、3、4或5个循环)，随后通过一个或多个氢/真空循环(例如1、2、3、4或5个循环)再次净化。在净化过程中，反应混合物可以搅动(通过搅拌或摇动)来促使除去溶解的氧。压力容器然后可以用氢气加压(例如到约5巴)，搅拌和加热到温度(例如约30℃)。在过去一段时间后可以开始氢气吸收。一旦开始氢吸收，则压力容器可以任选用氢降压。
虽然将氢化催化剂单次添加到反应混合物通常是足够的，但是如果已经确定(例如经由方法内分析)反应尚未基本上进行完全和仍然存在起始材料，则可以添加第二或另外的加料，并且继续氢化。
对于进行氢化时的压力没有特别限制。就此而言，氢化可以方便地以初始氢压力至多约7巴(约100psi)例如约5±1巴来进行。
反应温度可以合适地是约15-约75℃，例如约20-约60℃，例如约25-约50℃。在一个实施方案中，反应温度可以是约30℃。
反应混合物然后可以在氢气存在下搅拌，直到氢吸收不再明显为止。氢化反应进行一段时间，直到确定反应基本完成为止。反应的完成可以通过方法内分析或通过确定不再有氢气吸收来确定。典型地，氢化是在约24小时，在一些实施方案中在约90分钟内完成。
反应完成后，反应容器可以冷却到环境温度，并且用一个或多个氮/真空循环(例如1、2、3、4或5个循环)净化来除去过量的氢气。氢化催化剂可以通过任何适当的方法除去，例如过滤(例如使用celite垫)，用醇溶剂清洗一次或多次(例如1、2、3或更多次)，并且将滤出液根据期望进一步处理。如果需要，在回收式(1a)或(1b)的化合物之前，可以蒸发一定比例的溶剂。
无论化合物(1a)或(1b)如何回收，分离的化合物可以清洗，然后干燥。干燥可以使用已知的方法进行，例如在10-60℃，优选20-40℃的温度，在1-30毫巴真空下进行1小时到5天。如果需要，化合物(1a)或(1b)可以再结晶，虽然在某些实施方案中这通常是不需要的。
制备式(20a)和(20b)的化合物
式(20a)和(20b)的化合物可以通过氰化式(9a)和(9b)的化合物(如上所述)来制备。
就此而言，化合物(9a)氰化成化合物(20a)，和化合物(9b)氰化成化合物(20b)。
r4、r5、r6、r7、b和c总体上如上所述。
方法可以包括用氰化试剂在溶剂中处理式(20a)或(20b)的化合物。
氰化试剂可以是任何合适的氰化试剂，例如氰化铜(i)、zn(cn)2或k4fe(cn)6(亚铁氰化钾)。
溶剂可以是任何合适的溶剂，例如极性非质子溶剂。极性非质子溶剂可以选自酰胺(例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或n,n-二甲基乙酰胺(dma))和n-(烷基)-吡咯烷酮(例如n-甲基-2-吡咯烷酮)。在一个实施方案中，溶剂是n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)。在一个实施方案中，溶剂是无水的。化合物(9a)或(9b)在溶剂中的浓度可以是约0.001mol/l-约2.0mol/l，例如约0.01-约1.75mol/l，例如约0.05mol/l-约1.5mol/l。在一个实施方案中，化合物(9a)或(9b)在溶剂中的浓度是约0.1-约1.0mol/l，例如约0.1-约0.9，例如约0.2mol/l或约0.6mol/l或约0.7mol/l。在一个实施方案中，化合物(9a)或(9b)在溶剂中的浓度是约0.01-约0.9mol/l，例如约0.3-约0.7mol/l，例如约0.47或0.6mol/l。
化合物(9a)或(9b)、氰化试剂和溶剂可以以任何合适的顺序添加。但是，在一个实施方案中，化合物(9a)或(9b)和氰化试剂在反应容器中与溶剂合并。在另一实施方案中，化合物(9a)或(9b)与溶剂一起装入反应容器，随后添加氰化试剂。
反应混合物可以加热到约50-约200℃，例如约60-约175℃，例如约100-约160℃，例如150℃的温度。
反应可以在惰性气氛下，例如氩气或氮气下进行。
反应进行一段时间，直到确定反应基本完成。反应的完成可以通过方法内分析来确定。典型地，反应在约24小时内，在一些实施方案中在约4小时内完成。
反应完成后，反应混合物可以猝灭(例如将它添加六水合氯化铁(iii)、水和盐酸的混合物中)，搅拌一段时间(例如约2小时)和用氯化溶剂例如二氯甲烷萃取。粗产物可以通过简单地蒸发氯化溶剂来回收，其后它可以在水中制浆和过滤。式(20a)或(20b)的化合物可以以纯净形式，通过从甲苯中分级结晶粗材料来获得。
无论络合物如何回收，分离的化合物优选进行干燥。干燥可以使用已知的方法进行，例如在约10-60℃，例如约20-40℃的温度，在0.1-30毫巴下进行1小时-5天。
式(3)的过渡金属络合物
在另一方面中，本发明提供式(3)的过渡金属络合物：
[mx(l1)m(l2)]
(3)
其中：
m是钌、锇或铁；
x是阴离子配体；
l1是单齿磷配体，或者二齿磷配体；
m是1或2，其中，
当m是1时，l1是二齿磷配体；
当m是2时，每个l1是单齿磷配体；和
l2是式(2a)或(2b)的三齿配体：
其中：
r1和r2独立地选自-h、-oh、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基；
r3选自-h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基；
r4选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基；
r5选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基；
r6选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基、取代的c4-20-杂芳基、-nr’r”-coor’、-s(o)2oh、-s(o)2-r’、-s(o)2nr’r”和-conr’r”，其中r’和r”独立地选自h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c7-20-芳基烷基、取代的c7-20-芳基烷基，或者r’和r”与它们连接到的原子一起形成取代的或未取代的c2-20-杂环烷基；
r7选自-h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基、取代的c4-20-杂芳基、-nr’r”-coor’、-s(o)2oh、-s(o)2-r’、-s(o)2nr’r”和-conr’r”，其中r’和r”独立地选自h、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c7-20-芳基烷基、取代的c7-20-芳基烷基，或者r’和r”与它们连接到的原子一起形成取代的或未取代的c2-20-杂环烷基；
b是选自0、1或2的整数；和
c是选自0、1、2或3的整数。
m是过渡金属，选自钌、锇或铁。在一个实施方案中，m是钌。当m是钌时，m可以是ru(ii)。在另一实施方案中，m是锇。当m是锇时，m可以是os(ii)。在另一实施方案中，m是铁。
x是阴离子配体，并且可以是配位或非配位的。在一个实施方案中，x是配位阴离子配体。在另一实施方案中，x是非配位阴离子配体。阴离子配体可以选自卤素、氢(-h)或c1-10-烷氧化物(-o-c1-10-烷基)。当阴离子配体是卤素时，卤素可以选自-cl，-br和-i，例如x是-cl。在另一实施方案中，阴离子配体可以是氢(-h)。在又一实施方案中，阴离子配体可以是选自-ome、-oet、-opr(正或异)、-obu(正、异或叔)的烷氧化物。
l1是磷配体。可以使用任何能够与m原子形成配体-金属相互作用的合适的磷化合物。在该配体中，每个磷原子共价键合到3个碳原子(叔膦)或键合到n个杂原子和3-n个碳原子，其中n＝1、2或3。优选杂原子选自n和o。
配体l1可以是手性或非手性的，不过在许多情况中，优选的是磷配体是手性的。已经描述了多种手性磷配体，并且可以获得综述，例如参见w.tang和x.zhang，chemrev.2003，103，3029-3070和j.c.carretero，angew.chem.int.ed.，2006，45，7674-7715。
当l1是单齿磷配体时，m是2。每个l1可以相同或不同。优选l1是叔膦配体pr11r12r13。r11、r12和r13可以独立地选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基。r11、r12和r13可以独立地是取代的或未取代的支化-或直链烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(f、cl、br或i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基(例如甲基)、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。还可以使用取代的或未取代的杂芳基例如吡啶基。在一个替代的实施方案中，r11、r12和r13中任何两个可以连接来与磷原子形成环结构，优选4-到7-元环。优选r11，r12和r13相同，并且是苯基，即pr11r12r13是三苯基膦。替代地，r11，r12和r13可以相同，并且是甲苯基，即pr11r12r13是三甲苯基膦(例如邻-、间-或对-三甲苯基膦)。
替代地，l1是二齿磷配体，在这种情况中，m是1。可以用于本发明的磷配体包括但不限于下面的结构类型：
在上述结构中，-pr2可以是-p(烷基)2，其中烷基优选是c1-c10烷基，-p(芳基)2，其中芳基包括苯基和萘基，其可以是取代的或未取代的，或者-p(o-烷基)2和-p(o-芳基)2，并且烷基和芳基如上定义。-pr2也可以是取代的或未取代的-p(杂芳基)2，其中杂芳基包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)。-pr2优选是-p(芳基)2，其中芳基包括苯基、甲苯基、二甲苯基或茴香基，或者-p(o-芳基)2。如果-pr2是-p(o-芳基)2，则最优选的o-芳基是基于手性或非手性的取代的1,1’-二酚和1,1’-二萘酚的那些。替代地，p-原子上的r基团可以连接作为环结构的一部分。
取代基可以存在于磷配体中的烷基或芳基取代基上。这样的取代基典型地是支化或线性的c1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和环己基。
磷配体优选以它们的单个对映体形式使用。这些磷配体通常可商购，并且它们的制备是已知的。例如，对phos配体的制备在wo04/111065中给出，bophoz配体的制备在wo02/26750和us6906212给出，和josiphos配体的制备在ep564406b和ep612758b中给出。
磷配体l1优选包括binap配体、pphos配体、phanephos配体、qphos配体、josiphos配体和bophoz配体。
当l1是binap配体时，配体可以是式(ia)或(ib)：
其中，
r20和r21每个独立地选自未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c5-20-芳基和取代的c5-20-芳基。在一个实施方案中，r20和r21每个独立地选自环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，环烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(f、cl、br或i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基(例如甲基)、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。优选r20和r21相同，并且选自苯基、甲苯基(邻-、间-或对-，优选对-甲苯基)和二甲苯基(例如3,5-二甲苯基)。
当l1是josiphos配体时，该配体可以是式(iia)或(iib)：
其中，
r22和r23独立地选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基；
r24和r25独立地选自未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c5-20-芳基、取代的c5-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-杂环烷基、取代的c2-20-杂环烷基、未取代的c4-20-杂芳基和取代的c4-20-杂芳基；和
r26选自未取代的c1-20-烷基和取代的c1-20-烷基。
在一个实施方案中，r22和r23独立地选自取代的或未取代的支链或直链烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，芳基例如苯基、萘基或蒽基，和杂芳基例如呋喃基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(f、cl、br或i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基(例如甲基)、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。杂芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基(例如甲基)、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基或三(卤素)甲基(例如f3c-)。优选r22和r23相同，并且选自叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、3,5-二甲苯基、2-甲基苯基和2-呋喃基，最优选叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基和2-呋喃基。
在一个实施方案中，r24和r25独立地选自取代的或未取代的支链或直链烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，芳基例如苯基、萘基或蒽基，和杂芳基例如呋喃基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(f、cl、br或i)或烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基(例如甲基)、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基、c3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤素)甲基(例如f3c-)。杂芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5)取代基取代，例如卤素(-f、-cl、-br或-i)、直链或支链的c1-c10-烷基(例如甲基)、c1-c10烷氧基、直链或支链的c1-c10-(二烷基)氨基或三(卤素)甲基(例如f3c-)。优选r24和r25相同，并且选自叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、3,5-二甲苯基、2-甲基苯基和2-呋喃基，最优选叔丁基、环己基、苯基、3,5-二甲苯基和2-甲基苯基。
在一个实施方案中，r26是未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基。优选r26是甲基。
在一个实施方案中，式(iia)的配体选自：
(r)-1-[(s)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-(4-三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-1-萘基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-1-萘基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(r)-1-[(s)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(r)-1-[(s)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(r)-1-[(s)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(r)-1-[(s)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(金刚烷基)膦，和
(r)-1-[(s)-2-(二(金刚烷基)膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
在一个实施方案中，式(iib)的配体选自：
(s)-1-[(r)-2-二(苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-((4-三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(2-呋喃基)膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(2-呋喃基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(1-萘基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(1-萘基)膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(s)-1-[(r)-2-二-(2-呋喃基)膦基二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(s)-1-[(r)-2-二(叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-二(叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(s)-1-[(r)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二苯基膦，
(s)-1-[(r)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(金刚烷基)膦，和
(s)-1-[(r)-2-(二(金刚烷基)膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
在一个优选的实施方案中，式(iia)的配体是(r)-1-[(s)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二苯基膦。在另一优选的实施方案中，式(iib)的配体是(s)-1-[(r)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二苯基膦。
磷配体l1还优选包括pph3、pcy3(三环己基膦)、dppf(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)、dppp(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、dppb(1,4-双(二苯基膦基)丁烷)、dipfc(1,1’-双(二-异丙基膦基)二茂铁)、dcypfc(1,1’-双(二-环己基膦基)二茂铁和dbtpf(1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁)。在一个实施方案中，磷配体l1是未取代的。在另一实施方案中，配体l1是取代的。
特别优选的磷配体l1可以选自dppf、dppp和dppb。
l2是式(2a)或(2b)的cnn三齿配体，每个包含碳-m键、吡啶基和氨基。配体是三齿的，因为它们每个经由以下配位到m原子：
a)碳-m键(在c-8)。碳-m键是在合成式(3)的[mx(l1)m(l2)]络合物过程中，通过邻位金属化产生的碳-金属键；
b)吡啶基环的氮原子；和
c)氨基的氮原子。
在一个实施方案中，l2是式(2a)的三齿配体。在另一实施方案中，l2是式(2b)的三齿配体。
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和b总体上如上所述。
r7可以存在或不存在。当不存在时，c是0，即芳基环是未取代的。当r7存在时，c可以是1、2或3。当c是2或3时，每个r7可以彼此相同或不同。该或每个r7总体上如上所述。在一个优选的实施方案中，c是0，即不存在r7。
制备式(3)的络合物
式(3)的络合物可以通过合适的过渡金属络合物、配体l1、式(1a)或(1b)的化合物或其盐和碱在醇溶剂中反应来制备，条件是式(1a)或(1b)的化合物的c-8是-h。
式(1a)的化合物或其盐，式(1b)的化合物或其盐和配体l1总体上如上所述。
配体l1可以相对于化合物(1a)或(1b)或其盐以化学计量比或更大量存在。当化合物(1a)或(1b)的游离碱反应时，化学计量比或稍微过量的l1可以是合适的，例如化合物(1a)或(1b)与l1的摩尔比是约1:1.1-1:1.5。
过渡金属络合物可以选自[钌(芳烃)(卤素)2]2、[钌(卤素)(p(未取代的或取代的芳基)3)]、[锇(芳烃)(卤素)2]、[锇(卤素)2(p(未取代的或取代的芳基)3)]和[锇(n(未取代的或取代的烷基)3)4(卤素)2]。
芳烃可以是未取代的或取代的苯，其中取代基选自链c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6碳烷氧基、-oh或no2。在一个实施方案中，芳烃可以选自苯、甲基异丙基苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、六甲苯、乙苯、叔丁基苯、枯烯(异丙基苯)、茴香醚(甲氧基苯)、甲基茴香醚、氯苯、二氯苯、三氯苯、溴苯、氟苯、苯甲酸甲酯和甲基苯甲酸甲酯(例如2-甲基苯甲酸甲酯)。在另一实施方案中，芳烃是苯、对异丙基苯或均三甲基苯(1,3,5-三甲基苯)。
卤素可以选自氯、溴和碘，例如氯。
p(未取代的或取代的芳基)3可以是p(取代的芳基)3或p(未取代的芳基)3。p(取代的芳基)3和p(未取代的芳基)3的例子包括但不限于pph3或p(tol)3，其中甲苯基可以是邻-、对-或间-取代的。
n(未取代的或取代的烷基)3可以是n(取代的烷基)3或n(未取代的烷基)3(例如net3)。
在一个实施方案中，[钌(卤素)(p(未取代的或取代的芳基)3)]可以是rucl2pph3或rucl2(p(邻tol)3)。在一个实施方案中，[锇(卤素)2(p(未取代的或取代的芳基)3)]可以是oscl2pph3或oscl2(p(邻tol)3)。
在一个实施方案中，[钌(芳烃)(卤素)2]2可以是[rucl2(对异丙基苯)]2，[rucl2(苯)]2或[rucl2(均三甲基苯)]2。在一个实施方案中，[锇(芳烃)(卤素)2]可以是[oscl2(对异丙基苯)]、[oscl2(苯)]或[oscl2(均三甲基苯)]。
在一个实施方案中，[锇(n(未取代的或取代的烷基)3)4(卤素)2]可以是[(et3n)4oscl2]。
在合适的碱存在下和当氢原子存在于化合物(1a)和(1b)的c-8处时，化合物(1a)和(1b)用过渡金属原子(例如ru或os)邻位金属化来形成包含cnn-三齿配体(2a)和(2b)的过渡金属络合物。r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和b总体上如上所述，c可以是0、1、2或3(但非4)。
碱可以是任何合适的碱，其能够除去化合物(1a)或(1b)的c-8处的氢。碱的例子包括三烷基胺(例如三乙基胺)、吡啶、二甲基吡啶(例如2,6-、2,3-、3,5-、2,5-或3,4-二甲基吡啶)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)或碱金属烷氧化物(例如甲氧化钠或甲氧化钾)。
碱可以相对于化合物(1a)或(1b)或其盐以化学计量比或更大量存在。当化合物(1a)或(1b)的游离碱反应时，化学计量比或稍微过量的碱可以是合适的，例如化合物(1a)或(1b)与碱的摩尔比是约1:1.1-1:1.5。但是当使用化合物(1a)或(1b)的盐时，通常需要过量的碱来由化合物(1a)和(1b)的盐形成化合物(1a)或(1b)的游离碱，并且对于化合物(1a)或(1b)在c-14层脱质子来形成配体(2a)或(2b)。就此而言，化合物(1a)或(1b)的盐与碱的摩尔比可以是约1:5-约1:20，例如约1:7.5-约1:15，例如约1:10。
可以使用任何合适的醇溶剂。合适的醇在大气压(即1.0135×105pa)时的沸点低于120℃，更优选低于110℃，甚至更优选低于100℃。优选醇是无水的。醇溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在一个实施方案中，醇溶剂是异丙醇(即2-丙醇)。
过渡金属络合物在溶剂中的浓度可以是约0.001mol/l-约10.0mol/l，例如约0.01-约1.0mol/l，例如约0.02mol/l-约0.5mol/l。
在过渡金属络合物，配体l1、配体l2和碱在醇中的组合中，组分可以以任何合适的顺序混合，不过在一个实施方案中，过渡金属络合物和配体l1是在醇溶剂中制浆或悬浮的，随后添加配体l2和碱。在过渡金属络合物和配体l1与醇合并后，反应混合物可以搅拌和加热(例如在回流下)一段时间(例如至多2-3小时)。混合物可以搅拌一段时间，例如优选1分钟-3小时，更优选2分钟-2小时和最优选2.5分钟-1.5小时。配体l2和碱然后可以添加到反应混合物，并且将反应混合物搅拌和加热(例如在回流)另外一段时间(例如至多5-6小时)。
反应可以在惰性气氛，例如氮气或氩气下进行。
反应混合物可以用烷烃(例如戊烷、己烷或庚烷)处理，其引起络合物(3)沉淀或结晶。固体络合物(3)可以通过过滤、倾析或离心法直接回收。如果需要，在回收络合物之前，可以蒸发一定比例的醇/烷烃溶剂混合物。
替代地，固体络合物(3)可以通过简单地蒸发醇/烷烃溶剂混合物来回收。
无论络合物如何回收，分离的络合物优选干燥。干燥可以使用已知的方法进行，例如在约10-60℃，例如约20-40℃的温度，在0.1-30毫巴下进行1小时-5天。可以令人期望的是将络合物存储于基本上排除光的条件下。
通过本发明的方法制备的络合物是纯净的，并且可以直接或进一步干燥后用于催化应用。方法适于大规模制造和大规模催化应用。
催化方法
在本发明的一方面中，提供式(3)的络合物作为催化剂，例如用于氢化反应或转移氢化反应的用途。这样的反应可以宽泛地称作氢还原反应。可以想到，络合物也可以用于氘化反应、氚化反应、烯丙基醇的异构化、脱氢反应(其可以使用或不使用氢受体来进行(例如醇脱氢成醛或酮，或者醇脱氢成酯))、α,β-不饱和羰基中的烯键的还原和“借氢”反应(其包括脱氢和氢化步骤，例如胺用醇的烷基化)。式(3)的络合物如上所述。
在一个实施方案中，方法包括在式(3)的络合物存在下使包含碳-氧双键的底物反应的步骤。
在一个实施方案中，反应是氢化反应，方法包括使底物与氢气在式(3)的络合物存在下反应。反应可以进一步包含碱金属烷氧化物(例如i-prona)。
在一个实施方案中，反应是氘化反应，方法包括使底物与氘气在式(3)的络合物存在下反应。反应可以进一步包含碱金属烷氧化物(例如i-prona)。
在一个实施方案中，反应是氚化反应，方法包括使底物与氚气在式(3)的络合物存在下反应。反应可以进一步包含碱金属烷氧化物(例如i-prona)。
在一个实施方案中，反应是转移氢化，方法包括使底物与氢给体在式(3)的络合物存在下反应。氢给体可以选自甲酸、甲酸碱金属盐和醇，例如在醇基团连接到的碳原子的上具有氢原子这样的醇，例如异丙醇。反应可以进一步包含碱金属烷氧化物(例如i-prona)。在一个实施方案中，底物可以是醛，氢给体可以是甲酸铵。在这种情况中，醛还原成伯醇。作为此处使用的，氢给体不是气态氢。
含有碳-氧双键的化合物的例子包括酮、醛、酯和内酯等。
方法可以包括还原底物的步骤，例如氢化含羰基的底物来产生相应的醇。
合适的待氢化的底物包括但不限于式(i)的羰基：
其中，
r500和r510每个独立地选自氢、未取代的c1-20-烷基、取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、取代的c1-20-烷氧基、未取代的c3-20-环烷氧基、取代的c3-20-环烷氧基、未取代的c2-20-链烯基、取代的c2-20-链烯基、未取代的c4-20-环链烯基、取代的c4-20-环链烯基、未取代的c2-20-炔基、取代的c2-20-炔基、未取代的c6-20-芳基、取代的c6-20-芳基、未取代的c1-20-杂烷基、取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-环杂烷基、取代的c2-20-环杂烷基、未取代的c3-20-杂芳基、取代的c3-20-杂芳基、-nr600r610、-cor600、-coor600、-conr600r610、未取代的-c1-20-烷基-coor600、取代的-c1-20-烷基-coor600、未取代的-c1-20-烷基-cor600、取代的-c1-20-烷基-cor600、未取代的-c1-20-烷基-conr600r610、取代的-c1-20-烷基-conr600r610、未取代的-c2-20-炔基-c6-20-芳基、取代的-c2-20-炔基-c6-20-芳基、未取代的-c2-20-炔基-c1-20-烷基、取代的-c2-20-炔基-c1-20-烷基；或者
r500和r510通过未取代的c1-20烷基、取代的c1-20烷基、未取代的c1-20烷氧基、取代的c1-20烷氧基、未取代的c2-20链烯基或取代的c2-20链烯基来键合；或者
r500和r510通过下面的基团键合来形成5、6或7元环：未取代的-(ch2)t-(邻-c5-6-芳基)-(ch2)u-链、取代的-(ch2)t-(邻-c5-6-芳基)-(ch2)u-链、未取代的-(ch2)t-(邻-c5-6-芳基)-lq-(ch2)u-链、取代的-(ch2)t-(邻-c5-6-芳基)-lq-(ch2)u-链、未取代的-(ch2)t-(邻-c5-6-杂芳基)-(ch2)u-链或取代的-(ch2)t-(邻-c5-6-杂芳基)-(ch2)u-链；
其中t选自整数0或1，
u选自整数2、3或4，
-lq-选自-o-、-n-和-so2-，
其中取代基选自未取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、未取代的c3-20-环烷氧基、未取代的c6-20-芳基、未取代的c6-20芳氧基、未取代的c1-20-杂烷基、未取代的c2-20-环杂烷基、未取代的c3-20-杂芳基、直链或支链的三-c1-20-烷基甲硅烷基-、-卤素、-oh、-cn、-nr600r610、-cor600、-coor600、-conr600r610和-cf3，
其中r600和r610独立地选自氢、未取代的c1-20-烷基、未取代的c3-20-环烷基、未取代的c1-20-烷氧基、未取代的c3-20-环烷氧基、未取代的c6-20-芳基、未取代的c6-20芳氧基和-oh。
在一个实施方案中，r500和r510不都是氢。
在一个实施方案中，r500和r510之一是氢，r500和r510的另一个选自上述基团，即式(i)的羰基是醛。
在一个实施方案中，r500和r510独立地选自上述基团，条件是r500或r510都不是氢，即式(i)的羰基是酮。
反应可以是非对称或不对称还原反应。
当r500和/或r510不同时，当式(i)的化合物是醛或酮时，式(i)的化合物是前手性的。在这种情况中，当磷配体l1或配体l2是手性时，通过式(3)的络合物催化的氢化反应可以是对映体选择性的。
对映体超量可以大于80％ee。在某些实施方案中，对映体超量可以大于85％ee，在某些实施方案中大于90％ee，在某些实施方案中大于93％ee。
对于还原反应的反应条件没有特别限制，并且可以在适于使反应的产率和立体选择性最大化，同时使反应时间和反应杂质最小化的温度、压力、浓度进行。
用于转移氢化反应的示例性反应条件描述在wo2009/007443中，其内容在此通过参考引入。
在还原反应确实完成后，反应混合物可以至少部分地分离，例如分离产物，和/或分离络合物。在立体选择性反应中，产物可以从不期望的立体异构体中分离。
本发明的络合物可以从反应混合物中通过沉淀来分离，例如在添加反溶剂到反应混合物之后或在反应混合物浓缩后进行。
上述方法可以在惰性气氛，例如氩气或氮气氛下进行。
其他优选实施方案
上述实施方案的每个和每一相容的组合在此明确公开，如同每个和每一组合是单个和明确描述那样。
由于本发明的公开内容，本发明的不同的另外的方面和实施方案将对本领域技术人员是显而易见的。
作为本文使用的，“和/或”被用作具体公开了两个规定特征或组分(具有或不具有其他的)中的每个。例如“a和/或b”被用作具体公开了(i)a，(ii)b和(iii)a和b中的每个，就如同每个在此单个阐述一样。
除非上下文另有规定，否则上述特征的说明和定义不限于本发明的任何具体方面或实施方案，并且同等地应用于所述的全部方面和实施方案。
现在将通过下面的非限定性实施例来描述本发明的某些方面和实施方案。
实施例
全部反应在氩气或氮气氛下进行。无水的thf、甲苯、meoh、2-丙醇购自aldrich，并且无水etoh购自vwr。双膦dppp、dppb、dppf和外消旋-binap购自alfaaesar(johnsonmatthey)，而(s,r)-josiphos购自strem。所用的rucl2(pph3)3和[rucl2(对异丙基苯)]2是来自于johnsonmatthey的商业级产品。nmr测量在brukerac200和brukeradvance400分光计上记录，并且对于1h和13c{1h}，化学偏移(ppm)相对于tms，和对于31p{1h}相对于85％h3po4。高解析度质谱(hrms)在brukerbioapexii4.7efticr质量分光计上获得，而gc分析用variangp-3380气相色谱仪进行，其装备有megadex-ettbdms-β手性柱。
缩写
ampy2-(氨基甲基)吡啶
dcm二氯甲烷
dmf二甲基甲酰胺
dppp1,3-双(二苯基膦基)丙烷
dppb1,4-双(二苯基膦基)丁烷
dppf1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
(s,r)-josiphos(s)-1-{(r)-2-[二苯基膦]二茂铁基}乙基二环己
基膦
eq.当量
h小时
hy氢化
l升
ml毫升
rt室温
th转移氢化
实施例1
合成n-(萘-1-基)-3-氧杂-3-苯基丙酰胺(1)。
所用的1-萘基胺试剂可能包含几个ppm量的高致癌物质2-萘基胺。虽然1-萘基胺试剂具有允许使用的量，但是2-萘基胺已经被禁止在欧洲和许多其他国家使用。职业健康评价要求为了使得对n-(萘-1-基)-3-氧杂-3-苯基丙酰胺1的暴露最小化，应当进行化验，并且作为粗产物表征，然后如实施例2所述来转化。
将1-萘基胺(1183g，8.26mol)和二甲苯(异构体混合物，10l)装入20l圆底烧瓶中，其装备有蒸馏装置，其允许蒸馏作为与二甲苯的恒沸物的反应副产物乙醇。反应在160℃的油浴温度加热。将苯甲酰乙酸乙酯(1775g，9.23mol)在1.5小时内添加，形成乙醇/二甲苯的稳态蒸馏。在添加完成后，将反应温度在160℃(油浴)保持2小时，然后使其冷却到120℃。在这个温度，将反应溶剂通过真空蒸馏进行蒸馏。将形成的棕色固体冷却到室温和在正庚烷(9l)中制浆。
将浆料过滤，将固体产物用1l庚烷进一步清洗和在干燥器中在40℃真空干燥(在koh上)来提供浅棕色固体1，1929g，81％产率。产物可以用于接下来的步骤，无需进一步净化。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ10.03(brs，1h，nh)，8.05(d，1h，j＝7.6)，8.00(d，2h，j＝7.8)，7.79(d，1h，j＝7.8)，7.77(d，1h，j＝8.3)，7.68-7.58(m，1h)，7.55-7.35(m，6h)，4.18(s，2h)(络合物光谱，仅给出了主要共振)。13c{1h}nmr(100.61mhz，cdc3，)：δ197.31(cc＝o)，164.3(cc＝o酰胺)，136.11，134.51，134.10，132.39，129.05，128.71，128.63，128.36，128.71，127.93，126.51，125.78，125.47，120.8，119.72，44.9(络合物光谱，仅给出了主要共振)。
实施例2
合成4-苯基苯并[h]喹啉-2(1h)-酮(2)。
向具有有效的顶上搅拌的20l圆底烧瓶中的碎冰(1608g)中添加苛性4828g的98％硫酸。添加结束时，混合物的温度(内部)是80℃。将n-(萘-1-基)-3-氧杂-3-苯基丙酰胺(1，1929g，如实施例1所生产)作为固体分批在30分钟内添加。添加完成后，混合物的温度(内部)是49℃。反应然后在设定到100℃的油浴中仔细加热。在这个温度5小时后形成了紫色固体的非常稠的浆料，使混合物冷却到室温。添加3l冷水，并且通过碎冰外部冷却，和将混合物搅拌3小时。将浆料过滤和将固体紫色产物用3l水清洗和尽可能吸干。产物然后转移到10l烧瓶和用6l丙酮搅拌30分钟。浆料再次过滤和将固体用4×1l丙酮清洗。将浅棕紫色固体在干燥器中在koh上在40℃干燥来提供固体产物2(1571g，87％产率，在从实施例1所用的1-萘基胺开始的两步骤中产率是70％)。产物可以用于接下来的步骤，无需进一步净化。hrms发现：[m+h]+272.1058；计算c19h14no：272.1070。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.26(s，br，nh)8.94(1h，d，j＝7.9hz)，7.97(1h，d，j＝6.9hz)，7.72-7.62(2h，m)，7.60-7.46(6h，m)，7.40(1h，d，j＝8.8hz)，6.54(1h，s)。13c{1h}nmr(100.61mhz，dmso-d6)：δ162.34，152.95，137.66，134.06，129.26，129.20，128.80，128.66，127.13，123.46，123.10，122.65(化合物的溶解度如此低，以至于仅12非季碳可见。
实施例3
合成2-溴-4-苯基苯并[h]喹啉(3)。
将实施例2获得的产物，1571g的4-苯基苯并[h]喹啉-2(1h)-酮(2，5.79mol)溶解在7.8l甲苯中，并且使用迪安-斯达克(dean-stark)蒸馏共沸干燥。在室温将1660g的pobr3分批仔细添加。在反应混合物在120℃加热一整夜之后，将它冷却到室温。将这种混合物添加到10l水中，并且添加含水浓naoh，直到测量水相中ph＝14。在这个阶段，反应混合物必须在celite上过滤来除去非常细的、非常不溶的杂质。将celite垫用几个1l量的甲苯清洗。将有机滤出液汽提来干燥，并且将残留物从异丙基醇中再结晶来提供棕色粉末的产物3(1392g，72％产率)。检测这个批次的水含量，并且测定是0.06％wt/wt残留水含量。hrms发现：[m+h]+334.0221，计算c19h13brn：334.0226。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.19(1h，d，j＝7.7hz)，7.79(1h，d，j＝7.5hz)，7.70-7.57(4h，m)，7.51(1h，s)，7.48-7.37(5h，m)。13c{1h}nmr(100.61mhz，cdcl3)：δ150.91，147.61，140.50，137.05，133.60，130.70，129.60，129.55，128.86，128.81，128.73，128.03，127.58，127.32，126.20，125.24，123.52，122.64。
实施例4
合成4-苯基-苯并[h]喹啉-2-甲醛(4)。
将33.1g的2-溴-4-苯基苯并[h]喹啉(3，0.1mol)溶解在1l三颈圆底烧瓶中的无水thf(300ml)中，并且将混合物冷却到-75℃(ipa/干冰浴)。缓慢添加45ml的2.5m正丁基锂的己烷溶液(0.1125mol，1.125eq)，以使得内部温度不高于-70℃。在-75℃搅拌反应另外1小时后，以小滴添加11g的无水二甲基甲酰胺(0.15mol，1.5eq)，以使得内部温度不高于-65℃。然后使得反应达到室温一整夜。第二天，添加100ml水来猝灭反应，随后添加15ml冰醋酸。将有机层分离和用50ml的饱和氯化钠溶液清洗。然后在硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，将滤出液浓缩来干燥。残留物用75ml的乙醇处理，将形成的浆料过滤来获得产物4，其在真空下干燥。产率20.0g(70.6％)。hrms发现：[m+h]+284.1073，计算c20h14no：284.1070。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ10.41(1h，s)，9.50(1h，d，j＝7.7hz)，8.12(1h，s)，7.93(1h，d，j＝7.7hz)，7.89(2h，s)，7.85-7.75(7h，m)。13c{1h}nmr(100mhz，cdcl3)：δ194.3，150.5，149.5，147.0，137.8，133.5，131.7，130.5，129.7，129.0，128.7，128.2，127.8，127.0，125.0，124.0，122.8，118.9。
在第二反应中，将在较少溶剂(90ml无水thf)中的2-溴-4-苯基苯并[h]喹啉(21.56g，64.51mmol)如上在-78℃与32.3ml正buli(2.5m己烷溶液，80.63mmol，1.25eq.)反应，然后用无水dmf(6.29ml，80.63mmol，1.25eq)处理。在类似上述整理后，获得19.35g的不纯产物，并且无需进一步净化而用于合成5。
实施例5
合成2-甲醛-4-苯基苯并[h]喹啉肟盐酸盐(5)。
将来自于上面第二反应的粗醛4(19.35g，68.3mmol)在无水乙醇(240ml)中制浆和在40℃加热。一次性添加羟基胺盐酸盐(8.54g，122.3mmol，1.8eq.)，这提供了红色溶液，将其在40℃搅拌1.5小时。在此期间，形成的肟开始作为亮黄色固体发生沉淀。将反应混合物冷却到0℃持续1小时，这提供了另外的黄色沉淀物。将固体过滤，用etoh(10ml)清洗和减压下干燥来产生作为亮黄色固体的肟的盐酸盐(5，14g，41.82mmol，61％)。hrms发现：[m+h]+299.1166，计算c20h15n2o：299.1179。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(1h，t，j＝4.7hz)，8.63(1h，s)，8.17(1h，s)，7.99(1h，t，j＝4.6hz)，7.95(1h，d，j＝9.2hz)，7.82(2h，t，j＝4.6hz)，7.77(1h，d，j＝9.2hz)，7.57-7.50(5h，m)。13c{1h}nmr(100mhz，甲醇-d4)：δ155.3，147.5，144.1，140.25，136.38，134.5，130.5，130.2，129.7，129.5，129.3，128.8，128.7，128.3，125.6，125.45，123.4，122.2，119.17。
当实施例4获得的20g(0.07mol)的纯净固体4-苯基苯并喹啉-2-甲醛(4)在250ml乙醇中制浆，随后一次性添加6.9g(0.1mol)的羟基胺盐酸盐时，获得了定量产量20.93g的2-甲醛-4-苯基苯并[h]喹啉肟盐酸盐5。将4-苯基苯并喹啉-2-甲醛和羟基胺盐酸盐的乙醇浆料加热到50℃持续2小时。将浆料过滤和将固体产物用乙醇清洗。
实施例5a
合成4-苯基-2-氰基苯并[h]喹啉(5a)
将10g(0.03mol)的4-苯基-2-溴-苯并[h]喹啉与3.2g(0.036mol)的氰化铜(i)和50ml商业级n-甲基吡咯烷酮合并。将反应混合物加热到150℃持续4小时，此时没有起始材料保留。将冷却的反应混合物通过将它添加到10g氯化铁(iii)六水合物、1l水和几滴浓盐酸的混合物中来猝灭。混合物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷相汽提和将粗产物在水中制浆来产生固体，将其通过过滤来分离。将粗产物取到甲苯中。分级结晶产生了初始化合物级分，其确定和表征为4-苯基-苯并[h]喹啉-2-甲酰胺(5b)。作为第二纯净部分，分离了3.3g(39％)的标题化合物4-苯基-2-氰基苯并[h]喹啉5a。
4-苯基-2-氰基苯并[h]喹啉5a：ms(esi)m/z：281(mh+)1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ：9.18(1h，m)，8.18(1h，s)，8.09(2h，m，j＝9.1)，7.86(2h，m)，7.78(1h，d，j＝9.2)，7.64(5h，m)。13c{1h}nmr(dmso-d6，100mhz)δ：149.5，146.7，136.2，133.3，131.2，131.1，130.1，129.9，129.4，129.0，128.4，128.3，125.8，125.7，124.5，122.2，118.1(两个13c共振的偏移重叠)。
4-苯基苯并[h]喹啉-2-甲酰胺5b：ms(esi)m/z：299(mh+)。1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ：9.68(1h，m)，8.80(1h，s)，8.19(1h，s)，8.08(1h，m)，8.03(1h，d，j＝9.2hz)，7.91(1h，s)，7.84(2h，m)，7.81(1h，d，j＝9.2hz)，7.63(5h，m)。13c{1h}nmr(dmso-d6，100mhz)δ：166.3，149.2，148.5，145.2，137.6，133.3，131.1，129.7，129.5，129.2，129.0，128.9，128.0，127.7，125.7，125.1，122.5，120.0。
实施例6
合成4-苯基-2-氨基甲基-苯并[h]喹啉盐酸盐(hcnnph·hcl)(6)。
将2-甲醛-4-苯基苯并[h]喹啉肟盐酸盐(5，6.0g，17.9mmol)置于100ml帕尔(parr)高压釜中，随后添加10％pd/c类型338(1.94g的糊催化剂，制造商johnsonmatthey)。将高压釜组装，氮气净化和降压。经由注入口添加meoh(60ml)。开始搅拌，并且将高压釜用n2(5×2巴)和h2(5×5巴)再次净化。高压釜用氢气加压到5巴和在30℃加热。约45分钟后开始发生气体吸收。重新填充氢气来保持5巴和将反应混合物搅拌，直到气体吸收不再明显(约90分钟)。高压釜仔细减压和用n2(5×2巴)净化。反应混合物在celite垫上过滤，并且将垫用meoh(50ml)清洗。将溶剂减压下蒸发来产生标题的浅白色固体化合物(6，5.5g，96％产率)。hrms发现：[m+h]+285.1387，计算c20h17n2：285.1386。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.52(1h，d，j＝8.0)，7.94(1h，d，j＝7.6)，7.86-7.70(4h，m)，7.61-7.51(6h，m)，4.5(2h，s)。13c{1h}nmr(100mhz，甲醇-d4)：δ150.7，149.9，145.9，137.8，133.7，131.0，129.3，128.5，127.8，127.5，126.9，124.8，123.6，122.2，120.2，43.1。
实施例7
合成n-(萘-1-基)-3-氧杂丁酰胺(7)。
所用的1-萘基胺试剂可能包含几个ppm量的高致癌物质2-萘基胺。虽然1-萘基胺试剂具有允许使用的量，但是2-萘基胺已经被禁止在欧洲和许多其他国家使用。职业健康评价要求为了使得对n-(萘-1-基)-3-氧杂丁酰胺7的暴露最小化，应当进行化验，并且作为粗产物表征，然后如实施例8所述来转化。
将1-萘基胺(500g，3.49mol)置于10l圆底烧瓶中和溶解在thf(850ml)中。接着添加固体无水乙酸钠(286.7g，3.6mol)，随后是2,2,6-三甲基-4h-1,3-二氧芑-4-酮(700g，4.92mol)。浆料在回流温度加热26小时。然后将反应混合物冷却到室温和在强力搅拌下添加3l的2m稀hcl水溶液。形成的浆料搅拌1小时，然后过滤。将浅紫色固体用水清洗(2×150ml)和在干燥器中在koh上在40℃干燥。获得720g的n-(萘-1-基)-3-氧杂丁酰胺(7，91％产率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.97(brs，1h，nh)，7.98(d，1h，j＝7.5)，7.94(d，1h，j＝8.3)，7.78(d，1h，j＝8.0)，7.59(d，1h，j＝8.3)，7.48(t，1h，j＝7.5)，7.42(t，1h，j＝7.6)，7.37(t，1h，j＝8.0)，3.64(s，2h)，2.28(s，3h)。13c{1h}nmr(100.61mhz，cdc3)：δ206.22(cc＝o)，163.9(cc＝o酰胺)，134.07，132.28，128.70，126.60，126.47，125.74，125.51，120.76，119.79，49.19，31.43。
在重复合成中，将1-萘基胺(900g，6.29mol)溶解在具有顶上搅拌器的10l圆底烧瓶中的1.5l的thf中。接着添加固体无水乙酸钠(516g，6.29mol)，随后添加2,2,6-三甲基-4h-1,3-二氧芑-4-酮(1260g，8.86mol)。在这个重复中，获得了952g的n-(萘-1-基)-3-氧杂丁酰胺(7，67％产率)。
实施例8
合成4-甲基苯并[h]喹啉-2(1h)-酮(8)。
将3000g的98％硫酸在具有有效的顶上搅拌的10l圆底烧瓶中加热到内部温度65℃。分批添加952g的n-(萘-1-基)-3-氧杂丁酰胺7，以使得虽然是明显放热反应，但是内部温度不超过90℃。将混合物加热到95℃持续1小时，然后冷却到50℃。将这个混合物缓慢添加到另一20l具有有效的顶上搅拌的圆底烧瓶中的15kg的碎冰中。浆料搅拌1小时，然后过滤。将紫色固体用3×1l水清洗和尽可能吸干。产物然后转移到10l烧瓶和用4l乙醇搅拌30分钟。将浆料再次过滤，并且将浅紫色固体在干燥器中在koh上在40℃干燥来提供固体产物(8，814g，93％产率)。hrms发现：[m+h]+210.0906，计算c14h10no：210.0913。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.51(1h，d，j＝8.3hz)，7.85(1h，d，j＝8.0hz)，7.77-7.56(4h，m)，6.68(1h，s)，2.56(3h，s)。13c{1h}nmr(100.61mhz，cdcl3)：δ162.84，150.70，134.71，134.05，128.73，128.18，127.28，123.4，121.29，121.89，121.03，119.90，116.96，19.94。
实施例9
合成2-溴-4-甲基苯并[h]喹啉(9)。
将实施例8获得的814g的4-甲基苯并[h]喹啉-2(1h)-酮(8，3.876mol)溶解在4l甲苯中，并且使用迪安-斯达克蒸馏来共沸干燥。在室温分批仔细添加1115g的pobr3。在反应混合物在120℃加热一整夜和添加6.5l水之后，添加naoh，直到水相中测量ph＝14。在这个阶段，反应混合物必须在celite上过滤来除去非常细的、非常不溶的杂质。celite垫用五个1l量的甲苯清洗。将合并的有机滤出液干燥，并且减压蒸馏来除去全部甲苯。将残留物取到丙酮(8.5l)中，加热到回流和将热溶液通过celite过滤。丙酮在减压下部分地蒸馏，直到获得非常稠的浆料。浆料在室温过滤来产生作为灰色固体的产物9(584g，55％产率)。
通过重复这个反应，以75％的更高产率获得了另外621g产物。将584g和621g产物合并和溶解在热甲苯中，用活性炭处理，并且过滤除去活性炭，和将活性炭垫用另外的甲苯清洗。将合并的甲苯级分部分地汽提，这产生产物887g的纯净的乳霜固体2-溴-4-甲基苯并[h]喹啉9。通过卡尔·费希尔(karlfischer)法的水检测得出0.06％wt/wt残留水。
作为另外的部分155g，则获得了80g的不太纯净的材料。对纯净的产物的分析：hrms发现：[m+h]+272.0059，计算c14h11brn：272.0069。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.0964(1h，dd，j＝2.0，7.0hz)，7.75(1h，dd，j＝2.0，7.0hz)，7.67(s，1h)，7.65(s，1h)，7.59(1h，d，j＝6.0hz)，7.65-7.56(m，1h)，7.31(s，1h)，2.51(s，3h)。13c{1h}nmr(100mhz，cdcl3)：δ146.9，146.5，140.7，133.5，130.7，128.5，127.7，127.6，127.2，126.6，125.1，124.6，120.8，18.7。
实施例10
合成4-甲基苯并[h]喹啉-2-甲醛(10)。
将54.4g的2-溴-4-甲基苯并[h]喹啉9(0.2mol)溶解在1l三颈圆底烧瓶中的400ml的thf中，并且将混合物冷却到-75℃(ipa/干冰浴)。缓慢添加100ml的2.5m正丁基锂的己烷溶液(0.25mol，1.25eq)，以使得内部温度不高于-70℃。将混合物在-75℃放置搅拌45分钟。然后以小滴添加22g的无水二甲基甲酰胺(0.30mol，1.5eq)，以使得内部温度不高于-65℃。然后使反应达到室温一整夜。
第二天，添加350ml水来猝灭反应，随后添加40ml冰醋酸。将固体沉淀和过滤，并且用水和正庚烷清洗来产生第一产物(crop)。将滤出液的有机层从含水相中分离，并且将溶剂通过减压蒸馏来除去。将残留物用150ml甲醇粉碎来产生第二产物，将其过滤和用甲醇清洗。将两种产物合并和真空下干燥来提供化合物10。产率29.4g(68％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ10.35(1h，s)，9.47(1h，d，j＝8.1hz)，8.04-7.93(4h，m)，7.86-7.75(3h，m)，2.89(3h，s)。13c{1h}nmr(100mhz，cdcl3)：δ194.5，150.5，146.1，145.4，133.4，131.9，130.3，128.7，128.4，127.9，127.7，121.1，119.3，19.3。
实施例11
合成4-甲基苯并[h]喹啉-2-甲醛肟盐酸盐(11)。
将实施例10的29g的4-甲基苯并[h]喹啉-2-甲醛10(0.13mol)在300ml乙醇中制浆，随后一次性添加9.6g(0.143mol)的羟基胺盐酸盐。将4-苯基苯并喹啉-2-甲醛和羟基胺盐酸盐的乙醇浆料加热到50℃持续90分钟，然后过滤浆料，并且将固体产物用冷乙醇清洗。获得了76％产率的26.0g的2-甲醛-4-甲基苯并[h]喹啉肟盐酸盐11。hrms发现：[m+h]+237.1018，计算c15h13n2o：237.1022。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.16-9.10(1h，m)，8.75(1h，s)，8.32(1h，s)，8.20-8.10(3h，m)，7.95-7.91(2h，m)，3.05(3h，s)。13c{1h}nmr(100mhz，甲醇-d4)：δ155.6，146.6，142.7，137.4，134.7，130.79，130.4，129.0，128.5，127.2，124.1，123.03，120.7，119.7，19.3。
实施例11a
合成4-甲基-2-氰基苯并[h]喹啉(11a)
将13.6g(0.035mol)的4-甲基-2-溴-苯并[h]喹啉(9)与5.6g(0.062mol)氰化铜(i)和75ml商业级n-甲基吡咯烷酮合并。将反应混合物加热到150℃持续4小时，此时没有起始材料保留。将冷却的反应混合物通过将它添加到20g氯化铁(iii)六水合物、150ml水和2ml浓盐酸的混合物中来猝灭。将固体沉淀和过滤分离。在水洗和干燥固体后，从甲苯中再结晶来产生7.5g的4-甲基-2-氰基苯并[h]喹啉(11a)，其带有小于20％w/w4-甲基-苯并[h]喹啉-2-甲酰胺(11b)的污染物。
4-甲基-2-氰基苯并[h]喹啉11a：ms(esi)m/z：219(mh+)。1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ：9.08(1h，m)，8.13-7.96(4h，m)，7.82(2h，m)，2.75(3h，s)。13c{1h}nmr(dmso-d6，100mhz)δ：147.3，133.4，130.6，129.5，128.3，128.2，126.9，126.3，124.4，121.5，118.2，18.6(四个13c共振的偏移重叠)。
4-甲基苯并[h]喹啉-2-甲酰胺11b已经在lcms鉴别为分别的峰，使用ms(esi)m/z：237(mh+)。如预期的，质量差值+18(水)。
实施例12
合成4-甲基-2-氨基甲基-苯并[h]喹啉盐酸盐(hcnnme·hcl)(12)。
将化合物11(100mg，0.36mmol)置于biotageendeavor压力筛选装置的玻璃嵌件中，随后添加10％pd/c类型338(15mg的糊催化剂，johnsonmatthey产品)。将biotageendeavor组装，用氮气净化小瓶和降压。经由注入口添加meoh(3ml)。开始搅拌，并且将高压釜用n2(5×至2巴)和h2(5×至5巴)净化。将系统用氢气加压到5巴和在30℃加热。45分钟后开始气体吸收。将氢压力保持在5巴和将反应混合物搅拌，直到气体吸收不再明显(约90分钟)。将系统仔细降压和用n2(5×至2巴)净化。将反应混合物在celite垫上过滤，并且将垫用meoh(10ml)清洗。将溶剂减压蒸发来产生作为浅白色固体的4-甲基-2-氨基甲基-苯并[h]喹啉盐酸盐12(93mg)。hrms发现：[m+h]+223.1230，计算c15h15n2：223.1230。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ7.89(1h，d，j＝8.0hz)，6.41(2h，d，j＝8.7hz)，6.35(1h，d，j＝9.1hz)，6.25-6.14(2h，m)，5.92(1h，s)，2.97(2h，s)，1.21(3h，s)。13c{1h}nmr(100mhz，甲醇-d4)：δ149.0，144.5，143.4，132.2，129.6，126.5，126.0，125.9，125.2，123.6，123.2，119.3，119.0，41.4，16.2。
实施例13
合成rucl(cnnph)(dppp)(13)。
将rucl2(pph3)3(222mg，0.232mmol)和dppp(101mg，0.244mmol)在2-丙醇(4ml)中制浆，并且将混合物在25ml圆底烧瓶中回流1小时。添加化合物6(82mg，0.256mmol)和net3(0.32ml，2.3mmol)，并且将混合物回流1小时。将悬浮液冷却到室温和添加庚烷(4ml)。过滤橙色沉淀物，用meoh(1ml)，庚烷(3×1ml)清洗和减压干燥(13，171mg，89％产率)。hrms发现：[m-cl]+797.1787，计算c47h41n2p2ru：797.1783。1hnmr(200.1mhz，cd2cl2)：δ8.06(m，1h)，7.95-7.81(m，4h)，7.66-6.90(m，21h)，6.59(t，j＝7.1hz，1h)，6.28(t，j＝6.8hz，2h)，5.77(t，j＝8.2hz，2h)，4.53(d，j＝14.4hz，nch2，1h)，4.12(m，nh2，1h)，3.91(m，nch2，1h)，2.98(t，j＝12.6hz，ch2，1h)，2.65(t，j＝12.4.1hz，ch2，1h)，2.37(t，j＝13.8hz，ch2，1h)，2.20(m，nh2，1h)，1.72-1.58(m，ch2，2h)，1.29(m，ch2，1h)。13c{1h}nmr(50.3mhz，cd2cl2)：δ170.0(dd，2j(cp)＝15.1，9.5hz；cru)，155.2，152.2，146.4，146.1，143.2，142.4，138.9，138.6，138.1，137.7，137.1，135.9，135.7，134.3，133.8，133.6，133.4，131.6，131.5，130.0，129.8，129.2，129.1，128.9，128.8，128.6，128.5，128.2，128.0，127.6，127.4，127.2，125.9，125.7，123.0，120.5，118.4，117.1，52.0(d，j＝2.0hz，ch2n)29.8，(d，j＝26.4hz，ch2p)，24.8，(d，j＝35.6hz，ch2p)，21.0(s，ch2p)。31p{1h}nmr(81.0mhz，cd2cl2)：δ54.7(d，j＝48.6hz)，35.7(d，j＝48.6hz)。
实施例14
合成rucl(cnnph)(dppb)(14)。
将rucl2(pph3)3(2.22g，2.32mmol)和dppb(1.04g，2.44mmol)悬浮在无水2-丙醇(40ml)中，并且将混合物在250ml圆底烧瓶中回流1.5小时。添加化合物6(820mg，2.56mmol)和net3(3.2ml，23mmol)，并且将混合物回流1.5小时。将悬浮液冷却到室温和过滤亮橙色沉淀物，用meoh(10ml)，庚烷(3×10ml)清洗和减压干燥(14，1.68g，85％产率)。hrms发现：[m-cl]+811.1943，计算c48h43n2p2ru811.1940。1hnmr(200.1mhz，cd2cl2)：δ8.25(假t，j＝7.6hz，2h，芳族质子)，8.04(d，j＝7.0hz，1h，芳族质子)，7.85(假t，j＝8.0hz，2h，芳族质子)，7.65-7.31(m，20h，芳族质子)，6.95(s，1h，芳族质子)，6.56(t，j＝7.2hz，1h，芳族质子)，6.23(假t，j＝7.4hz，2h，芳族质子)，5.54(t，j＝7.8hz，2h，芳族质子)，4.37(dd，j＝16.2，5.2hz，1h，nch2)，4.02(m，1h，nch2)，3.68(m，1h，nh2)，2.96(m，2h，ch2)，2.38-1.00(m，7h，ch2和nh2)。13c{1h}nmr(50.3mhz，cd2cl2)：δ168.1，166.0，159.3，159.1，157.5，150.0，149.8，144.8，144.7，143.3，142.6，142.2，142.1，141.8，141.6，141.4，141.3，140.8，140.6，139.1，139.0，133.9，109.6，43.9，43.2，40.1，35.2。31p{1h}nmr(81.0mhz，cd2cl2)：δ57.3(d，j＝38.1hz)，43.3(d，j＝38.1)。
实施例15
合成rucl(cnnph)(dppf)(15)。
将rucl2(pph3)3(2.22g，2.32mmol)和dppf(1.54mg，2.78mmol)悬浮在2-丙醇(20ml)中和将混合物在250ml圆底烧瓶中回流1.5小时。添加化合物6(820mg，2.55mmol)和net3(3.2ml，23mmol)，并且将混合物回流5小时。将悬浮液冷却到室温和添加庚烷(40ml)。过滤橙色沉淀物，用meoh(10ml)、庚烷(3×10ml)清洗和减压干燥(15，2.03g，90％产率)。hrms发现：[m-cl]+939.1301，计算c54h43fen2p2ru：939.1289。1hnmr(200.1mhz，cd2cl2)：δ8.65-8.5(m，1h)，8.13(假t，j＝7.6hz，2h)，7.85-7.0(m，22h)，6.64(假t，j＝7.4hz，1h)，6.31(假t，j＝7.2hz，2h)，6.08(假t，j＝8.0hz，2h)，4.85(m，1h)，4.5-4.1(m，5h)，3.9-3.68(m，3h)，3.2(m，1h)，2.24(m，1h)。13c{1h}nmr(50.3mhz，cd2cl2)：δ176.3，173.8，167.9，167.6，167.3，165.2，164.6，160.9，160.2，159.4，159.1，158.9，155.3，155.1，154.9，154.1，153.3，153.1，151.6，150.9，150.7，150.5，150.2，149.7，149.5，149.3，149.1，148.9，147.9，147.6，147.4，146.7，146.6，143.5，141.4，139.9，138.4，109.0，108.2，107.7，106.7，98.8，98.5，98.1，96.8，95.1，94.6，90.5，90.4，90.1，53.1，50.3，44.0，35.1。31p{1h}nmr(81.0mhz，cd2cl2)：δ62.0(d，j＝35.6hz)，45.3(d，j＝35.6hz)。
实施例16
合成rucl(cnnme)(dppp)(16)。
在氩气氛下在100mlschlenk中引入rucl2(pph3)3(445mg，0.46mmol)，dppp(199mg，0.48mmol)和2-丙醇(10ml)。将反应混合物回流1小时，添加化合物12(131mg，0.506mmol)和三乙基胺(0.64ml，4.6mmol)和将反应混合物回流一整夜。将反应混合物冷却到室温和过滤固体。将沉淀物用meoh(2ml)清洗和真空干燥(16，278mg，78％产率)。hrms发现：[m-cl]+735.1638，计算c42h39n2p2ru：735.1627。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.47(假t，j＝8.0hz，2h)，8.37(d，j＝6.5hz，1h)，8.11(假t，j＝8.0hz，2h)，8.0-6.9(m，15h)，6.48(t，j＝7.2hz，1h)，6.42(s，1h，芳族质子)，6.22(t，j＝6.9hz，2h)，5.85(t，j＝8.1hz，2h)，4.56(m，1h)，3.79(m，2h)，3.25(m，1h)，3.08(m，2h)，2.83(m，1h)，2.62(m，1h)，2.30(m，5h)。13c{1h}nmr(100mhz，c6d6)：142.9，139.9，139.4，139.0，136.2，133.3，132.1，128.4，127.1，126.7，125.2，64.5，28.5，25.2，18.7，17.8。31p{1h}nmr(162mhz，c6d6)：δ54.2(d，j＝47.7hz)，35.5(d，j＝47.7hz)。
实施例17
合成rucl(cnnme)(dppb)(17)。
17的制备基本上如络合物16所述来进行，但是使用dppb(237mg，0.56mmol)代替dppp(17，300mg，83％产率)。hrms发现：[m-cl]+749.1788，计算c43h41n2p2ru：749.1783。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.71(假t，j＝8.0hz，2h)，8.45(d，j＝7.0hz)，8.23(假t，j＝8.0hz，2h)，7.85-7.36(m，8h)，7.25-7.16(m，7h)，6.39(假t，j＝7.4hz，1h)，6.28(s，1h，芳族质子)，6.15(假t，j＝7.5hz，2h)，5.67(t，j＝7.8hz，2h)，4.09(m，1h)，3.55-3.4(m，2h)，3.25-3.15(m，2h)，2.4-2.3(m，1h)，2.15(s，3h，me)，2.10-1.70(m，6h)。13c{1h}nmr(100mhz，c6d6)：155.1，153.7，146.4，154.3，144.6，141.7，136.4，136.3，133.8，133.6，131.4，131.3，131.2，130.6，130.5，129.6，129.1，125.8，125.1，125.0，123.8，118.6，116.7，51.6，33.0，29.7，26.3，21.4，17.8。31p{1h}nmr(162mhz，cdcl3)：δ57.5(d，j＝38.5hz)，43.2(d，j＝38.5hz)。
实施例18
合成rucl(cnnme)(dppf)(18)。
18的制备基本上如络合物16所述来进行，但是使用dppf(311mg，0.56mmol)代替dppp(18，184mg，44％产率)。hrms发现：[m-cl]+877.1148，计算c49h41fen2p2ru：877.1132。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.11(d，j＝6.0hz，1h)，9.0(假t，j＝8.0hz，2h)，8.79(m，1h)，8.0-7.71(m，5h)，7.4-7.07(m，10h)，6.45(t，j＝6.4hz，1h)，6.27-6.17(m，4h)，5.8(s，1h，芳族质子)，5.01(m，1h)，4.38-4.35(m，2h)，4.2(m，1h)，3.98(m，2h)，3.65(m，2h)，3.32(m，1h)，3.08(m，1h)，2.22(s，3h，me)，1.92(m，1h)。13c{1h}nmr(100mhz，c6d6)：176.8，155.4，152.1，147.2，146.8，144.1，143.8，141.6，139.7，139.4，138.7，138.6，135.8，135.4，135.2，133.9，132.6，126.6，126.1，125.3，123.8，119.0，118.6，117.5，88.7，88.3，86.8，86.3，77.9，77.2，75.5，73.9，73.3，69.2，68.9，68.6，63.6，50.9，25.2，17.9。31p{1h}nmr(162mhz，c6d6)：δ61.4(d，j＝35.7hz)，45.1(d，j＝35.7hz)。
实施例19
合成rucl(cnnph)(外消旋binap)(19)。
将[rucl2(对异丙基苯)]2(71mg，0.116mmol)和外消旋-binap(152mg，0.244mmol)悬浮在2-丙醇(2ml)中和将混合物在25ml圆底烧瓶中回流2小时。添加化合物6(82mg，0.256mmol)和net3(0.32ml，2.3mmol)，并且将混合物回流6h。将混合物冷却到室温和添加庚烷(4ml)。过滤沉淀物，用meoh(1ml)，二乙醚(5x2ml)清洗和减压干燥，获得络合物，其是两种立体异构体以约4/3摩尔比的混合物(19，150g，62％产率)。hrms发现：[m-cl]+1007.2254，计算c64h47n2p2ru：1007.2258。1hnmr(200.1mhz，cd2cl2)：δ8.59(d，j＝6.4hz)，8.40-8.13(m)，8.02-6.22(m，芳族质子)，6.13-5.78(m，芳族质子)，5.36(d，j＝7.6hz)，4.74-3.35(m，ch2和nh2)，2.43-2.24(m，ch2)，1.73-1.40(m，nh2)。13c{1h}nmr(50.3mhz，cd2cl2)：δ178.0(dd，j＝12.3，9.1hz，cru)，176.5(dd，j＝14.3，9.2hz，cru)，156.3，154.6，153.6，153.2，147.5-123.4(m，芳族碳原子)，120.5，120.0，119.3，118.2，117.4(d，j＝2.6hz)，115.9(d，j＝2.7hz)，52.8(brs，nch2)，52.4(brs，nch2)。31p{1h}nmr(81.0mhz，cd2cl2)：δ60.6(较少非对映异构体，d，j＝39.7hz)，52.4(较少非对映异构体，d，j＝39.7hz)，52.1(较多非对映异构体，d，j＝34.8hz)，51.2(较多非对映异构体，d，j＝34.8hz)。
实施例20
合成rucl(cnnph)[(s,r)-josiphos)](20)。
将[rucl2(对异丙基苯)]2(71.0mg，0.116mmol)和(s,r)-josiphos(165.5mg，0.278mmol)悬浮在2-丙醇(4ml)中，和将混合物在25ml圆底烧瓶中回流1h。添加化合物6(82mg，0.256mmol)和net3(0.32ml，2.3mmol)和将混合物回流5小时。除去溶剂和将固体减压干燥。将固体溶解在ch2cl2(1ml)中，在-20℃保持18小时，这提供了三乙基氯化铵沉淀，将其通过过滤来消除。将庚烷(2ml)添加滤出液，产生橙色沉淀物，将其过滤，用庚烷清洗和减压干燥(20，125mg，53％产率)。hrms发现：[m-cl]+979.2543，计算c56h59fen2p2ru：979.2546。1hnmr(200.1mhz，cd2cl2)：δ8.38(d，j＝7hz，1h)，8.21(m，2h)，7.82-7.13(m，20h)，4.76-4.35(m，5h)，4.22(m，1h)，3.79(s，5h)，1.98-1.7(m，3h)，1.45-0.95(m，22h)。13c{1h}nmr(50.3mhz，cd2cl2)：δ157.3，154.8，147.7，146.6，146.0，145.2，144.7，144.6，140.1，139.2，138.7，137.3，133.4，132.2，130.1，129.8，129.2，128.9，128.6，127.5，127.1，126.6，120.3，118.2，117.2，97.6(dd，j＝21.2hz，j＝3.1hz；ipso-c5h3)，74.0(s；c5h3)，72.5(dd，j＝37.2hz，j＝5.0hzipso-c5h3)，70.4(s；c5h5)，69.8(d，j＝13.3hz；c5h3)，68.5(m，c5h3)，52.2(d，j＝2.3hz；nch2)，40.0(d，j＝15.8hz；cy的ch)，37.6(d，j＝17.6hz；cy的ch)，31.5-26.2(m；cy的ch2)，29.1(d，j＝3.8hz；pchch3)，15.5ppm(d，j＝6.9hz；pchch3)。31p{1h}nmr(81.0mhzcd2cl2)：δ66.5(d，j＝42.1hz)，41.3(d，j＝42.1hz)。
实施例21
合成1-萘基-丙酰胺(21)
所用的1-萘基胺试剂可能包含几个ppm量的高致癌物质2-萘基胺。虽然1-萘基胺试剂具有允许使用的量，但是2-萘基胺已经被禁止在欧洲和许多其他国家使用。职业健康评价要求为了使得对n-(萘-1-基)-丙酰胺21的暴露最小化，应当进行化验，并且作为粗产物表征，然后如实施例22所述来转化。
在500ml圆底烧瓶中引入1-萘基胺(28.0g；156mmol)和200ml无水二氯甲烷。将溶液冷却到0℃和添加三乙基胺(24.0ml，172mmol)。缓慢添加丙酰基氯(15.88g；171.6mmol；14.8ml)(由于显著放热反应)。将反应混合物在0℃搅拌和使其缓慢升温到室温。将形成的沉淀物通过过滤除去，并且将滤出液用10％盐酸水溶液萃取。将含水萃取物用100ml二氯甲烷进一步萃取两次。合并二氯甲烷层和在硫酸镁上干燥。二氯甲烷在减压下除去，这提供了21。产量：21.90g；109.9mmol，71％。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.70(4h，t，j＝7.4hz)，7.56(1h，d，j＝7.9hz)，7.37(2h，m，宽)，7.30(1h，t，j＝7.6hz)，2.36(2h，d，j＝7.0hz)，1.17(3h，t，j＝7.0hz)。13c{1h}nmr(100.61mhz，cdc3)：δ172.95，134.09，128.62，127.20，126.14，125.91，125.82，125.63，121.39，120.96，30.43，9.94(两个碳共振可能重叠)。
实施例22
合成2-氯-3-甲基苯并[h]喹啉(22)
在氩气氛下，在100ml两颈圆底烧瓶中引入1-萘基-丙酰胺(10.0g，50.2mmol)和无水二甲基甲酰胺(3.89ml，1eq)。逐滴添加pocl3(20ml；4.2eq)和将反应混合物加热到回流，这穿过硅油填充的起泡器释放了形成的hcl气体。在加热一整夜之后，将反应混合物冷却到室温，然后在碎冰和水的混合物中仔细水解。在搅拌2小时后，形成沉淀物，将其过滤、水洗和真空干燥。获得了产率8.01g(35.18mmol，70％)的22。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.19(d，1h，j＝7.9hz)，7.93(s，1h)，7.88(d，1h，j＝7.9hz)7.78(d，1h，j＝8.8hz)，7.71(q，2h，j＝7.3hz)，7.58(d，1h，j＝8.8hz)2.55(s，3h)。13c{1h}nmr(100.61mhz，cdc3)：δ150.67，144.66，138.02，133.40，130.64，130.42，128.24，128.00，127.74，127.15，125.59，124.43，124.20，19.96。
实施例23
酮的转移氢化。
将所用的催化剂(2.5μmol)溶解在2.5ml的2-丙醇中。将酮(2.0mmol)溶解在2-丙醇中，将溶液(最终体积19.4ml)在回流的氩气下加热。通过添加400μl的naoipr(0.1m，40μmol)在2-丙醇和200μl的含有催化剂的溶液中，立即开始酮的还原，并且在表1中给出的反应时间之后，通过gc测定产率。
表1在2-丙醇中在82℃，用络合物13-20(s/c＝5000-20000)和naoipr(2mol％)对酮(0.1m)的催化转移氢化。
a转化率通过gc分析测定。bee＝85％(s)
这个研究的催化剂还原了广泛多种结构的酮。在回流的2-丙醇中和在naoipr(2mol％)存在下，表1的酮经由转移氢化有效地还原，并且s/c比至多20000/1。选择酮来覆盖宽的结构范围：烷基-芳基酮23-27，苯甲酮29，和二烷基酮28、30-32。具有大体积叔bu取代基的酮27和28以底物的接近完全转化来还原。5-己烯-2-酮30的c＝o键的还原是完全化学选择性的，没有端c＝c键的饱和或异构化。
使用甲基-苯并[h]喹啉或苯基-苯并[h]喹啉配体允许精细调节催化剂活性和选择性。含有(s,r)-josiphos配体的手性络合物20在2分钟内将23定量还原成(s)-1-苯基乙醇，并且具有85％ee。
实施例24
l-薄荷酮的非对映异构体转移氢化
将单批次的l-薄荷酮33(alfaaesar，产品a13679，批次10171537)用于这个对比例。在甚至痕量的酸或碱存在下，薄荷酮非对映异构体与异薄荷酮非对映异构体平衡。
进行催化操作(表2)。
将络合物(1μmol)和0.17ml(1mmol)的l-薄荷酮溶解在9.83ml的2-丙醇中，并且将溶液用氩气净化，进行三个真空/氩气循环。混合物然后在油浴中在回流加热。在温度2分钟后，添加0.2ml(0.02mmol)的0.1m的naoi-pr的2-丙醇溶液，并且在表2给定的反应时间之后，通过gc分析样品。将(-)-薄荷醇34、(+)-新薄荷醇35和(+)-异薄荷醇37的纯净样品用作分析标准物来确认gc峰的鉴定。
表2用络合物13-18(s/c＝1000)和naoipr(2mol％)的2-丙醇溶液催化转移氢化薄荷酮(0.1m)。
a转化率通过gc分析测定。
催化剂13-17将底物主要转化成(+)-新薄荷醇35(衍生自薄荷酮非对映异构体)和36、37(均衍生自异薄荷酮非对映异构体)。令人惊讶地，络合物18在形成(-)-薄荷醇34中都是选择性的，和在底物消耗中相比于其他更具选择性，相比于异薄荷酮非对映异构体，更倾向于与薄荷酮非对映异构体反应。
实施例25
转移氢化α,β-不饱和酮
α,β-不饱和酮亚苯甲酰丙酮38和(1e,3e,6e,8e)-1,9-二苯基壬-1,3,6,8-四烯-5-酮41在通过络合物13、14和16的2-丙醇溶液催化的th中研究。可商购化合物38也可以通过苯甲醛和丙酮反应来制备，而酮41通过反式肉桂醛和丙酮之间的双醇醛类型缩合来制备。化合物38和41也是在苯甲醛和反式肉桂醛的th过程中作为副产物形成的，分别在碱性2-丙醇中，通过络合物13-18催化。
烯丙基醇39和42通过38和41的nabh4还原来获得，并且可用作分析标准物。
催化操作在表3中所示的底物与络合物摩尔比进行。底物浓度0.1m和碱与络合物比率如表中所示。1mmol的亚苯甲酰丙酮38或1mmol的(1e,3e,6e,8e)-1,9-二苯基壬-1,3,6,8-四烯-5-酮41溶解在10ml的2-丙醇中，并且用氩气净化溶液，随后三次真空/氩气循环。装入所需络合物量和6.9mg(0.05mmol)的k2co3，并且将反应混合物在预热油浴中加热到回流(82℃)。在反应时间之后，真空蒸发溶剂，将粗混合物溶解在cdcl3中和通过1h-nmr光谱分析。
表3用络合物13、14、16(s/c＝1000-5000)和k2co3的2-丙醇溶液对38和41(0.1m)催化转移氢化
a转化率通过nmr分析测定。
没有反应能够鉴别反应产物中的任何烯丙基醇39或42。仅分离了醇40和43。机械地观察到1,4-加成路径(任何时候都未形成烯丙基醇)或者非常快的催化烯丙基醇异构化步骤。
实施例26
用氢还原酮。
在40℃的高压釜玻璃嵌件中，将5mmol的底物和所需量的碱(表4和5)溶解在醇溶剂中(总反应体积10ml)，并且打开搅拌，用氮气净化(加压到3巴和排空到环境压力)。添加所需量的反应溶剂中的络合物储液。在添加后，将混合物直接用氮气净化三次(加压到3巴和排空到环境压力)。然后将它用氢气净化两次(加压到5巴和排空到环境压力)，然后在反应压力保持加压反应持续期所规定的时间。此后，将高压釜排空和将产物通过gc分析。
表4用络合物13-15和18(s/c＝10000)在5巴的h2和甲醇中的碱(2mol％)下在40℃对酮(0.5m)催化氢化
a如通过gc分析所测定的，底物的转化率和到醇的转化率在全部情况中相同。底物在反应条件下没有分解，这允许例如使用更高的氢压力和使用更长的反应时间。可以使用更高的温度(即70℃)，而不引起底物分解。
表5在40℃与不同的溶剂碱组合，用络合物15对苯乙酮(23)(0.5m)催化氢化
a如通过gc分析所测定的，底物的转化率和到醇的转化率在全部情况中相同。底物在反应条件下没有分解，这允许例如使用更高的氢压力和使用更长的反应时间。可以使用更高的温度(即70℃)，而不引起底物分解。
络合物在碱性醇介质中氢化酮中表现出高催化活性。强溶剂效应(meoh相比于etoh)，碱效应的选择从数据中是显然的。在反应条件下没有观察到底物分解。与转移氢化相比，反应可以更体积有效地，即在更高浓度的底物操作。
实施例27
用氢还原me-苯甲酸酯(44)。
向10ml玻璃管中添加络合物(0.01mmol，s/c500/1)，装入biotageendevaour中，通过加压到2巴和释放压力来用氮气净化五次。注入苯甲酸甲酯(5mmol，0.63ml)，1m的kotbu的t-buoh溶液(0.5ml)和溶剂(4.37ml)。将容器用氮气再次净化三次，在搅拌下五次和用氢气进行另外五次(加压到28巴和释放压力)。压力设定在28巴氢气，并且将反应在50℃搅拌(600rpm)16小时。在冷却到室温后，释放压力，并且将反应取样(添加2ml的meoh和0.5ml水)。将100μl的等分部分在1ml的乙腈中稀释和通过gc分析(表6)。
表6在不同溶剂中具有h2(28巴)的50℃的kotbu存在下，用络合物14(0.2mol％)对me-苯甲酸酯(44)催化氢化
[a]苯甲酸苄基酯是苯甲酸的苄醇酯，它的形成需要通过氢化来转化苯甲酸甲酯。
钳式(pincer)络合物14催化酯氢化。
实施例28
用2-丙醇作为氢化物给体转移氢化芳族醛
将选自45-49的醛(1mmol)、k2co3(6.9mg；0.05mmol)和2-丙醇引入schlenk中，进行三次真空-氩气循环，并且将管置于90℃油浴中。从钌络合物在2-丙醇的250μm溶液，将所需量的络合物添加到回流混合物中，以达到最终体积10ml。反应通过除去等分部分的反应混合物来取样，添加二乙基醚(1/1体积)和在二氧化硅垫上过滤，转化率通过gc分析测定。对于固体和高沸点化合物，溶剂通过在真空下轻微加热来蒸发，将粗混合物溶解在cdcl3中和通过1h-nmr光谱来分析；
表7通过络合物13-18和k2co3(5mol％)的2-丙醇溶液在82℃催化的芳族醛(0.1m)的th
[a]转化率通过gc分析或通过1h-nmr光谱法测定。
使用络合物13-18，用2-丙醇作为氢化物给体转移氢化芳族醛受益于使用k2co3作为碱。这允许反应温度是82℃(溶剂回流)，并且对于苯甲醛45，副产物形成<1％。典型地，苯甲醛45用4mol％的i-prona作为碱和在50℃温度进行还原限制了副产物形成，45在2小时内完全消耗。在这些条件下，观察到8-15％的副产物。
表8醛的转移氢化。用k2co3(5mol％)，醛的0.1m的2-丙醇溶液在82℃，通过络合物rucl2(dppb)(ampy)(50)[a]和rucl2(dppf)(ampy)(51)[b]催化的对比例。
[a]w.baratta，e.herdtweck，k.siega，m.toniutti，p.rigo，organometalllics2005，24，1660。
[b]e.putignano，g.bossi，p.rigo，w.baratta，organometallics2012，31，1133。
[c]转化率通过gc分析或通过1h-nmr光谱法测定。
这些络合物对在反应前没有蒸馏的商业级醛有活性。已知的是醛形成几种会危害催化反应性的副产物。所以，表7和8中的实施例证实了在非优化条件下对非净化的底物的强催化活性。
与非钳式络合物dppbrucl2ampy50和dppfrucl2ampy51相比，使用本发明的钳式络合物13-18时，芳族醛的还原更具选择性。rucl2(dppb)(ampy)(50)和rucl2(dppf)(ampy)(51)不能还原含有苯甲酸酯基团的醛49。对于使用相同批次的49的更强络合物13-18，没有发现这种底物抑制。
实施例29
用2-丙醇作为氢化物给体对反式肉桂醛(52)转移氢化，以α,β-不饱和醛为例
将反式肉桂醛52(1mmol)、k2co3(6.9mg；0.05mmol)和2-丙醇引入schlenk管中，进行三次真空-氩气循环，并且将管置于90℃的油浴中。从钌络合物在2-丙醇中的250μm溶液，将所需量的络合物添加到回流混合物来达到最终体积10ml。在反应结束时，通过在真空下轻微加热来蒸发溶剂，将粗混合物溶解在cdcl3中，并通过1h-nmr光谱法分析。
表9用k2co3(5mol％)的2-丙醇溶液在82℃，通过络合物13-18和50、51催化的反式-肉桂醛(52)(0.1m)的th。
[a]转化率通过gc分析或通过1h-nmr光谱法测定。
反式肉桂醛(52)被络合物13-19有效还原。非钳式络合物50和51不太有效。对于大部分络合物，饱和醇54的形成量可以通过使用较低的络合物负载量来减少。可能的是形成54的中间底物是饱和酮。可以通过烯丙基醇中间体的催化异构化(已知通过非钳式络合物51有效催化)，或者依照1,4加成路线，通过将烯醇中间体转化成饱和酮来形成饱和酮。
实施例30
在两相体系中，以甲酸盐作为氢化物给体对酮底物转移氢化
在schlenk烧瓶中制备了底物在甲苯(5ml)中的0.5m溶液，并且通过3个真空/氩气循环来脱气。添加5ml氩气饱和的含有甲酸试剂的含水储液。将石蜡填充的起泡器连接schlenk烧瓶来排出产生的任何co2。将schlenk烧瓶置于预热到90℃的油浴中，并且将混合物强力搅拌所需的时间。使用1hnmr和gc来检测反应混合物。
表10用hco2nh4[a]，通过络合物14和50、51催化的酮(0.5m)的th
[a]23是苯乙酮，29是苯甲酮，50是rucl2(dppb)(ampy)和51是rucl2(ampy)(dppf)。[b]2摩尔当量的nh4-甲酸盐。[c]2摩尔当量的na-甲酸盐。[e]2摩尔当量的甲酸。[f]5摩尔当量的甲酸。
钳式络合物14最有效地还原了酮底物，并且当使用甲酸nh4作为氢化物转移试剂时，使用最低量的试剂。非钳式络合物rucl2(dppb)(ampy)(50)和rucl2(dppf)(ampy)(51)是使用甲酸盐试剂时差的催化剂。
实施例31
在两相体系中使用甲酸盐作为氢化物给体对醛底物的转移氢化
将所选择的醛(2.5mmol)、hcoonh4(10mmol，0.63g)和络合物(例如1.25μmol，1mg；s/c＝2000)转移到50mlschlenk管中。然后依次添加甲苯(1.2ml)和水(5ml)。将两相混合物在强力搅拌下进行四个真空-氩气循环，然后置于90℃油浴中所需的时间。反应通过除去约1ml的混合物，添加二乙基醚(4ml)，分离有机相，在mgso4上干燥，过滤和将溶剂在减压下缓和地取样。将粗残留物用cdcl3溶解和通过1h-nmr分析。替代地，将无水有机级分在短二氧化硅垫上过滤，并通过gc分析测定转化率。
表11用hco2nh4在甲苯/h2o中在90℃，通过络合物13-15催化的醛的th
使用络合物13-15，醛使用甲酸nh4的转移氢化相比于使用2-丙醇作为氢化物给体和k2co3作为碱(实施例28和29)得到改进。可以使用较少的络合物(较高的s/c比)，并且形成较少的副产物。重要的是要注意通过醛的还原性胺化没有产生伯胺。令人感兴趣地，完全不需要存在作为助溶剂的甲苯溶剂，如下表中所示。甲苯没有添加到在2.5mmol底物规模上进行的反应中。
表12使用hco2nh4的水溶液在90℃，通过络合物14催化的醛的th
[a]转化率和产物含量通过gc分析或通过1h-nmr光谱法测定。
[b]分离的产率。
在2.5mmol规模上，苯甲醛45(0.5摩尔甲苯溶液)在s/c＝2000，90℃和4当量2m甲酸na水溶液的还原在14小时后仅产生痕量的苄醇。使用4当量的甲酸(net3h)在22小时内将产率提高至50％。使用5当量的甲酸(net3h)在反式肉桂醛52上在18小时后产生80％的烯丙基醇53和15％的饱和醇54。甲酸nh4优于其他甲酸盐试剂。
实施例32
用氢还原醛。
在高压釜玻璃嵌件中，将10mmol底物和所需的kotbu(2mol％)溶解在醇溶剂(4ml)中，并且启动搅拌，用氮气净化(加压到3巴和排空到环境压力)。添加所需量的在反应溶剂中的络合物储液。在添加后，将混合物直接用氮气净化三次(加压到3巴和排空到环境压力)。然后将它用氢气净化两次(加压到13巴和排空到环境压力)，然后在反应压力保持加压如反应持续时间所定义的时间。此后，排空高压釜和将产物通过gc和1hnmr分析。
表13通过络合物rucl2(dppb)(ampy)(50)和rucl2(dppf)(ampy)(51)和钳式络合物13-15催化的苯甲醛45和反式肉桂醛52的2摩尔甲醇溶液的氢化。碱kotbu(2mol％)。在biotageendeavour设备中在50℃进行氢化。
[a]转化率和产物含量通过gc分析或通过1h-nmr光谱法测定。
表14通过钳式络合物13-15催化的苯甲醛45的2摩尔溶液的氢化。碱是kotbu(2mol％)。在s/c＝10000在biotageendeavour设备中在50℃和13巴h2氢化16小时。
[a]转化率和产物含量通过gc分析或通过1h-nmr光谱法测定。
表15通过络合物14催化的醛甲醇溶液的氢化。碱kotbu(2mol％)。在帕尔高压釜中在50℃和5巴h2氢化。
[a]转化率和产物含量通过gc分析或通过1h-nmr光谱法测定。
通过氢化数据再次显示，使用钳式络合物13-15与使用rucl2(dppb)(ampy)(50)和rucl2(dppf)(ampy)(51)相比的优点。在反式肉桂醛52的氢化中，完全饱和产物的形成没有被抑制到类似于甲酸nh4氢化的程度。甲醇作为反应溶剂明显优于乙醇和甲醇/乙醇混合物。