本发明涉及一种磺酰脲类降糖药物的制备方法领域，确切地说是一种格列齐特的制备方法。
背景技术：
格列齐特，英文名：Gliclazide，分子式：C15H21N3O3S，化学名1-[六氢环戊(C)吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲。格列齐特属第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生。格列齐特由法国SERVEIR公司开发，于1972年在法国上市，在国内外已广泛用于临床，成为目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一，也是我国一线口服降糖药。其化学结构式如下：
目前，用于工业化格列齐特生产的主要有以下两条路线：
1，日本专利（公开号：JP05065270，JP06041073）以环戊烷邻二甲酰亚胺为原料，经KBH4/ZnCl2还原得到氮杂双环，再经过硝化、锌粉还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：
此路线在经KBH4/ZnCl2以及锌粉还原之后，会有大量锌泥以及复盐产生，复盐分离提纯困难，造成环境治理成本很高。同时采用亚硝酸钠通过亚硝化反应产生了致癌物质N-亚硝基化合物（N-亚硝基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷）。
2，中国专利（公开号：101235011）以环戊烷邻二甲酸酐为原料，在溶剂中与水合肼进行回流反应得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺，再经KBH4/AlCl3还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：
此路线在经KBH4/AlCl3还原之后，同样会有大量铝泥及复盐产生，同样复盐分离提纯困难，造成环境治理成本很高，而且需要用到高毒物质水合肼。
因此，不仅过KBH4/ZnCl2 、KBH4/AlCl3等复盐体系的还原，寻找一条成本低、安全环保无损环境并适合与工业化生产的格列齐特绿色合成工艺具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对现存的缺陷，提供一种工艺简单、安全环保并便于实际操作的格列齐特绿色合成工艺。
实现本发明目所采取的技术方案如下，本发明以N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺为原料，主要包括以下步骤：N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺通过高压加氢反应制备N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷，N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷与光气在高压条件下反应制备N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯，最后N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯与对甲苯磺酰胺缩合反应制备得到格列齐特。
本发明合成格列齐特的反应方程式如下:
具体步骤如下：
A.N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷的制备
在带有搅拌和加热装置的高压反应釜内加入定量的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺、乙酸、铜铬催化剂，搅拌均匀后用氮气置换反应釜内的空气，再用氢气置换反应釜内的氮气，最后用氢气加压至1.5-2.5MPa，反应釜升温至60-90℃，反应4-12小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液负压浓缩除去溶剂乙酸，残余物加入四氢呋喃，并用三乙胺调溶液pH值为6-7左右，过滤，滤液蒸馏溶剂，得到淡黄色液体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷，产品不经过纯化直接进行下步操作；
B.N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯的制备
在带有搅拌和加热装置的高压反应釜内加入定量的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷、二氯甲烷、催化剂N,N-二甲基甲酰胺、搅拌均匀后现用氮气置换反应釜内的空气，通入定量光气再用氮气加压至0.3-1.0MPa，反应釜升温至40-50℃下，反应2-5小时，反应结束后，冷却至室温，滤液浓缩除去溶剂二氯甲烷，得到淡黄色液体N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯，不经过纯化，直接用于下一步反应；
C.格列齐特的制备
在反应瓶内加入定量的对甲苯磺酰胺、N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯、甲苯，升温至回流温度反应1.5-3小时，反应完毕之后加入水，降温析晶，析出白色固体，过滤干燥后再经过乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特。
进一步的，所述的步骤A中，铜铬催化剂中组分Cr-Cu原子比的范围在0.14-0.26之间，铜铬催化剂用量为N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的质量的2%。
进一步的，所述的步骤B中，N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷与光气的摩尔比为1:1-1.1。
进一步的，所述的步骤B中，催化剂N,N-二甲基甲酰胺与N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷的质量比为2%-5%。
进一步的，所述的步骤C中，N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯与对甲苯磺酰胺的摩尔比为1:1.0-1.1。
本发明的积极效果是：（1）选用催化氢化的方法实现N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的还原，从而避免使用KBH4/ZnCl2、KBH4/AlCl3等还原体系，不仅从根本上规避了锌泥等复盐的产生，降低了环保成本，并且还提高了反应收率，利于工业化生产；（2）反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单；与现有合成工艺相比，本发明具有明显的经济效益和环境效益。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案能更清晰地表示出来，下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷的制备
在带有搅拌和加热装置的2L高压反应釜内加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺154g(1.0mol)、乙酸700g、铜铬催化剂（Cr-Cu原子比0.14）4.6g，搅拌均匀后用氮气置换反应釜内的空气，再用氢气置换反应釜内的氮气，最后用氢气加压至1.5MPa，反应釜升温至60℃下，反应4小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液负压浓缩除去溶剂乙酸，残余物加入四氢呋喃，并用三乙胺调溶液pH值为6.5，过滤，滤液蒸馏溶剂，得到淡黄色液体为N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷114.28(0.906mol)g，收率为90.6%，粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
(2)N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯的制备
在带有搅拌和加热装置的2L高压反应釜内加入N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷113.6g(0.9mol)、二氯甲烷500g、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）2.3g、搅拌均匀后现用氮气置换反应釜内的空气，通入光气90g(0.9mol)，再用氮气加压至0.3MPa，反应釜升温至40℃下，反应2小时，反应结束后，冷却至室温，滤液浓缩除去溶剂二氯甲烷，得到淡黄色液体N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯148.22g(0.786mol)，收率为87.3%，不经过纯化，直接用于下一步反应。
（3）格列齐特的制备
在1000mL反应瓶内加入对甲苯磺酰胺85.5g(0.5mol)、N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯94.3(0.5mol)、DMF5g、甲苯300mL。升温至回流温度反应1.5小时，反应完毕之后加入水300g。降温析晶，析出白色固体，过滤干燥后经过乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特142.62g(0.44mol)，收率88.2%。
实施例2
(1)N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷的制备
在带有搅拌和加热装置的2L高压反应釜内加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺154g(1.0mol)、乙酸700g、铜铬催化剂（Cr-Cu原子比0.2）4.6g，搅拌均匀后用氮气置换反应釜内的空气，再用氢气置换反应釜内的氮气，最后用氢气加压至2MPa，反应釜升温至80℃下，反应4小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液负压浓缩除去溶剂乙酸，残余物加入四氢呋喃，并用三乙胺调溶液pH值为6.8，过滤，滤液蒸馏溶剂，得到淡黄色液体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷115.3g(0.92mol)，收率为91.37%，粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
(2)N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯的制备
在带有搅拌和加热装置的2L高压反应釜内加入N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷113.6g(0.9mol)、二氯甲烷500g、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）4g、搅拌均匀后现用氮气置换反应釜内的空气，通入光气94g(0.949mol)再用氮气加压至0.6MPa，反应釜升温至50℃下，反应3小时，反应结束后，冷却至室温，滤液浓缩除去溶剂二氯甲烷，得到淡黄色液体N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯153.31g(0.813mol)，收率为90.3%，不经过纯化，直接用于下一步反应。
（3）格列齐特的制备
在1000mL反应瓶内加入对甲苯磺酰胺90g(0.53mol)、N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯94.3(0.5mol)、DMF6g、甲苯300mL。升温至回流温度反应2小时，反应完毕之后加入水300g。降温析晶，析出白色固体，过滤干燥后再经过乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特148.62g(0.46mol)，收率91.9 %。
实施例3
(1)N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷的制备
在带有搅拌和加热装置的2L高压反应釜内加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺154g、乙酸700g、铜铬催化剂（Cr-Cu原子比0.26）4.6g，搅拌均匀后用氮气置换反应釜内的空气，再用氢气置换反应釜内的氮气，最后用氢气加压至2.5MPa，反应釜升温至90℃下，反应4小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液负压浓缩除去溶剂乙酸，残余物加入四氢呋喃，并用三乙胺调溶液pH值为7，过滤，滤液蒸馏溶剂，得到淡黄色液体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷118.6g，收率为93.97%，粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
(2)N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯的制备
在带有搅拌和加热装置的2L高压反应釜内加入N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷113.6g（0.9mol）、二氯甲烷500g、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）5.7g、搅拌均匀后现用氮气置换反应釜内的空气，通入光气99g（0.9mol）再用氮气加压至1.0MPa，反应釜升温至50℃下，反应5小时，反应结束后，冷却至室温，滤液浓缩除去溶剂二氯甲烷，得到淡黄色液体N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯157.05g，收率为92.5%，不经过纯化，直接用于下一步反应。
（3）格列齐特的制备
在1000mL反应瓶内加入对甲苯磺酰胺94.1g(0.55mol)、N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基氯94.3g(0.5mol)、甲苯300mL。升温至回流温度反应3小时，反应完毕之后加入水300g。降温析晶，析出白色固体，过滤干燥后再经过乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特150.7g，收率93.2%。